Aripiprazol 15mg, 30 comprimate, Aurobindo

Indicatii
Aripiprazol Aurobindo este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulti si adolescenti cu varsta de 15 ani si peste.

Aripiprazolul este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe in tulburarea bipolara de tipul I si pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulti care au avut episoade predominant maniacale si au raspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Aripiprazolul este indicat pentru tratamentul cu durata de pana la 12 saptamani al episoadelor maniacale moderate pana la severe in tulburarea bipolara de tipul I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze
Adulti
Schizofrenie: doza initiala recomandata pentru Aripiprazol Aurobindo este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doza de intretinere de 15 mg pe zi, administrata zilnic dupa o schema terapeutica in priza unica, fara legatura cu mesele.

Aripiprazol Aurobindo este eficace intr-un interval de doze cuprins intre 10 si 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat cresterea eficacitatii la doze mai mari decat doza zilnica de 15 mg, cu toate ca unii pacienti pot prezenta beneficii la o doza mai mare. Doza zilnica maxima nu trebuie sa depaseasca 30 mg.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tipul I: doza initiala recomandata de aripiprazol este de 15 mg, administrata dupa o schema terapeutica in priza zilnica unica indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau terapie asociata (vezi pct. 5.1). Unii pacienti pot prezenta beneficii la o o doza mai mare. Doza zilnica maxima nu trebuie sa depaseasca 30 mg.

Prevenirea recurentei episoadelor maniacale in tulburarea bipolara de tipul I: pentru prevenirea recurentei episoadelor maniacale la pacientii la care s-a administrat aripiprazolca monoterapie sau terapie asociata, se continua tratamentul cu aceeasi doza. In functie de starea clinica, trebuie luata in considerare ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei.

Populatii speciale

Copii si adolescenti
Sunt disponibile alte forme farmaceutice ce contin aripiprazol care sunt mult mai potrivite pentru a initia tratamentul la copii si adolescenti.

Schizofrenia la adolescenti cu varsta de 15 ani si peste: doza recomandata de aripiprazol este de 10 mg pe zi, administrata o data pe zi conform schemei tetapeutice , indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie initiat cu doza de 2 mg (utilizand aripiprazol sub forma de solutie orala 1 mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind ajustata apoi la 5 mg pentru inca 2 zile, pentru a obtine doza zilnica recomandata de 10 mg.
Cand este necesar, cresterile dozelor urmatoare trebuie administrate in trepte de 5 mg, fara a depasi doza maxima zilnica de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Aripiprazol este eficace intr-un interval de doze cuprins intre 10 si 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat cresterea eficacitatii la doze mai mari decat doza zilnica de 10 mg, cu toate ca unii pacienti pot prezenta beneficii la o doza mai mare.

Aripiprazol nu este recomandat pentru utilizare la pacienti cu schizofrenie cu varsta sub 15 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolara I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste: doza recomandata pentru aripiprazol este de 10 mg pe zi, administrata dupa o schema terapeutica in priza unica, fara legatura cu mesele. Tratamentul trebuie inceput cu o doza de 2 mg (utilizand aripiprazol sub forma de solutie orala 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescand apoi doza la 5 mg pentru inca 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnica recomandata de 10 mg.

Tratamentul trebuie sa aiba durata minima necesara pentru controlul simptomelor, fara a depasi 12 saptamani. Nu a fost demonstrata o eficacitate crescuta la doze mai mari de o doza zilnica de 10 mg, iar administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociata cu o incidenta semnificativ mai mare a reactiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenta, fatigabilitate si crestere in greutate (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai in cazuri exceptionale si cu monitorizare clinica atenta (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Pacientii mai tineri au un risc crescut de a dezvolta reactii adverse asociate cu administrarea de aripiprazol.
Ca urmare, aripiprazolul nu este recomandat pentru utilizare la pacienti cu varsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Iritabilitate asociata cu tulburare autista: siguranta si eficacitatea aripiprazolului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranta si eficacitatea aripiprazolului la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandari. La acesti pacienti, stabilirea schemei terapeutice trebuie efectuata cu precautie. Cu toate acestea, doza zilnica maxima de 30 mg trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala.

Varstnici
Nu s-a stabilit eficacitatea aripiprazolului in tratamentul schizofreniei si tulburarii bipolare de tipul I la pacientii cu varsta de 65 ani si peste. Din cauza sensibilitatii mai mari a acestei populatii, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica, atunci cand factorii clinici justifica acest lucru (vezi pct. 4.4).

Sex
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii de sex feminin, comparativ cu pacientii de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumator
Avand in vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumatori nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustari ale dozelor din cauza interactiunilor
In cazul administrarii concomitente de inhibitori potenti ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusa. Atunci cand inhibitorul CYP3A4 sau CYP2D6 este retras din terapia cu administrare concomitenta, doza de aripiprazol trebuie crescuta (vezi pct. 4.5).

In cazul administrarii concomitente de inductori potenti ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescuta. Atunci cand inductorul CYP3A4 este retras din terapia cu administrare concomitenta, doza de aripiprazol trebuie redusa la doza recomandata (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare
Comprimatele Aripiprazol Aurobindo se administeaza oral.

Ca alternativa la Aripiprazol Aurobindo comprimate, la pacientii care au dificultati in a inghiti comprimatele se pot utiliza comprimate orodispersabile sau solutie orala (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
In timpul tratamentului antipsihotic, imbunatatirea starii clinice a pacientului se poate produce dupa cateva zile pana la cateva saptamani. Pacientii trebuie strict monitorizati pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Aparitia comportamentului suicidar este inerenta in cazul afectiunilor psihotice si al tulburarilor de dispozitie, iar in unele cazuri a fost raportata precoce, dupa initierea sau schimbarea terapiei antipsihotice, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotica trebuie asociata cu supravegherea atenta a pacientilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au indicat faptul ca nu exista un risc suicidar crescut in cazul administrarii de aripiprazol, comparativ cu alte medicamente antipsihotice, la pacientii adulti cu schizofrenie sau cu tulburare bipolara. Nu exista suficiente date la copii si adolescenti pentru a evalua acest risc la pacientii mai tineri (cu varsta sub 18 ani), dar exista dovezi privind faptul ca pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol, riscul de suicid persista dupa primele 4 saptamani de tratament.

Tulburari cardiovasculare

Aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu afectiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boala cardiaca ischemica, insuficienta cardiaca sau tulburari de conducere), boala cerebrala vasculara, afectiuni care ar putea predispune pacientii la hipotensiune arteriala (deshidratare, hipovolemie si tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arteriala, inclusiv forma cu evolutie accelerata sau maligna.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) dupa administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice prezinta adesea factori de risc dobanditi pentru TEV, toti factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificati inaintea si in timpul tratamentului cu aripiprazol si trebuie luate masurile preventive necesare.

Tulburari de conducere

In cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenta intervalului QT prelungit a fost comparabila cu cea observata in cazul administrarii placebo. Ca si in cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu istoric familial de QT prelungit (vezi pct. 4.8).

Dischinezie tardiva

In cadrul studiilor clinice in care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au existat raportari mai putin frecvente de dischinezie cauzata de tratament. Daca apar semne si simptome de dischinezie tardiva la un pacient caruia i s-a administrat tratament cu aripiprazol, trebuie avuta in vedere reducerea dozei sau intreruperea administrarii.

Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot chiar aparea dupa intreruperea tratamentului. Alte simptome extrapiramidale (SEP)

In cadrul studiilor clinice cu aripiprazol efectuate la copii si adolescenti, au fost observate acatizie si parkinsonism. Daca apar semne si simptome ale altor SEP la un pacient caruia i se administreaza aripiprazol, trebuie avute in vedere reducerea dozei si monitorizarea clinica atenta.

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

SNM cuprinde un complex de simptome cu potential letal, asociat cu administrarea medicamentelor antipsihotice. In studiile clinice, in timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculara, alterarea statusului mental si semne de instabilitate neuro-vegetativa (puls neregulat sau tensiune arteriala oscilanta, tahicardie, diaforeza si tulburari ale ritmului cardiac). Alte semne pot include crestere a concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Cu toate acestea, s-au raportat cresteri ale concentratiei plasmatice a creatinfosfokinazei si rabdomioliza, nu neaparat in asociere cu SNM. Daca un pacient prezinta semne si simptome caracteristice pentru SNM sau prezinta febra mare inexplicabila, fara alte manifestari clinice de SNM, trebuie intrerupta administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a aripiprazolului.

Convulsii

In studiile clinice, in timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai putin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de tulburari convulsive sau cu afectiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienti varstnici cu psihoza asociata dementei

Mortalitate crescuta

In cadrul a trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; varsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), in care s-a administrat aripiprazol la pacientii varstnici cu psihoza asociata cu boala Alzheimer, pacientii tratati cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacientii tratati cu aripiprazol, rata de deces a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % in grupul la care s-a administrat placebo. Desi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie cardiovasculara (de exemplu: insuficienta cardiaca, moarte subita) sau infectioasa (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse cerebrovasculare

In cadrul acelorasi studii, reactiile adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu), inclusiv decese, au fost raportate la pacienti (varsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani). Per ansamblu, 1,3% dintre pacientii tratati cu aripiprazol au raportat reactii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo in cadrul acestor studii clinice. Aceasta diferenta nu a fost semnificativa statistic. Cu toate acestea, in unul dintre aceste studii, un studiu cu doza fixa, s-a observat o relatie doza-raspuns semnificativa in ceea ce priveste reactiile adverse cerebrovasculare la pacientii tratati cu aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Aripiprazol nu este indicat pentru tratamentul pacientilor cu psihoza asociata cu dementa. Hiperglicemie si diabet zaharat

La pacientii carora li s-au administrat medicamente antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, in unele cazuri marcata si asociata cu cetoacidoza sau coma hiperosmolara sau deces. Factorii de risc care pot predispune pacientii la complicatii severe includ obezitatea si antecedentele familiale de diabet zaharat. In studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferente semnificative in ceea ce priveste frecventa reactiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau a valorilor anormale ale glicemiei in analizele de laborator, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile estimari precise ale riscului privind reactiile adverse asociate hiperglicemiei la pacientii tratati cu aripiprazol si alte medicamente antipsihotice atipice, care sa permita comparatii directe. Pacientii tratati cu orice medicamente antipsihotice, incluzand aripiprazol, trebuie supravegheati pentru a se observa semnele si simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie si slabiciune), iar pacientii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizati periodic pentru depistarea inrautatirii controlului glicemic (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

Similar altor medicamente, in cazul administrarii aripriprazolului pot sa apara reactii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Crestere ponderala

Cresterea ponderala este observata frecvent la pacientii cu schizofrenie si manie in tulburarea bipolara din cauza comorbiditatilor, administrarii antipsihoticelor cunoscute prin faptul ca provoaca crestere ponderala, stilului de viata dezordonat, si ar putea duce la complicatii severe. Cresterea ponderala a fost raportata dupa punerea medicamentului pe piata, la pacientii carora li s-a prescris aripiprazol. Atunci cand este intalnita, aceasta apare de obicei la pacientii cu factori de risc semnificativi, cum sunt antecedente de diabet zaharat, afectiuni ale tiroidei sau adenom de glanda pituitara. In cadrul studiilor clinice nu s-a demonstrat ca aripiprazol induce o crestere ponderala relevanta clinic la adulti (vezi pct. 5.1). In cadrul studiilor clinice la pacienti adolescenti cu manie in cadrul tulburarii bipolare, s-a demonstrat ca administrarea aripiprazolului este asociata cu crestere ponderala dupa 4 saptamani de tratament. Cresterea ponderala trebuie monitorizata la pacientii adolescenti cu manie in cadrul tulburarii bipolare. In cazul in care cresterea ponderala este semnificativa clinic, trebuie luata in considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilitatii esofagiene si aspiratie. Aripiprazolul si alte medicamente antipsihotice active trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu risc de pneumonie de aspiratie.

Dependenta patologica de jocuri de noroc

Dupa punerea medicamentului pe piata, au fost raportate cazuri de dependenta patologica de jocuri de noroc in randul pacientilor carora li s-a prescris aripiprazol, indiferent daca acesti pacienti aveau sau nu antecedente de dependenta de jocuri de noroc. Pacientii cu antecedente de dependenta patologica de jocuri de noroc pot prezenta un risc crescut si trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.8).

Pacienti care prezinta ADHD ca si comorbiditate

Cu toate ca frecventa tulburarii bipolare de tipul I asociata cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranta in cazul utilizarii concomitente de aripiprazol si a medicamentelor cu efect stimulant sunt foarte limitate; prin urmare se recomanda prudenta maxima atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Lipotimie

Aripiprazol poate produce somnolenta, hipotensiune posturala, instabilitate motorie si senzoriala, care pot duce la lipotimie. Este necesara atentie atunci cand pacientii tratati au risc maxim si trebuie luata in considerare initierea tratamentului cu o doza redusa (de exemplu pacienti varstnici sau cu debilitati) (vezi pct. 4.2).

Lactoza

Aripiprazol Aurobindo comprimate contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza (deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza) nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate sa potenteze efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercita la nivelul SNC, se impune prudenta atunci cand aripiprazolul este administrat in asociere cu alcoolul etilic sau concomitent cu alte medicamente cu actiune asupra SNC, caz in care se produc acelasi tip de reactii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Se impune prudenta atunci cand aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente despre care se cunoaste faptul ca provoaca o prelungire a intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.

Potentialul altor medicamente de a influenta efectul aripiprazolului

Un inhibitor al secretiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbtiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple cai metabolice care implica enzimele CYP2D6 si CYP3A4, dar nu si enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesara ajustarea dozei la fumatori.

Chinidina si alti inhibitori ai CYP2D6

In cadrul unui studiu clinic la care au participat subiecti sanatosi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107%, in timp ce Cmax a ramas neschimbata. Valorile ASC si Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scazut cu 32% si, respectiv, cu 47%.

Doza de aripiprazol trebuie redusa la aproximativ jumatate din doza prescrisa atunci cand acesta se administreaza concomitent cu chinidina. Deoarece se anticipeaza ca alti inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina si paroxetina, pot avea efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol si alti inhibitori ai CYP3A4

In cadrul unui studiu clinic la subiecti sanatosi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC si Cmax ale aripiprazolului cu 63 % si, respectiv, cu 37%. ASC si Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77% si, respectiv, cu 43%. La pacientii care metabolizeaza lent prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentratii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacientilor care metabolizeaza rapid prin intermediul CYP2D6. In cazul in care se are in vedere administrarea concomitenta a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile concomitente trebuie sa depaseasca posibilele riscuri pentru pacient. Atunci cand se administreaza ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusa la aproximativ jumatate din doza recomandata. Deoarece se asteapta ca alti inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul si inhibitorii proteazei HIV, sa prezinte efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.

Dupa intreruperea administrarii unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare administrarii tratamentului concomitent.

Atunci cand aripiprazolul se administreaza concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea aparea o crestere moderata a concentratiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepina si alti inductori ai CYP3A4

Dupa administrarea concomitenta a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, mediile geometrice ale valorilor Cmax si ASC ale aripiprazolului au fost cu 68% si, respectiv, cu 73% mai mici, comparativ cu valorile obtinute in cazul monoterapiei cu aripiprazol (30 mg). In mod similar, dupa administrarea concomitenta a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor Cmax si ASC ale dehidro-aripiprazolului au fost cu 69% si, respectiv, cu 71% mai mici, comparativ cu valorile obtinute dupa monoterapia cu aripiprazol.

In cazul administrarii concomitente de aripiprazol cu carbamazepina, doza de aripiprazol trebuie dublata. Deoarece se asteapta ca alti inductori potenti ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina si sunatoarea) sa prezinte efecte similare, trebuie aplicate cresteri similare ale dozei. Dupa intreruperea administrarii inductorilor potenti ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusa la doza recomandata.

Valproat si litiu

Atunci cand fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativa clinic a concentratiilor de aripiprazol.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienti tratati cu aripiprazol, iar posibile semne si simptome ale acestui sindrom pot sa apara in special in cazurile de utilizare concomitenta cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) / inhibitori ai recaptarii serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte produse medicamentoase cunoscute a creste concentratiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Potentialul aripiprazolului de a influenta efectele altor medicamente

In cadrul studiilor clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10 30 mg pe zi nu a prezentat un efect semnificativ asupra metabolizarii substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) si CYP3A4 (dextrometorfan). In plus, in vitro, aripiprazolul si dehidro-aripiprazolul nu au prezentat potential de modificare a metabolizarii mediate pe calea CYP1A2. Prin urmare, este putin probabil ca aripiprazolul sa determine interactiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de catre aceste enzime.

Atunci cand aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigina, nu s-a observat nicio modificare importanta clinic a concentratiilor de valproat, litiu sau lamotrigina.

Sarcina
Sarcina

Nu exista studii adecvate, controlate, privind utilizarea aripiprazolului la femeile gravide. S-au raportat malformatii congenitale; cu toate acestea, relatia cauzala cu aripiprazolul nu a putut fi stabilita.

Studiile la animale nu au putut exclude potentialul toxic asupra dezvoltarii (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfatuite sa-si informeze medicul daca raman gravide sau intentioneaza sa ramana gravide in timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informatiilor insuficiente privind siguranta la om si a preocuparilor legate de studiile privind functia de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care beneficiile asteptate justifica clar riscul potential pentru fat.

Nou-nascutii expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina prezinta risc de reactii adverse, incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, detresa respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Aripiprazolul se excreta in laptele uman. Pacientele trebuie sfatuite sa nu alapteze daca utilizeaza aripiprazol.

Condus auto
Ca si in cazul altor antipsihotice, pacientii trebuie avertizati sa nu foloseasca utilaje periculoase, inclusiv vehicule motorizate, pana cand nu sunt siguri ca aripiprazolul nu ii afecteaza in mod negativ. Unii copii si adolescenti cu tulburare bipolara de tipul I prezinta o incidenta crescuta a somnolentei si fatigabilitatii (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sunt acatizie si greata, fiecare aparand la mai mult de 3% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol pe cale orala.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse au fost ordonate pe sisteme si organe in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). La fiecare grupa de frecventa, reactiile adverse sunt rezentate in ordine descrescatoare a seriozitatii.

Frecventa reactiilor adverse raportate in timpul post autorizare nu poate fi determinata deoarece acestea sunt derivate din rapoarte spontane. Consecutiv, frecventa acestor reactii adverse este clasificata ca necunoscuta.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie - in cadrul unui studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 saptamani, pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol au prezentat o incidenta globala a SEP mai mica (25,8%), incluzand parkinsonism, acatizie, distonie si dischinezie, comparativ cu cei carora li s-a adminstrat haloperidol (57,3%). In cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 19% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 13,1% la pacientii carora li s-a administrat placebo. In cadrul unui alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 14,8% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 15,1% la pacientii carora li s-a administrat olanzapina.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tipul I - in cadrul unui studiu controlat cu durata de 12 saptamani, incidenta SEP a fost 23,5% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 53,3% la pacientii carora li s-a administrat haloperidol. In cadrul unui alt studiu cu durata de 12 saptamani, incidenta SEP a fost de 26,6% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 17,6% la cei carora li s-a administrat tratament cu litiu. In faza de mentinere pe termen lung din cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 18,2% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 15,7% la pacientii carora li s-a administrat placebo.

Acatizie

In cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenta acatiziei la pacientii cu boala bipolara a fost de 12,1% la pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol si de 3,2% la pacientii carora li s-a administrat placebo. La pacientii cu schizofrenie, incidenta acatiziei a fost de 6,2% in grupul de tratament cu aripiprazol si de 3% in grupul la care s-a administrat placebo.

Distonie

Efect specific clasei de medicamente: in timpul primelor zile de tratament, la indivizii susceptibili pot aparea simptome de distonie, contractii neobisnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele de distonie includ: spasm al musculaturii gatului, care progreseaza uneori pana la rigiditate la nivelul gatului, dificultate la deglutitie, dificultate la respiratie si/sau protruzia limbii. Desi aceste simptome pot aparea la doze mici, ele apar mai frecvent si cu severitate mai mare in asociere cu medicamentele antipsihotice de prima generatie cu actiune intensa si la doze mai mari. Se observa un risc crescut de distonie acuta la barbati si la grupele de pacienti mai tineri.

Prolactinemia

In studiile clinice efectuate pentru indicatiile aprobate si dupa punerea pe piata, in cazul administrarii de aripiprazol a fost observata atat cresterea cat si scaderea concentratiilor plasmatice ale prolactinei in comparatie cu valorile initiale.

Parametrii de laborator

Comparatia intre aripiprazol si placebo, in ceea ce priveste procentul pacientilor care pot prezenta modificari semnificative clinic ale valorilor investigatiilor paraclinice de rutina si ale parametrilor lipidici (vezi pct. 5.1), nu au evidentiat diferente importante din punct de vedere medical. Cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CPK (creatinfosfokinazei), in general tranzitorii si asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacientii carora li s-a administrat tratament cu aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Alte reactii adverse

La pacientii varstnici cu dementa, hiperglicemie si diabet zaharat, reactiile adverse cunoscute a fi asociate cu tratamentul antipsihotic si care au fost, de asemenea, raportate in timpul tratamentului cu aripiprazol includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardiva, convulsii, reactii adverse vasculare cerebrale si mortalitate crescuta (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Schizofrenie la pacienti adolescenti cu varsta de 15 ani si peste

In cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, in care au fost inclusi 302 adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) cu schizofrenie, frecventa si tipul reactiilor adverse au fost similare cu cele de la adulti, cu exceptia urmatoarelor reactii care au fost raportate mai frecvent la adolescentii tratati cu aripiprazol decat la adultii tratati cu aripiprazol (si mult mai frecvent decat in cazul administrarii placebo): somnolenta/sedarea si tulburarea extrapiramidala au fost raportate foarte frecvent (mai mult sau egal fata de 1/10), iar xerostomia, cresterea apetitului alimentar si hipotensiunea arteriala ortostatica au fost raportate frecvent (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10).

Profilul de siguranta in cadrul unui studiu deschis, de extensie, cu durata de 26 saptamani, a fost similar cu cel observat in cadrul studiului clinic controlat cu placebo, pe termen scurt.

Intr-un studiu dublu orb, placebo controlat, profilul de siguranta pe termen lung s-a dovedit a fi similar, cu exceptia urmatoarelor reactii adverse care au fost raportate mai frecvent decat la pacientii pediatrici la care s-a administrat placebo: cresterea in greutate, cresterea concentratiei de insulina in sange, aritmia si leucopenia au fost raportate ca reactii adverse frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10).

La populatia globala de adolescenti cu schizofrenie (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) cu expunere de pana la 2 ani, incidenta concentratiilor serice de prolactina mici la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml) a fost de 29,5% si, respectiv, de 48,3%.

La populatia de adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani) cu schizofrenie, expusi la aripiprazol in doza de 5 pana la 30 mg timp de maximum 72 luni, incidenta concentratiilor serice de prolactina mici la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml) a fost de 25,6% si, respectiv, de 45%.

In doua studii pe termen lung efectuate la pacienti adolescenti (13-17 ani) cu schizofrenie si tulburare bipolara, tratati cu aripiprazol, incidenta concentratiilor serice de prolactina mici la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml), a fost de 37,0% si respectiv 59,4%.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tipul I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste

Frecventa si tipul reactiilor adverse la adolescenti cu tulburare bipolara de tipul I au fost similare celor intalnite la adulti, cu exceptia urmatoarelor reactii: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10) - somnolenta (23%), tulburari extrapiramidale (18,4%), acatizie (16%) si fatigabilitate (11,8%); si frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10) - durere abdominala superioara, tahicardie, crestere ponderala, apetit alimentar crescut, spasme musculare si dischinezie.

Urmatoarele reactii adverse au avut o posibila relatie doza-raspuns; tulburare extrapiramidala (incidentele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo); si acatizie (incidentele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo).

Modificarile medii privind greutatea corporala la adolescentii cu tulburare bipolara de tipul I la 12 si 30 saptamani au fost de 2,4 kg si 5,8 kg in cazul administrarii de aripiprazol si de 0,2 kg si, respectiv, de 2,3 kg in cazul administrarii de placebo.

La copii si adolescenti, somnolenta si fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacientii cu tulburare bipolara, comparativ cu pacientii cu schizofrenie.

La copiii si adolescentii (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu tulburare bipolara, in cazul expunerii cu durata de pana la 30 saptamani, incidenta concentratiilor serice de prolactina scazute la fete (mai putin de 3 ng/ml) a fost de 28%, iar la baieti (mai putin de 2 ng/ml) de 53,3%.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Semne si simptome

In cadrul studiilor clinice si din experienta dupa punerea pe piata, supradozajul accidental sau intentionat acut cu aripiprazol utilizat in monoterapie a fost identificat la pacienti adulti, cu doze estimative raportate de pana la 1260 mg, fara evenimente letale. Semnele si simptomele observate, care pot fi importante din punct de vedere medical, au inclus letargie, crestere a tensiunii arteriale, somnolenta, tahicardie, greata, varsaturi si diaree. In plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (in doze de pana la 195 mg), fara evenimente letale. Semnele si simptomele raportate, care pot fi grave din punct de vedere medical, includ somnolenta, pierdere tranzitorie a constientei si simptome extrapiramidale.

Abordarea terapeutica a supradozajului

Abordarea terapeutica a supradozajului trebuie concentrata pe tratamentul de sustinere a functiilor vitale, mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii, oxigenoterapie si ventilatie si tratament simptomatic. Trebuie avuta in vedere posibilitatea implicarii mai multor medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculara trebuie inceputa imediat si trebuie sa includa monitorizarea continua electrocardiografica pentru a detecta posibilele aritmii. Dupa orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicala si monitorizarea atenta trebuie sa continue pana la recuperarea clinica a pacientului.

Administrarea de carbune activat (50 g), dupa o ora de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax a aripiprazolului cu aproximativ 41 % si ASC cu aproximativ 51 %, sugerand ca acesta poate fi eficace in tratamentul supradozajului.

Hemodializa

Cu toate ca nu exista informatii cu privire la efectul hemodializei in tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este putin probabil ca hemodializa sa fie utila in tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de actiune

Se presupune ca eficacitatea aripiprazolului in schizofrenie si in tulburarea bipolara tip I este mediata prin intermediul unei combinatii de efect agonist partial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 si serotoninergici 5HT1a si de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprietati antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergica si proprietati agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergica. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 si D3, serotoninergici 5HT1a si 5HT2a si afinitate moderata pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c si 5HT7, alfa-1 adrenergici si histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderata de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei si afinitate nesemnificativa pentru receptorii muscarinici. Interactiunea cu alti receptori in afara subtipurilor de receptori dopaminergici si serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Dozele de aripiprazol cuprinse intre 0,5 si 30 mg, administrate o data pe zi timp de 2 saptamani la subiecti sanatosi, au determinat o reducere dependenta de doza a legarii de racloprida marcata cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat si putamen, detectata prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate clinica si siguranta

Schizofrenie

In cadrul a trei studii clinice pe termen scurt (4-6 saptamani) controlate cu placebo, in care au fost inclusi 1228 pacienti adulti cu schizofrenie, prezentand simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare mai mare, semnificativa din punct de vedere statistic, a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace in mentinerea ameliorarii clinice in timpul continuarii terapiei la pacientii adulti care au demonstrat un raspuns initial la tratament. In cadrul unui studiu clinic controlat cu haloperidol, procentul pacientilor care au raspuns la medicament si au mentinut raspuns terapeutic la 52 saptamani a fost similar in ambele grupuri (aripiprazol 77% si haloperidol 73%). Frecventa generala de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacientii carora li s-a administrat aripiprazol (43%), comparativ cu cei tratati cu haloperidol (30%). Scorurile reale inregistrate pe scalele utilizate in cadrul evaluarilor criteriilor finale secundare, incluzand Scala simptomelor pozitive si negative pentru schizofrenie (Positive And Negative Syndrom Scale (PANSS)) si Scala Montgomery-Asberg de evaluare a depresiei (Depression Rating Scale (MADRS), au evidentiat o imbunatatire semnificativa fata de haloperidol.

Intr-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, la pacienti adulti cu schizofrenie cronica stabilizati clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecventei recaderilor: 34% in grupul tratat cu aripiprazol si 57% in grupul la care s-a administrat placebo.

Crestere ponderala

In cadrul studiilor clinice, aripiprazolul nu a dovedit ca induce cresteri ponderale relevante din punct de vedere clinic. In cadrul unui studiu clinic multinational, dublu orb, controlat cu olanzapina, cu durata de 26 saptamani, efectuat pentru indicatia de schizofrenie, in care au fost inclusi 314 pacienti adulti si al carui criteriu final principal de evaluare a fost cresterea ponderala, un numar semnificativ mai mic de pacienti au prezentat o crestere ponderala de cel putin 7% fata de valoarea initiala (o crestere de cel putin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutatii initiale de aproximativ 80,5 kg) in cazul administrarii aripiprazolului (n = 18, sau 13% dintre pacientii care au putut fi evaluati), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% dintre pacientii care au putut fi evaluati).

Parametrii lipidici

Intr-o analiza cumulata a parametrilor lipidici din cadrul studiilor clinice controlate cu placebo la adulti, nu s-a demonstrat ca aripiprazolul induce modificari relevante din punct de vedere clinic ale concentratiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL colesterol si LDL colesterol.

• Colesterol total: incidenta modificarilor de la valori normale (mai putin de 5,18 mmol/l) la valori crescute (mai mult sau egal fata de 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol si de 2,8% pentru placebo, iar modificarea medie fata de valoarea initiala a fost de -0,15 mmol/l (II95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol si de -0,11 mmol/l (II 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo.

-Trigliceride in conditii de repaus alimentar: incidenta modificarilor de la valori normale (mai putin de 1,69 mmol/l) la valori crescute (mai mult sau egal fata de 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol si de 7,0% pentru placebo, iar modificarea medie fata de valoarea initiala a fost de -0,11 mmol/l (II95%: -0,182, -0,046) pentru aripiprazol si de -0,07 mmol/l (II95%: -0,148, 0,007) pentru placebo.

• HDL colesterol: incidenta modificarilor de la valori normale (mai mult sau egal fata de 1,04 mmol/l) la valori scazute (mai putin de 1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol si de 12,5% pentru placebo, iar modificarea medie fata de valoarea initiala a fost de -0,03 mmol/l (II 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol si de -0,04 mmol/l (II95%: -0,056, -0,022) pentru placebo.
• LDL colesterol in conditii de repaus alimentar: incidenta modificarilor de la valori normale (mai putin de 2,59 mmol/l) la valori crescute (mai mult sau egal fata de 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol si de 0,7% pentru placebo, iar modificarea medie fata de valoarea initiala a fost de -0,09 mmol/l (II 95%: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol si de -0,06 mmol/l (II95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.

Prolactinemia

Concentratia plasmatica a prolactinei a fost evaluata in toate studiile clinice, cu toate dozele de aripiprazol (n= 28242). Incidenta hiperprolactinemiei sau cresterea concentratiei plasmatice a prolactinei la pacientii tratati cu aripiprazol (0,3%) a fost similara cu valorile observate la pacientii la care s-a administrat placebo (0,2%). La pacientii tratati cu aripiprazol, timpul mediu pana la debut a fost de 42 de zile, iar durata medie a acestor manifestari a fost de 34 de zile.

Incidenta hipoprolactinemiei sau scaderea concentratiei plasmatice a prolactinei la pacientii tratati cu aripiprazol a fost de 0,4%, in comparatie cu 0,02% la pacientii la care s-a administrat placebo. La pacientii tratati cu aripiprazol, timpul mediu pana la debut a fost de 30 de zile, iar durata medie a acestor manifestari a fost de 194 de zile.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara de tipul I

In cadrul a doua studii clinice controlate cu placebo, cu doza flexibila, cu monoterapie, cu durata de 3 saptamani, care au inclus pacienti cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare de tipul I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo in ceea ce priveste reducerea simptomelor maniacale dupa 3 saptamani. Aceste studii au inclus pacienti cu sau fara manifestari psihotice, cu sau fara ciclizare rapida.

In cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doza fixa, cu durata de 3 saptamani, care a inclus pacienti cu un episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare de tipul I, aripiprazolul a esuat in a demonstra eficacitate superioara fata de placebo.

In cadrul a doua studii clinice controlate cu placebo si controlate activ, cu monoterapie, cu durata de 12 saptamani, la pacienti cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare de tipul I, cu sau fara manifestari psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo in a treia saptamana si o mentinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol in saptamana a 12-a. In saptamana a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, ca determina remisia simptomatologiei maniacale la un procent de pacienti comparabil cu cel observat in cazul administrarii de litiu sau haloperidol.

In cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, care a fost urmat de o perioada de extensie de 74 saptamani, efectuat la pacientii cu episoade maniacale aflati in remisie dupa tratamentul cu aripiprazol, in timpul unei faze de stabilizare inainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo in prevenirea recurentei tulburarii bipolare, in principal in prevenirea recurentei maniei, dar a esuat in a demonstra superioritatea fata de placebo in prevenirea recurentei depresiei.