Arixtra solutie injectabila 2.5mg/0.5ml, 10 seringi preumplute, GSK

Indicatii

• Preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adultii supusi unei interventii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior, cum sunt chirurgia pentru fractura de sold, chirurgia majora de genunchi sau protezarea chirurgicala a soldului.
• Preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adultii supusi unei interventii chirurgicale abdominale considerati a avea un risc crescut de complicatii tromboembolice, cum sunt pacientii cu interventii chirurgicale pentru cancer abdominal (vezi pct. 5.1).
• Preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacientii adulti cu afectiuni medicale considerati a avea risc crescut de ETV si care sunt imobilizati datorita unor boli acute cum sunt insuficienta cardiaca si/sau tulburari respiratorii acute si/sau boli infectioase sau inflamatorii acute. .
• Tratamentul anginei instabile sau infarctului miocardic fara supradenivelarea segmentului ST (AI/IMA NonST) la adultii la care nu este indicat tratament urgent (mai putin de 120 min) invaziv (ICP) (vezi pct. 4.4 si 5.1).
• Tratamentul infarctului miocardic cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST) la adultii care sunt tratati cu trombolitice sau care, la inceput, nu primesc alta forma de terapie de reperfuzie.
• Tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la nivelul membrelor inferioare fara prezenta concomitenta a trombozei venoase profunde, la adulti (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Dozaj
Doze

Pacienti supusi unei interventii chirurgicale ortopedice majore sau unei interventii chirurgicale abdominale

Doza recomandata de fondaparinux este de 2,5 mg o data pe zi, administrata postoperator printr-o injectie subcutanata.

Prima doza trebuie administrata la 6 ore dupa inchiderea plagii chirurgicale, cu conditia sa fi fost efectuata hemostaza eficienta.

Tratamentul trebuie continuat pana cand riscul de tromboembolism venos scade, de obicei pana cand pacientul incepe sa se deplaseze, cel putin 5 pana la 9 zile de la operatie. Din experienta clinica, la pacientii la care s-a practicat o interventie chirurgicala pentru fractura de sold, riscul de ETV persista mai mult de 9 zile dupa operatie. La acesti pacienti, folosirea profilaxiei prelungite cu fondaparinux trebuie luata in considerare pentru o perioada suplimentara de pana la 24 de zile (vezi pct. 5.1).

Pacienti cu afectiuni medicale care prezinta risc crescut de complicatii tromboembolice in urma evaluarii riscului individual

Doza recomandata de fondaparinux este de 2,5 mg o data pe zi, administrata printr-o injectie subcutanata. A fost studiata clinic o durata de administrare de 6-14 zile la pacientii cu afectiuni medicale (vezi pct. 5.1)

Tratamentul anginei miocardice instabile/infarctului miocardic fara supradenivelarea segmentului ST (AI/IMA NonST)

Doza recomandata de fondaparinux este de 2,5 mg o data pe zi, administrata printr-o injectie subcutanata. Tratamentul trebuie inceput cat mai curand posibil dupa stabilirea diagnosticului si trebuie continuat pe o perioada de maxim 8 zile sau pana la externarea din spital, daca aceasta are loc mai curand.

Daca un pacient urmeaza sa fie supus unei interventii coronariene percutane (ICP), heparina nefractionata (HNF) trebuie administrata conform practicilor standard pe durata ICP, luand in considerare riscul potential de sangerare al pacientului, inclusiv in timpul scurs de la ultima doza de fondaparinux (vezi pct. 4.4). Momentul reinceperii administrarilor subcutanate de fondaparinux post- operator, se bazeaza pe judecata clinica. In studiul clinic pivot AI/IMA NonST, tratamentul cu fondaparinux nu a fost reinceput mai devreme de 2 ore de la indepartarea cateterului.

Tratamentul infarctului miocardic cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST)

Doza recomandata de fondaparinux este de 2,5 mg o data pe zi. Prima doza de fondaparinux se administreaza intravenos, iar dozele ulterioare se administreaza prin injectie subcutanata. Tratamentul trebuie inceput cat mai curand posibil dupa stabilirea diagnosticului si trebuie continuat pe o perioada de maxim 8 zile sau pana la externarea din spital, daca aceasta are loc mai curand.

Daca un pacient va fi supus unei ICP non-primare, heparina nefractionata (HNF) trebuie administrata conform practicilor standard pe durata ICP, luand in considerare riscul potential de sangerare al pacientului, inclusiv in timpul scurs de la ultima doza de fondaparinux (vezi pct. 4.4). Momentul reinceperii administrarilor subcutanate de fondaparinux postoperator, se bazeaza pe judecata clinica. In studiul clinic pivot IMA ST, tratamentul cu fondaparinux nu a fost reinceput mai devreme de 3 ore de la indepartarea cateterului.

Pacienti care urmeaza a fi supusi unei interventii chirurgicale de bypass coronarian cu grefa arteriala (BCGA)

In cazul pacientilor cu IMA ST sau cu AI/IMA NonST care vor fi supusi unei interventii chirurgicale de bypass coronarian cu grefa arteriala (BCGA), acolo unde este posibil, fondaparinux nu se va administra in perioada de 24 ore anterioara operatiei, administrarea putand fi reinceputa la 48 ore de la operatie.

Tratamentul trombozei venoase superficiale

Doza recomandata de fondaparinux este de 2,5 mg o data pe zi, administrata prin injectie subcutanata. Pacientii eligibili pentru tratamentul cu 2,5 mg fondaparinux trebuie sa prezinte tromboza venoasa superficiala acuta, simptomatica, izolata, spontana la nivelul membrelor inferioare, cu o lungime de cel putin 5 cm si documentata prin investigatii ecografice sau prin alte metode obiective. Tratamentul trebuie initiat cat mai repede posibil dupa diagnosticare si dupa excluderea TVP concomitente sau a trombozei venoase superficiale in limita a 3 cm de la jonctiunea safeno-femurala. Tratamentul trebuie continuat pentru o perioada minima de 30 de zile si pana la o perioada maxima de 45 de zile la pacientii cu risc crescut de complicatii tromboembolice (vezi pct. 4.4 si 5.1). Pacientilor li se poate recomanda sa-si autoinjecteze medicamentul daca doresc si daca sunt capabili sa faca acest lucru. Medicii trebuie sa ofere instructiuni clare pentru autoinjectare.

Pacienti care urmeaza a fi supusi unei interventii chirurgicale sau altor proceduri invazive La pacientii cu tromboza venoasa superficiala care urmeaza sa fie supusi unei interventii chirurgicale sau altor proceduri invazive, in cazurile in care este posibil, fondaparinux nu trebuie sa fie administrat cu 24 de ore inainte de interventia chirugicala. Administrarea fondaparinux poate fi reluata la cel putin 6 ore postoperator, dupa demonstrarea realizarii hemostazei.

Categorii speciale de pacienti

Preventia ETV post-operator

La pacientii supusi unei interventii chirurgicale, momentul efectuarii primei injectii cu fondaparinux necesita respectarea stricta a recomandarilor de administrare la pacientii ≥75 ani si/sau la cei cu greutate corporala mai putin de 50 de kg si/sau la cei cu insuficienta renala si clearance al creatininei cuprins intre 20 si 50 ml/min. Prima administrare de fondaparinux nu trebuie sa aiba loc mai devreme de 6 ore de la inchiderea plagii chirurgicale. Injectia nu trebuie facuta decat daca hemostaza a fost efectuata eficient (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala

Profilaxia ETV - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacientii cu clearance al creatininei mai putin de 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusa la 1,5 mg administrata o data pe zi la pacientii cu clearance al creatininei intre 20 si 50 ml/min (vezi pct. 4.4 si 5.2). Nu este necesara reducerea dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei mai mare de 50 ml/min).

Tratamentul AI/IMA NonST si IMA ST - Fondaparinux nu trebuie folosit in cazul pacientilor cu clearance al creatininei mai putin de 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Nu este necesara reducerea dozelor in cazul pacientilor cu clearance al creatininei mai mare de 20 ml/min.

Tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacientii cu clearance al creatininei mai putin de 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusa la 1,5 mg administrata o data pe zi la pacientii cu clearance al creatininei intre 20 si 50 ml/min (vezi pct. 4.4 si 5.2). Nu este necesara reducerea dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei mai mare de50 ml/min). Siguranta si eficacitatea dozei de 1,5 mg nu au fost studiate (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Preventia ETV si tratamentul AI/IMA NonST si IMA ST - Nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, fondaparinux trebuie folosit cu atentie, datorita faptului ca acest grup de pacienti nu a fost studiat (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Tratamentul trombozei venoase superficiale - Siguranta si eficacitatea fondaparinux la pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiate si, prin urmare, fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti - Fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la copii cu varsta sub 17 ani datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Greutate corporala mica

Preventia ETV si tratamentul AI/IMA NonST si IMA ST - Pacientii cu greutate corporala mai putin de 50 kg prezinta risc crescut de sangerare. Eliminarea fondaparinuxului scade cu greutatea corporala. Fondaparinux trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trombozei venoase superficiale - Siguranta si eficacitatea fondaparinux la pacientii cu greutate corporala mai mica de 50 kg nu au fost studiate si, prin urmare, fondaparinux nu este recomandat pentru utilizare la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Administrarea subcutanata

Fondaparinux se administreaza prin injectare subcutanata profunda, cu pacientul in pozitie culcata. Locurile de administrare trebuie sa alterneze intre peretele abdominal anterolateral stang si drept si cel posterolateral stang si drept. Pentru evitarea irosirii medicamentului in timpul folosirii seringii preumplute, nu eliminati bulele de aer din seringa inainte de efectuarea injectiei. Acul trebuie introdus pe intreaga lungime, perpendicular pe pliul cutanat tinut intre police si index, pliul cutanat trebuie mentinut pe toata durata injectarii.

Administrarea intravenoasa (prima doza, doar in cazul pacietilor cu IMA ST)

Administrarea intravenoasa trebuie efectuata printr-o linie intravenoasa deja existenta, fie direct, fie folosind o punga de perfuzie cu solutie salina 0,9% cu volum mic (25 sau 50 ml). Pentru a evita pierderea medicamentului atunci cand se foloseste seringa preumpluta, nu evacuati bula de aer din interiorul seringii inainte de injectare. Tubul intravenos trebuie clatit bine cu solutie salina izotona dupa injectare, pentru a ne asigura ca intreaga cantitate de medicament a fost administrata. Daca administrarea se face prin perfuzie, timpul de perfuzare trebuie sa fie de 1 – 2 minute.

Pentru informatii suplimentare privind pregatirea medicamentului in vederea administrarii, manipularea sa si eliminarea reziduurilor vezi pct. 6.6.

Contraindicatii

• hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• sangerari active semnificative clinic
• endocardita bacteriana acuta
• insuficienta renala severa, definita printr-un clearance al creatininei mai putin de 20 ml/min.

Atentionari
Fondaparinux nu trebuie administrat intramuscular.

Hemoragie
Fondaparinux trebuie folosit cu precautie la pacientii cu risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu tulburari de sangerare congenitale sau dobandite (de exemplu: numar de trombocite mai putin de 50000/mm3), ulcer gastroduodenal activ si hemoragie intracraniana recenta sau la scurt timp dupa o interventie neurochirurgicala, la nivelul coloanei vertebrale sau oftalmologica si la categoriile speciale de pacienti, dupa cum se mentioneaza in continuare.

Pentru preventia ETV - Medicamentele care pot creste riscul de hemoragie nu trebuie folosite simultan cu fondaparinuxul. Printre aceste medicamente se numara desirudinul, fibrinoliticele, antagonistii receptorului GP IIb/IIIa; heparina, heparinoizii sau heparinele cu greutate moleculara mica (HGMM). Cand este necesara, terapia concomitenta cu antagonisti de vitamina K trebuie administrata in conformitate cu recomandarile de la pct. 4.5. Alte medicamente antiplachetare (acid acetilsalicilic, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina sau clopidogrel) si AINS trebuie folosite cu precautie. Daca administrarea concomitenta este indispensabila, este necesara monitorizarea atenta.

Pentru tratamentul AI/IMA NonST si IMA ST - Fondaparinux trebuie folosit cu prudenta in cazul pacientilor tratati concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragie (cum ar fi inhibitorii de GP IIb/IIIa sau tromboliticele).

Pentru tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux trebuie utilizat cu precautie la pacientii tratati concomitent cu alte medicamente care cresc riscul de hemoragie.

ICP si riscul de tromboza datorata cateterului de ghidaj

In cazul pacientilor cu IMA ST supusi unei ICP primare, nu se recomanda folosirea fondaparinux atat inaintea, cat si in timpul ICP. Similar, in cazul pacientilor cu AI/IMA NonST care prezinta conditii clinice care pun viata in pericol si care necesita revascularizare urgenta, nu se recomanda utilizarea fondaparinux atat inaintea, cat si in timpul ICP. Acestia sunt pacienti cu angina refractara sau recurenta asociata cu deviatie ST dinamica, insuficienta cardiaca, aritmii care pun viata in pericol sau instabilitate hemodinamica.

In cazul pacientilor cu AI/IMA NonST si IMA ST supusi unei ICP non-primare, nu se recomanda folosirea fondaparinux ca anticoagulant unic pe durata ICP, ca urmare a unui risc crescut de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj (vezi studiile clinice de la pct. 5.1). Prin urmare, pe durata ICP non-primare trebuie utilizata HNF ca adjuvant conform practicilor standard (vezi dozele la pct.4.2).

Pacienti cu tromboza venoasa superficiala

Inaintea initierii tratamentului cu fondaparinux trebuie confirmata prezenta trombozei venoase superficiale mai mare de 3 cm de la jonctiunea safeno-femurala si trebuie exclusa prezenta concomitenta a TVP prin ecografie cu compresie sau metode obiective. Nu exista date cu privire la utilizarea fondaparinux 2,5 mg la pacienti cu tromboza venoasa superficiala cu TVP concomitenta sau cu tromboza venoasa superficiala in limita a 3 cm de la jonctiunea safeno-femurala (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Siguranta si eficacitatea fondaparinux 2,5 mg nu au fost studiate la urmatoarele grupe: pacienti cu tromboza venoasa superficiala aparuta ca urmare a scleroterapiei sau ca si complicatie a unei linii intravenoase, pacienti cu antecedente de tromboza venoasa superficiala aparuta in ultimele 3 luni, pacienti cu antecedente de afectiune tromboembolica venoasa aparuta in ultimele 6 luni sau pacienti cu neoplasm activ (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Anestezie rahidiana/ epidurala

La pacientii supusi unei interventii chirurgicale ortopedice majore, nu poate fi exclusa producerea de hematoame intrarahidiene si epidurale care pot duce la paralizie de lunga durata sau permanenta, in cazul folosirii fondaparinux concomitent cu anestezia rahidiana/ epidurala sau cu punctia lombara.

Riscul producerii acestor evenimente rare poate fi crescut de folosirea postoperatorie a cateterelor epidurale a demeure sau de folosirea concomitenta a altor medicamente care influenteaza hemostaza.

Pacienti varstnici

Pacientii varstnici prezinta un risc crescut de sangerare. Deoarece functia renala scade, in general, cu varsta, pacientii varstnici pot sa prezinte reducerea eliminarii si cresterea expunerii la fondaparinux (vezi pct. 5.2). Fondaparinux trebuie folosit cu prudenta la pacientii varstnici (vezi pct. 4.2).

Greutate corporala mica

Preventia ETV si tratamentul AI/IMA NonST si IMA ST - Pacientii cu greutate corporala mai putin de 50 kg prezinta risc crescut de sangerare. Eliminarea fondaparinux scade proportional cu greutatea. Fondaparinux trebuie folosit cu prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Tratamentul trombozei venoase superficiale - Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea fondaparinux pentru tratamentul trombozei venoase superficiale la pacientii cu greutate corporala mai mica de 50 kg. Prin urmare, la acesti pacienti fondaparinux nu este recomandat pentru tratamentul trombozei venoase superficiale (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala

Se cunoaste faptul ca fondaparinuxul este eliminat in principal de catre rinichi.

Profilaxia ETV - Pacientii cu clearance al creatininei mai putin de 50 ml/min prezinta risc crescut de sangerare si ETV si trebuie tratati cu prudenta (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2). Sunt disponibile date clinice limitate provenite de la pacienti cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min.

Tratamentul AI/IMA NonST si IMA ST - Pentru tratamentul AI/IMA NonST si IMA ST, sunt disponibile date clinice limitate privind utilizarea a 2,5 mg fondaparinux o data pe zi la pacientii cu clearance al creatininei cu valori cuprinse intre 20 si 30 ml/min. Ca urmare, medicul va trebui sa decida daca beneficiile tratamentului depasesc riscurile (vezi pct. 4.2 si 4.3).

Tratamentul trombozei venoase superficiale - Fondaparinux nu trebuie utilizat la pacientii cu clearance al creatininei mai putin de 20 ml/min (vezi pct. 4.3). Doza trebuie redusa la 1,5 mg administrata o data pe zi la pacientii cu clearance al creatininei intre 20 si 50 ml/min (vezi pct. 4.4 si 5.2). Siguranta si eficacitatea dozei de 1,5 mg nu au fost studiate.

Insuficienta hepatica severa

Preventia ETV si tratamentul AI/IMA NonST si IMA ST - Nu este necesara ajustarea dozelor de fondaparinux. Totusi, la pacientii cu insuficienta hepatica severa este necesara precautie in cazul utilizarii fondaparinux, datorita riscului crescut de sangerare din cauza deficitului factorilor de coagulare (vezi pct. 4.2).

Tratamentul trombozei venoase superficiale - Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea fondaparinux pentru tratamentul trombozei venoase superficiale la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Prin urmare, la acesti pacienti fondaparinux nu este recomandat pentru tratatamentul trombozei venoase superficiale (vezi pct. 4.2).

Pacienti cu trombocitopenie indusa de heparina

Fondaparinuxul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de TIH. La pacientii cu TIH de tip II nu au fost efectuate studii specifice de eficacitate si siguranta cu fondaparinux.Fondaparinuxul nu se leaga de factorul plachetar 4 si, de obicei, nu prezinta reactie incrucisata cu serul pacientilor cu trombocitopenie indusa de heparina (TIH) de tip II. Totusi, au fost primite raportari spontane de TIH la pacientii tratati cu fondaparinux.

Alergie la latex

Teaca protectoare a acului de la seringa preumpluta poate contine cauciuc din latex natural uscat, care poate provoca reactii alergice la persoanele cu hipersensibilitate la latex.

Interactiuni
Riscul de sangerare este crescut in cazul administrarii simultane de fondaparinux si medicamente care pot mari riscul hemoragic (vezi pct. 4.4).

Anticoagulantele orale (warfarina), inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) si digoxina nu modifica farmacocinetica fondaparinux. Doza de fondaparinux (10 mg) folosita in studiile de interactiune a fost mai mare decat doza recomandata pentru indicatiile actuale. Fondaparinux nu influenteaza nici actiunea warfarinei asupra INR, nici timpul de sangerare in cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

Continuarea terapiei cu un alt medicament anticoagulant

Ca regula generala, in cazul in care se continua tratamentul cu heparina sau HGMM, prima injectie trebuie administrata la o zi dupa ultima injectie cu fondaparinux.

Daca este necesara continuarea tratamentului cu antagonisti de vitamina K, tratamentul cu fondaparinux trebuie mentinut pana la atingerea valorii tinta a INR-ului.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Datorita expunerii limitate, studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii si dezvoltarii post-natale. Fondaparinux nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

La sobolan, fondaparinuxul este excretat in lapte, dar nu se cunoaste daca fondaparinuxul este excretat si in laptele uman. Alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu fondaparinux. Totusi, la copii este putin probabila absorbtia pe cale orala.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinux asupra fertilitatii la om. Studiile la animale nu au demonstrat efecte asupra fertilitatii.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Cel mai frecvent raportate reactii adverse grave ale fondaparinux sunt complicatiile hemoragice (diverse localizari incluzand cazuri rare de sangerari intracraniene / intracerebrale si retroperitoneale) si anemia. Fondaparinux trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu risc crescut de hemoragie (vezi pct. 4.4).

Siguranta folosirii fondaparinux 2,5 mg a fost evaluata la:

• 3595 de pacienti la care s-au efectuat interventii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare si care au fost tratati timp de pana la 9 zile
• 327 de pacienti la care s-au efectuat interventii chirurgicale pentru fractura de sold si care au fost tratati timp de 3 saptamani dupa o perioada de profilaxie initiala de 1 saptamana
• 1407 de pacienti la care s-au efectuat interventii chirurgicale abdominale, care au fost tratati timp de pana la 9 zile
• 425 de pacienti cu afectiuni medicale cu risc de complicatii tromboembolice care au fost tratati timp de pana la 14 zile
• 10057 de pacienti care au primit tratament pentru AI sau SCA de tip IMA NonST
• 6036 de pacienti care au primit tratament pentru SCA de tip IMA ST.

Pentru preventia ETV, reactiile adverse raportate de catre investigator ca fiind cel putin posibil legate de administrarea fondaparinux sunt prezentate clasificate in functie de frecventa (foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente: ≥ 1/100 si mai putin de 1/10; mai putin frecvente: ≥ 1/1000 si mai putin de 1/100; rare: ≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000; foarte rare mai putin de 1/10000) si pe aparate, sisteme si organe in ordinea descrescatoare a gravitatii; aceste reactii adverse trebuie interpretate in contextul chirurgical si medical.

In alte studii sau in cadrul experientei dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri rare de sangerari intracraniene/intracerebrale si retroperitoneale.

Profilul de evenimente adverse raportat in cadrul programului SCA este concordant cu reactiile adverse identificate in profilaxia ETV.

Hemoragia a fost un eveniment advers frecvent raportat in cazul pacientilor cu AI/IMA NonST si IMA ST. In studiul de Faza III AI/IMA NonST, incidenta hemoragiilor majore a fost de 2,1% (fondaparinux) comparativ cu 4,1% (enoxaparina) pana in ziua 9 inclusiv, iar in studiul de Faza III IMA ST, incidenta hemoragiilor severe cu modificarea criteriului TIMI a fost de 1,1% (fondaparinux) comparativ cu 1,4% (control [HNF/placebo]) pana in ziua 9, inclusiv.

In studiul de Faza III AI/IMA NonST, cele mai frecvent raportate evenimente adverse non-hemoragice (raportate de cel putin 1% din subiectii carora li s-a administrat tratament cu fondaparinux) au fost cefaleea, durerile toracice si fibrilatia atriala.

In studiul de Faza III IMA ST, cele mai frecvent raportate evenimente adverse non-hemoragice (raportate de cel putin 1% din subiectii carora li s-a administrat tratament cu fondaparinux) au fost fibrilatia atriala, febra, durerile toracice, cefaleea, tahicardia ventriculara, varsaturile si hipotensiunea arteriala.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate, dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Dozele de fondaparinux mai mari decat cele recomandate pot duce la cresterea riscului de sangerare. Nu este cunoscut un antidot pentru fondaparinux.

Supradozajul asociat cu complicatii hemoragice impune intreruperea tratamentului si identificarea etiologiei principale a sangerarii. Trebuie instituita terapie adecvata, cum ar fi hemostaza chirurgicala, transfuzii sanguine, transfuzii cu plasma proaspata, plasmafereza.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antitrombotice. Codul ATC: B01AX05

Efecte farmacodinamice

Fondaparinuxul este un inhibitor de sinteza, selectiv al factorului X activat (Xa). Actiunea antitrombotica a fondaparinuxului este rezultatul inhibarii selective a factorului Xa mediate de

antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectiva de ATIII, fondaparinuxul potenteaza (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturala a factorului Xa de catre ATIII. Inactivarea factorului Xa intrerupe cascada coagularii sanguine si inhiba atat formarea de trombina, cat si dezvoltarea trombusului.

Fondaparinuxul nu inactiveaza trombina (factorul II activat) si nu are efect asupra trombocitelor.

In doza de 2,5 mg, fondaparinux nu influenteaza testele de coagulare obisnuite cum sunt timpul de tromboplastina partial activata (TTPa), timpul de coagulare activata (TCA) sau timpul de protrombina (TP)/ International Normalised Ratio (INR) ale plasmei, si nici timpul de sangerare sau activitatea fibrinolitica. Totusi, au fost primite raportari spontane rare de TTPa prelungit.

Fondaparinuxul nu determina, de obicei, reactii incrucisate cu serul pacientilor cu trombocitopenie indusa de heparina (TIH). Cu toate acestea, au fost raportari spontane rare de TIH la pacientii tratati cu fondaparinux.

Studii clinice

Preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacientii supusi interventiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare tratati timp de pana la 9 zile Programul clinic fondaparinux a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea fondaparinux in preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV), adica tromboza venoasa profunda (TVP) proximala si distala si embolismul pulmonar (EP) la pacientii supusi interventiilor chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrelor inferioare, cum sunt chirurgia pentru fractura de sold, chirurgia majora de genunchi sau protezarea chirurgicala a soldului. In cadrul studiilor clinice controlate de faza II si III, au fost investigati peste 8000 de pacienti (cu fractura de sold – 1711, cu protezare de sold – 5829, cu chirurgie majora de genunchi – 1367). Fondaparinux 2,5 mg administrat o data pe zi, incepand la 6-8 ore postoperator a fost comparat cu enoxaparina 40 mg o data pe zi, incepand cu 12 ore inainte de interventie, sau 30 mg de doua ori pe zi, incepand la 12-24 ore dupa interventia chirurgicala.
In urma analizei globale a datelor obtinute din aceste studii, fondaparinux la dozele recomandate, comparativ cu enoxaparina, s-a asociat cu o scadere semnificativa (54% [II 95%, 44%; 63%]) a frecventei ETV, urmarite timp de pana la 11 zile postoperator, indiferent de tipul interventiei chirurgicale efectuate. Majoritatea evenimentelor folosite drept obiective finale au fost diagnosticate printr-o flebografie programata si au fost reprezentate in principal de TVP distala, insa a scazut semnificativ si incidenta TVP proximale. Incidenta ETV simptomatice, inclusiv EP, nu a inregistrat diferente semnificative intre grupurile de tratament.

In studiile comparative cu enoxaparina 40 mg o data pe zi, incepand de la 12 ore postoperator, hemoragii majore au fost observate la 2,8% dintre pacientii tratati cu fondaparinux la dozele recomandate, fata de 2,6 % in cazul enoxaparinei.

Preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacientii supusi unei interventii chirurgicale pentru fractura de sold, tratati pana la 24 de zile dupa o profilaxie initiala de 1 saptamana
Intr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 737 de pacienti au fost tratati cu fondaparinux 2,5 mg o data pe zi timp de 7 +/- 1 zile dupa o interventie chirurgicala pentru fractura de sold. La finalul acestei perioade, 656 de pacienti au fost randomizati sa li se administreze fondaparinux 2,5 mg o data pe zi sau placebo pentru o perioada suplimentara de 21 +/- 2 zile. Fondaparinux a determinat o reducere semnificativa a incidentei gloabale a ETV comparativ cu placebo [3 pacienti (1,4%) comparativ cu 77 pacienti (35%)]. Majoritatea (70/80) evenimentelor ETV inregistrate au fost cazuri de TVP asimptomatice, diagnosticate flebografic. De asemenea, fondaparinux a determinat reducerea semnificativa a incidentei ETV simptomatice (TVP si / sau EP) [1 (0,3%) comparativ cu 9 (2,7%) pacienti], incluzand doua EP fatale, raportate in grupul placebo. Hemoragiile majore, toate la nivelul plagii chirurgicale si non fatale, au fost observate la 8 pacienti (2,4%) tratati cu fondaparinux 2,5 mg, comparativ cu 2 (0,6%) din grupul placebo.

Preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacientii supusi unei interventii chirurgicale abdominale considerati a avea risc mare de complicatii tromboembolice, cum sunt pacientii cu interventii chirurgicale pentru cancer abdominal
Intr-un studiu clinic dublu orb, 2927 de pacienti au fost randomizati sa li se administreze fondaparinux 2,5 mg o data pe zi sau dalteparina 5000 UI o data pe zi, cu o doza de 2500 UI preoperator si o prima doza de 2500 UI postoperator, timp de 7±2 zile. Principalele zone in care s-au efectuat interventiile chirurgicale au fost reprezentate de colon/rect, stomac, ficat, colecistectomie sau alte interventii in regiunea biliara. La saizeci si noua la suta dintre pacienti interventia chirurgicala a fost efectuata pentru cancer. Pacientii la care s-au efectuat interventii chirurgicale urologice (cu exceptia celor pe rinichi), ginecologice, laparoscopice sau vasculare nu au fost inclusi in studiu.

In acest studiu, incidenta totala a ETV a fost de 4,6% (47/1027) cu fondaparinux, comparativ cu 6,1%: (62/1021) cu dalteparina: reducerea riscului relativ [II 95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Diferenta dintre grupurile de tratament in ceea ce priveste frecventele totale ale ETV, care nu a fost semnificativa statistic, s-a datorat in principal reducerii TVP distale asimptomatice. Incidenta TVP simptomatice a fost similara in cele doua grupuri de tratament: 6 pacienti (0,4%) in grupul cu fondaparinux comparativ cu 5 pacienti (0,3%) in grupul cu dalteparina. In cadrul subgrupului larg de pacienti cu interventii chirurgicale pentru cancer (69% dintre pacienti), frecventa ETV a fost de 4,7% in grupul cu fondaparinux, comparativ cu 7,7% in grupul cu dalteparina.

Hemoragii majore au fost observate la 3,4% dintre pacientii din grupul cu fondaparinux si la 2,4% dintre pacientii din grupul cu dalteparina.

Preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacientii cu afectiuni medicale care au risc crescut de complicatii tomboembolice din cauza imoblizarii in cursul unor boli acute Intr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, 839 de pacienti au fost tratati cu fondaparinux 2,5 mg o
data pe zi sau cu placebo, timp de 6-14 zile. Acest studiu a inclus pacienti cu afectiuni medicale acute, cu varste ≥60 ani, despre care se estima ca vor necesita repaus la pat timp de cel putin patru zile, si internati pentru insuficienta cardiaca congestiva clasa III/IV NYHA si/sau afectiuni respiratorii acute si/sau boli infectioase sau inflamatorii acute. Fondaparinux a redus in mod semnificativ frecventa globala a ETV comparativ cu placebo, [18 pacienti (5,6%) comparativ cu 34 pacienti (10,5%)].

Majoritatea evenimentelor au fost TVP distale asimptomatice. De asemenea, fondaparinux a redus in mod semnificativ frecventa EP fatale atribuibile [0 pacienti (0%), comparativ cu 5 pacienti (1,2%)]. Hemoragii majore au fost observate la 1 pacient (0,2%) din fiecare grup.

Tratamentul anginei instabile sau al infarctului miocardic fara supradenivelarea segmentului ST (AI/IMA NonST)
OASIS 5 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de non-inferioritate, cu fondaparinux 2,5 mg administrat o data pe zi subcutanat comparativ cu enoxaparina 1 mg/kg administrata in doua prize subcutanat, la aproximativ 20000 pacienti cu AI/IMA NonST. Toti pacientii au primit tratament medicamentos standard pentru AI/IMA NonST, 34% din pacientii fiind supusi unei ICP si 9% unei interventii BCGA. Durata medie a tratamentului a fost de 5,5 zile in grupul cu fondaparinux si de 5,2 zile in grupul cu enoxaparina. In cazul in care s-a realizat ICP, pacientilor li s-a administrat ca terapie auxiliara fie fondaparinux intravenos (pacienti cu fondaparinux), fie HNF intravenoasa dependenta de greutatea corporala (pacienti cu enoxaparina), in functie de ultima doza subcutanata si de planificarea utilizarii inhibitorului de GP IIb/IIIa. Varsta medie a pacientilor a fost de 67 ani si aproximativ 60% aveau varste de cel putin 65 ani. Aproximativ 40% si 17% din pacienti aveau o insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei ≥50 pana la mai putin de 80 ml/min), respectiv moderata (clearance-ul creatininei ≥30 pana la mai putin de 50 ml/min).

Criteriul final principal de evaluare atribuit a fost o asociere intre deces, infarct miocardic acut (IMA) si ischemie refractara (IR) in primele 9 zile de la impartirea aleatorie a pacientilor pe grupe. Din pacientii din grupul tratat cu fondaparinux, 5,8% au prezentat un eveniment pana in ziua 9, comparativ cu 5,7% din pacientii tratati cu enoxaparina (rata de risc 1,01, II 95%, 0,90; 1,13, valoarea p de non- inferioritate = 0,003).

Pana in ziua 30, incidenta tuturor cauzelor de mortalitate a fost semnificativ redusa de la 3,5%, in cazul tratamentului cu enoxaparina, la 2,9%, in cazul tratamentului cu fondaparinux (rata de risc 0,83, II 95%, 0,71; 0,97, p = 0,02). Efectele asupra incidentei IMA si IR nu au fost diferite din punct de vedere statistic intre grupele de tratament cu fondaparinux si enoxaparina.

In ziua 9 incidenta hemoragiilor majore in cadrul grupelor cu fondaparinux si enoxaparina a fost de 2,1%, respectiv de 4,1% (rata de risc 0,52, II 95%, 0,44; 0,61, p mai putin de 0,001).

Descoperirile si rezultatele in ceea ce priveste eficacitatea asupra hemoragiilor majore au fost constante in toate subgrupele specificate anterior, cum sunt pacientii varstnici, pacientii cu insuficienta renala, tipul de inhibitori ai agregarii plachetare administrati concomitent (acid acetilsalicilic, tienopiridine sau inhibitori de GP IIb/IIIa).

In subgrupul de pacienti tratati cu fondaparinux sau enoxaparina care au fost supusi unei ICP, 8,8%, respectiv 8,2% din pacienti, au suferit moarte/IMA/IR in primele 9 zile de la impartirea aleatorie a pacientilor pe grupe (rata de risc 1,08, II 95%, 0,92; 1,27). In acest subgrup, incidenta hemoragiilor majore in cadrul grupelor cu fondaparinux si enoxaparina in ziua 9 a fost de 2,2%, respectiv de 5,0% (rata de risc 0,43, II 95%, 0,33; 0,57). La subiectii supusi unei ICP, incidenta de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj a fost de 1,0% la subiectii carora li s-a administrat fondaparinux comparativ cu 0,3% la subiectii carora li s-a administrat enoxaparina.

Tratamentul anginei instabile (AI) sau al infarctului miocardic fara supradenivelarea segmentului ST (IMA NonST) la pacientii supusi unei interventii ulterioare de ICP cu administrare de HNF ca adjuvant
Intr-un studiu in care au fost inclusi 3235 de pacienti cu AI/IMA NonST cu risc crescut, programati pentru angiografie si aflati in tratament cu fondaparinux (OASIS 8/FUTURA), 2026 de pacienti cu indicatie de ICP au fost randomizati dublu-orb pentru a li se administra unul dintre cele doua regimuri de dozare a HNF ca adjuvant. La toti pacientii inrolati in studiu s-a administrat fondaparinux 2,5 mg subcutanat, in doza unica zilnica pentru o perioada de pana la 8 zile, sau pana la externare. Imediat inainte de ICP, pacientilor randomizati li s-a administrat fie regimul terapeutic cu HNF in "doza scazuta" (50 U/kg indiferent de planificarea de a se administra sau nu GPIIb/IIIa; fara ajustare in functie de TCA), fie regimul terapeutic cu HNF in "doza standard" (fara administrare de GPIIb/IIIa: 85 U/kg, cu ajustare in functie de TCA; cu administrare de GPIIb/IIIa: 60 U/kg, cu ajustare in functie de TCA).

Caracteristicile subiectilor la includerea in studiu si durata tratamentului cu fondaparinux au fost comparabile in ambele grupuri cu administrare de HNF. La subiectii randomizati pentru "doza standard de HNF" sau pentru "doza scazuta de HNF", doza medie de HNF a fost de 85 U/kg si respectiv, 50 U/kg.

Criteriul principal de evaluare atribuit a fost compus din hemoragie majora sau minora aparuta peri- ICP (definita ca perioada dintre momentul randomizarii pana la 48 de ore dupa ICP) sau complicatii majore la nivelul locului de abord vascular.

1: Risc relativ: Doza scazuta/ Doza standard

Nota: IMA - infarct miocardic acut. RVR – revascularizarea vasului responsabil

Incidentele de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj au fost de 0,1% (1/1002) si 0,5% (5/1024), la pacientii randomizati pentru a li se administra "doza standard" si respectiv, "doza scazuta" de HNF in timpul ICP.

La patru pacienti nerandomizati (0,3%) s-a inregistrat formare de trombi determinata de cateter in timpul angiografiei coronariene de diagnostic. La doisprezece pacienti inrolati (0,37%) s-a inregistrat formare de trombi la nivelul tecii arteriale, dintre care 7 cazuri au fost raportate in timpul angiografiei si 5 cazuri au fost raportate in timpul ICP.

Tratamentul infarctului miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST (IMA ST) OASIS 6 a fost un studiu dublu-orb, randomizat, care a evaluat siguranta si eficacitatea utilizarii fondaparinux 2,5 mg o data pe zi, comparativ cu metodele de tratament uzuale (placebo (47%) sau HNF (53%), la aproximativ 12000 pacienti cu IMA ST. Toti pacientii au primit tratament standard pentru IMA ST, inclusiv ICP primara (31%), trombolitice (45%) sau fara reperfuzie (24%). Dintre pacientii tratati cu trombolitice, 84% au fost tratati cu un agent specific non-fibrinic (in principal streptokinaza). Durata medie a tratamentului a fost de 6,2 zile in cadrul grupului cu fondaparinux. Varsta medie a pacientilor a fost de 61 ani si aproximativ 40% aveau varste de cel putin 65 ani.
Aproximativ 40% si 14% din pacienti aveau o insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei ≥50 pana la mai putin de 80 ml/min), respectiv moderata (clearance-ul creatininei ≥30 pana la mai putin de 50 ml/min).

Criteriul final principal de evaluare atribuit a fost o asociere intre deces si infarct miocardic acut recurent (IMA-re) in primele 30 zile de la impartirea aleatorie a pacientilor pe grupe. Incidenta decesului/IMA-re pana in ziua 30 a fost semnificativ redusa de la 11,1% in cazul grupului de control, la 9,7% in cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,86, II 95%, 0,77, 0,96, p = 0,008). In sugrupul predefinit comparand fondaparinux cu placebo (de exemplu: pacienti tratati cu medicamente specifice cu actiune litica non-fibrinice (77,3%), fara reperfuzie (22%), medicamente specifice fibrinolitice (0,3%), ICP primara (0,4%), incidenta decesului/IMA-re la ziua 30 a fost semnificativ redusa de la 14,0% in grupul placebo la 11,3% (rata de risc 0,80, II 95%, 0,69, 0,93, p = 0,003). In sugrupul predefinit comparand fondaparinux cu HNF (pacienti tratati cu ICP primara (58,5%), medicamente specifice fibrinolitice (13%), medicamente specifice cu actiune litica non-fibrinice (2,6%), fara reperfuzie (25,9%), efectele fondaparinux si HNF asupra incidentei decesului/IMA-re la ziua 30 nu au fost diferite din punct de vedere statistic: respectiv, 8,3%, comparativ cu 8,7% (rata de risc 0,94, II 95%, 0,79, 1,11, p = 0,460). Totusi, in acest subgrup, in grupul populatiei supusa trombolizei sau fara reperfuzie (de exemplu: pacienti care nu sunt supusi unei ICP primare), incidenta decesului/IMA-re la ziua 30 a fost semnificativ redusa de la 14,3% in cazul tratamentului cu HNF la 11.5% in cazul tratamentului cu fondaparinux (rata de risc 0,79, II 95%, 0,64, 0,98, p = 0,03).

Incidenta tuturor cauzelor de mortalitate la ziua 30 a fost, de asemenea, semnificativ redusa de la 8,9% in cazul grupului de control, la 7,8% in cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,87, II 95%, 0,77; 0,98, p = 0,02). Diferenta de mortalitate a fost semnificativa statistic in subgrupul 1 (comparator placebo), dar nu in subgrupul 2 (comparator HNF). Beneficiul demonstrat in grupul tratat cu fondaparinux in ceea ce priveste mortalitatea s-a mentinut pana la sfarsitul perioadei de urmarire in ziua 180.

In cazul pacientilor care au fost revascularizati cu un trombolitic, fondaparinux a redus semnificativ incidenta decesului/IMA-re in ziua 30 de la 13,6% in cadrul grupului de control la 10,9% (rata de risc 0,79, II 95%, 0,68; 0,93, p = 0,003). Printre pacientii care nu au fost reperfuzati initial, incidenta decesului/IMA-re in ziua 30 a fost semnificativ redusa de la 15% in cadrul grupului de control, la 12,1% in cazul grupului tratat cu fondaparinux (rata de risc 0,79, II 95%, 0,65; 0,97, p = 0,023). La pacientii supusi unei ICP primare, incidenta decesului/IMA-re la ziua 30 nu a fost diferita statistic intre cele 2 grupuri [6,0% in grupul tratat cu fondaparinux, comparativ cu 4,8% in grupul de control; rata de risc 1,26, II 95%, 0,96, 1,66].

Pana in ziua 9, 1,1% din pacientii tratati cu fondaparinux si 1,4% din pacientii de control au suferit o hemoragie severa. In cazul pacientilor care au fost tratati cu un trombolitic, hemoragia severa a aparut la 1,3% din pacientii carora li s-a administrat fondaparinux si la 2,0% din pacientii din grupul de control. In cazul pacientilor care nu au fost reperfuzati initial, incidenta hemoragiei severe a fost de 1,2% pentru fondaparinux, comparativ cu 1,5% pentru control. Pentru pacientii care au fost supusi unei ICP primare, incidenta hemoragiei severe a fost de 1,0% pentru fondaparinux si de 0,4% pentru control.

La subiectii supusi ICP primare, incidenta de formare a trombilor din cauza cateterului de ghidaj a fost de 1,2% la subiectii tratati cu fondaparinux comparativ cu 0% la subiectii de control.

Descoperirile si rezultatele in ceea ce priveste eficacitatea asupra hemoragiilor majore au fost constante in toate subgrupele specificate anterior, cum sunt pacientii varstnici, pacientii cu insuficienta renala, tipul de inhibitori ai agregarii plachetare administrati concomitent (acid acetilsalicilic, tienopiridine).

Tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la pacienti fara tromboza venoasa profunda (TVP) concomitenta
Un studiu clinic randomizat, dublu orb (CALISTO) a inclus 3002 pacienti cu tromboza venoasa superficiala acuta simptomatica spontana izolata la nivelul membrelor inferioare, cu lungime de cel putin 5 cm, confirmata prin ecografie cu compresie. Pacientii nu au fost inclusi in studiu daca aveau TVP concomitenta sau tromboza venoasa superficiala in limita a 3 cm de la jonctiunea safeno- femurala. Pacientii au fost exclusi daca aveau insuficienta hepatica severa, insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min), greutate corporala mica (mai putin de 50 kg), neoplasm activ, EP simptomatic sau antecedente recente de TVP/EP (mai putin de 6 luni) sau tromboza venoasa superficiala (mai putin de 90 zile), sau tromboza venoasa superficiala ca urmare a scleroterapiei sau o complicatie a unei linii i.v., sau daca prezentau risc crescut de sangerare.

Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra fondaparinux 2,5 mg o data pe zi sau placebo timp de 45 de zile in plus fata de ciorapii elastici, analgezice si/sau medicamente antiinflamatoare (AINS). Perioada de urmarire a continuat pana la ziua 77. Populatia inclusa in studiu a fost reprezentata de 64% femei, cu o valoare mediana a varstei de 58 de ani, 4,4% avand un clearance al creatininei mai putin de 50 ml/min.

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii, o asociere intre EP simptomatic, TVP simptomatica, extensia trombozei venoase superficiale simptomatice, recurenta trombozei venoase superficiale simptomatice, sau deces pana la ziua 47, a fost semnificativ redus de la 5,9% la pacientii la care s-a administrat placebo pana la 0,9% la pacientii la care s-a administrat fondaparinux 2,5 mg (reducerea riscului relativ: 85,2%, II 95%, 73,7% pana la 91,7% [pmai putin de 0,001]). Incidenta fiecarei componente tromboembolice incluse in criteriul final principal a fost, de asemenea, redusa semnificativ la pacientii la care s-a administrat fondaparinux, dupa cum urmeaza: EP simptomatic [0 (0%) comparativ cu 5 (0,3%) (p=0,031)], TVP simptomatica [3 (0,2%) comparativ cu 18 (1,2%); reducerea riscului relativ: 83,4% (pmai putin de 0,001)], extensia trombozei venoase superficiale simptomatice [4 (0,3%) comparativ cu 51 (3,4%); reducerea riscului relativ: 92,2% (p mai putin de 0,001)], recurenta trombozei venoase superficiale simptomatice [5 (0,3%) comparativ cu 24 (1,6%); reducerea riscului relativ: 79,2% (p mai putin de 0,001)].

Ratele de mortalitate au fost reduse si similare intre grupele de tratament, fiind 2 (0,1%) decese in grupul la care s-a administrat fondaparinux comparativ cu 1 (0,1%) deces in grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea s-a mentinut pana la ziua 77 si a fost constanta in cadrul tuturor subgrupelor predefinite, incluzand pacienti cu vene varicoase si pacienti cu tromboza venoasa superficiala localizata sub genunchi.

Sangerarile majore in timpul tratamentului au aparut la 1 (0,1%) pacient tratat cu fondaparinux si la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo. Sangerarile non-majore semnificative din punct de vedere clinic au aparut la 5 (0,3%) pacienti tratati cu fondaparinux si la 8 (0,5%) pacienti la care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata, fondaparinuxul se absoarbe rapid si complet (biodisponibilitate absoluta 100%). In urma unei singure injectii subcutanate de fondaparinux 2,5 mg la subiectii tineri sanatosi, concentratia plasmatica maxima (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore dupa administrare. Valori ale concentratiilor plasmatice egale cu jumatate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 minute dupa administrare.

La subiectii varstnici sanatosi, farmacocinetica fondaparinuxului este liniara in intervalul dintre 2 si 8 mg, pe cale subcutanata. In cazul administrarii subcutanate o data pe zi, concentratiile constante se obtin dupa 3 pana la 4 zile, cu o crestere de 1,3 ori a Cmax si ASC.

La pacientii la care se efectueaza protezare chirurgicala a soldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinuxului dupa administrarea fondaparinux 2,5 mg o data pe zi sunt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (ore) – 2,8 (18%) si Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). La pacientii cu fractura de sold, datorita varstei lor inaintate, concentratiile constante de fondaparinux sunt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Distributie

Volumul de distributie al fondaparinuxului este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparinuxul se leaga in proportie mare si specific de antitrombina, in functie de concentratia plasmatica (98,6% pana la 97% in intervalul de concentratii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparinux nu se leaga semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).

Pentru ca fondaparinuxul nu se leaga semnificativ de alte proteine plasmatice in afara de ATIII, nu sunt de asteptat interactiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Metabolizare

Desi nu este complet evaluata, nu exista dovezi ale metabolizarii fondaparinuxului si, mai ales, nu exista dovezi ale formarii de metaboliti activi.

In vitro, fondaparinux nu inhiba CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de asteptat ca fondaparinux sa interactioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizarii mediate prin CYP.

Eliminare

Timpul de injumatatire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiectii tineri sanatosi si de aproximativ 21 ore la subiectii varstnici sanatosi. Fondaparinux este excretat prin rinichi in proportie de 64 – 77 % sub forma nemodificata.

Categorii speciale de pacienti

Copii si adolescenti - Nu a fost studiata administrarea fondaparinux la aceasta populatie pentru preventia ETV sau pentru tratamentul trombozei venoase superficiale sau a sindromului coronarian acut (SCA).

Varstnici - La varstnici, functia renala poate scadea cu varsta si, astfel, capacitatea de eliminare a fondaparinuxului poate fi redusa la varstnici. La pacientii mai mari de 75 de ani care au suferit interventii chirurgicale ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 pana la 1,4 ori mai mic fata de cel al pacientilor mai putin de 65 de ani.

Insuficienta renala - Comparativ cu pacientii cu functie renala normala (clearance al creatininei mai mare de 80 ml/min), clearance-ul plasmatic este de 1,2 pana la 1,4 ori mai mic la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei intre 50 si 80 ml/min) si, in medie, de 2 ori mai mic la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei intre 30 si 50 de ml/min). In insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decat la cei cu functie renala normala. Valorile corespunzatoare ale timpului de injumatatire terminal sunt de 29 de ore si de 72 de ore la pacientii cu insuficienta renala moderata, respectiv severa.

Sex - Dupa ajustarea in functie de greutatea corporala, nu s-au observat diferente intre cele doua sexe.

Rasa - Nu au fost studiate prospectiv diferentele farmacocinetice in functie de rasa. Totusi, studii efectuate la subiecti sanatosi asiatici (japonezi) nu au evidentiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiectii sanatosi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferente ale clearance- ului plasmatic intre pacientii de rasa neagra si cei de rasa alba la care s-au practicat interventii chirurgicale ortopedice.

Greutatea corporala - Clearance-ul plasmatic al fondaparinuxului creste proportional cu greutatea corporala (crestere de 9% la 10 kg).

Insuficienta hepatica - In urma administrarii subcutanate a unei doze unice de fondaparinux la subiectii cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh Clasa B), total (adica legat si nelegat)Cmax si ASC au scazut cu 22% si respectiv, 39%, comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala.

Concentratiile plasmatice scazute de fondaparinux au fost atribuite legarii reduse la ATIII datorita concentratiilor plasmatice scazute de ATIII la subiectii cu insuficienta hepatica, conducand la un clearance renal crescut de fondaparinux. Prin urmare, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, concentratiile de fondaparinux nelegat se asteapta sa ramana nemodificate, si prin urmare, nu este necesara ajustarea dozelor pe baza parametrilor farmacocinetici.

Proprietatile farmacocinetice ale fondaparinux nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate si genotoxicitatea. Studiile la animale nu ofera informatii suficiente cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere, datorita expunerii limitate.