Indicatii
Episoade depresive majore. Tulburari obsesiv-compulsive.
Atac de panica cu sau fara agorafobie. Tulburari de anxietate sociala/fobie sociala. Tulburari de anxietate generalizata.
Sindrom de stres post-traumatic.
Dozaj
Se recomanda administrarea paroxetinei o data pe zi, dimineata, in timpul mesei.
Episod depresiv major
Doza zilnica recomandata este de 20 mg paroxetina. In general, ameliorarea starii pacientului apare dupa o saptamana de tratament, dar poate fi evidenta doar din cea de a doua saptamana de tratament. Similar celorlalte medicamente antidepresive, doza trebuie evaluata si ajustata, daca este nevoie, dupa 3-4 saptamani de la inceperea tratamentului si ulterior in functie de datele clinice. La unii pacienti, cu raspuns insuficient la doza de 20 de mg, doza poate fi crescuta treptat, cu cate 10 mg, pana la maxim 50 mg paroxetina pe zi, in functie de raspunsul pacientului.
Durata tratamentului la pacientii cu depresie trebuie sa fie suficient de lunga, cel putin 6 luni, pentru a asigura disparitia simptomelor.
Tulburare obsesiv-compulsiva (TOC)
Doza zilnica recomandata este de 40 mg paroxetina. Se incepe cu o doza de 20 mg pe zi, care poate fi crescuta treptat, cu cate 10 mg, pana la doza recomandata. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia de cresterea treptata a dozei pana la maxim 60 mg paroxetina pezi. Durata tratamentului la pacientii cu TOC trebuie sa fie suficient de lunga pentru a asigura disparitia simptomelor. Aceasta perioada poate fi de cateva luni sau chiar mai lunga (vezi pct. 5.1).
Atac de panica
Doza zilnica recomandata este de 40 mg paroxetina. Se incepe cu o doza de 10 mg pe zi, care este crescuta treptat, cu cate 10 mg, in functie de raspunsul pacientului, pana la doza recomandata. Se recomanda initierea tratamentului cu doze mici pentru a reduce la minim potentiala agravare a simptomatologiei, despre care se stie ca poate apare in fazele initiale ale tratamentului acestei afectiuni. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia prin cresterea treptata a dozei pana la o doza maxima de 60 mg pe zi.
Durata tratamentului la pacientii cu atacuri de panica trebuie sa fie suficient de lunga pentru a asigura disparitia simptomelor. Aceasta perioada poate fi de cateva luni sau chiar mai lunga (vezi pct. 5.1).
Tulburare de anxietate sociala/fobia sociala
Doza zilnica recomandata este de 20 mg paroxetina. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia de cresterea treptata a dozei, cu cate 10 mg, pana la o doza maxima de 50 mg pe zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizata in mod regulat (vezi pct. 5.1).
Tulburare de anxietate generalizata
Doza zilnica recomandata este de 20 mg paroxetina. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia de cresterea treptata a dozei, cu cate 10 mg, pana la o doza maxima de 50 mg pe zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizata in mod regulat (vezi pct. 5.1).
Sindromul de stres post-traumatic
Doza zilnica recomandata este de 20 mg. Daca dupa cateva saptamani de tratament cu doza recomandata raspunsul este insuficient, unii pacienti pot beneficia de cresterea dozei treptat, cu cate 10 mg, pana la o doza maxima de 50 mg pe zi. Utilizarea pe termen lung trebuie monitorizata in mod regulat (vezi pct. 5.1).
Date generale
Simptomele de sevraj care apar la oprirea trtamentului cu paroxetina
Trebuie evitata oprirea brusca a tratamentului (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). Regimul de scadere a dozei utilizat in studiile clinice consta in reducerea la intervale de cate o saptamana a dozei zilnice cu cate 10 mg. Daca dupa scaderea dozei sau intreruperea tratamentului apar simptome inacceptabile, poate fi
avuta in vedere reluarea tratamentului cu ultima doza prescrisa. Ulterior, medicul poate continua reducerea dozei, dar intr-un ritm mai lent.
Grupe speciale de pacienti:
Varstnici
La varstnici au fost observate concentratii plasmatice crescute de paroxetina, dar intervalul concentratiilor se suprapune cu cel observat la subiectii tineri. Tratamentul se incepe cu dozele recomandate la adult. Cresterea dozei poate fi utila la o parte din pacienti, dar doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 40 mg.
Copii si adolescenti (7-18 ani)
Paroxetina nu trebuie utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor, deoarece studiile clinice controlate efectuate au evidentiat asocierea tratamentului cu paroxetina cu un risc crescut de comportament suicidar si agresivitate. In plus, in aceste studii nu a fost demonstrata in mod adecvat eficacitatea tratamentului (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).
Copii cu varsta sub 7 ani
Nu a fost studiata utilizarea paroxetinei la copii cu varste sub 7 ani. Siguranta si eficacitatea nu au fost determinate pentru aceasta grupa de varsta, de aceea nu trebuie administrata la copii sub 7 ani.
Insuficienta renala/hepatica
Pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cei cu disfunctie hepatica severa prezinta nivele plasmatice crescute de paroxetina. De aceea, dozele administrate trebuie sa se incadreze in limita inferioara a intervalului de doze recomandate.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la paroxetina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Administrarea in asociere cu inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO). Tratamentul cu paroxetina poate fi inceput:
la doua saptamani dupa intreruperea unui IMAO ireversibil, sau
la cel putin 24 de ore dupa intreruperea unui IMAO reversibil (de exemplu moclobemid). Trebuie sa treaca cel putin o saptamana intre intreruperea tratamentului cu paroxetina si initierea tratamentului cu orice IMAO.
Administrarea in asociere cu tioridazina, deoarece, similar altor medicamente care inhiba enzima hepatica CYP450 2D6, paroxetina poate determina concentratii plasmatice crescute de tioridazina (vezi pct. 4.5). Administrarea de tioridazina singura poate duce la prelungirea intervalului QT, cu asocierea de aritmii ventriculare grave ca de exemplu, torsada varfurilor si moartea subita.
Copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.
Atentionari
Tratamentul cu paroxetina trebuie initiat cu atentie, la doua saptamani dupa intreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil sau la 24 de ore dupa intreruperea tratamentului cu un IMAO reversibil. Doza de paroxetina trebuie crescuta treptat pana la obtinerea unui raspuns optim (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).
Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani
Paroxetina nu trebuie utilizata pentru tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. In studii clinice, comportamentele suicidare (tentative de suicid si idei suicidare) si agresivitatea (predominant agresiune, comportament de opozitie si manie) au fost observate mai frecvent la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive comparativ cu cei tratati cu placebo. Daca totusi, din motive clinice, se ia decizia de initiere a terapiei, pacientul trebuie monitorizat cu atentie pentru aparitia simptomelor suicidare. In plus, nu exista date despre siguranta pe termen lung la copii si adolescenti in privinta cresterii, maturizarii si dezvoltarii cognitive si comportamentale.
Suicid/ideatie suicidara sau agravare a starii clinice
Depresia se asociaza cu cresterea riscului de ideatie suicidara, auto-vatamare si suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se mentine pana la aparitia unor semne consistente de remisiune. Data fiind
posibilitatea ca situatia sa nu se amelioreze in primele saptamani de tratament, pacientii trebuie monitorizati indeaproape, pana la aparitia ameliorarii. Experienta clinica generala demonstreaza ca riscul de suicid se poate accentua in primele faze ale recuperarii.
Exista si alte afectiuni psihice pentru care se prescrie medicamentul Arketis si care se pot si ele asocia cu risc crescut de aparitie a unor evenimente legate de suicid. In plus, astfel de afectiuni pot co-exista cu tulburari depresive majore si din aceasta cauza tratamentul pacientilor cu alte afectiuni psihice trebuie sa respecte aceleasi precautii ca si in cazul tratamentului pacientilor cu tulburare depresiva majora.
Este cunoscut faptul ca pacientii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestari semnificative de ideatie suicidara anterior initierii tratamentului prezinta un risc mai accentuat de ideatie suicidara sau tentativa de suicid, trebuind sa fie monitorizati cu atentie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacientii adulti au aratat existenta unui risc accentuat de comportament suicidar in cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienti cu varsta sub 25 de ani.
Terapia medicamentoasa a pacientilor, si mai ales a celor aflati in situatie de risc accentuat, trebuie sa fie insotita de supraveghere atenta, cu precadere in etapele incipiente ale tratamentului si dupa modificarea dozelor. Pacientilor (si celor care ii ingrijesc) trebuie sa li se atraga atentia cu privire la necesitatea monitorizarii oricarei agravari a starii clinice, a aparitiei oricarui comportament sau ideatii cu tenta de suicid precum si la obligatia de solicitare a sfatului medicului imediat dupa aparitia unor astfel de simptome.
Acatizia
Tratamentul cu paroxetina a fost asociat cu aparitia acatiziei, care se caracterizeaza printr-o stare interioara de neliniste si agitatie psihomotorie cum ar fi incapacitatea de a sta asezat sau de a sta linistit, asociata de obicei cu o stare de stres subiectiv. Acatizia apare cel mai frecvent in cursul primelor saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome cresterea dozei poate fi daunatoare.
Sindromul serotoninergic/Sindromul neuroleptic malign
In cazuri rare, in timpul tratamentului cu paroxetina, pot apare evenimente de tipul sindromului serotoninergic sau asemanatoare sindromului neuroleptic malign, mai ales in cazul asocierii cu alte medicamente serotoninergice si / sau neuroleptice. Avand in vedere ca aceste afectiuni pot pune in pericol viata, tratamentul cu paroxetina trebuie oprit in cazul aparitiei unor astfel de evenimente (caracterizate prin asociere de simptome cum ar fi hipertermia, rigiditatea, mioclonii, instabilitatea sistemului autonom cu posibile fluctuatii rapide ale semnelor vitale, modificari ale starii de constienta inclusiv confuzie, iritabilitate, agitatie extrema cu progresie spre delir si coma) si trebuie initiat tratament de sustinere simptomatic. Paroxetina nu trebuie utilizata in asociere cu precursori ai serotoninei (de tipul L-triptofanului, oxitriptanului) din cauza riscului de aparitie a sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).
Mania
Ca toate celelalte antidepresive, paroxetina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu istoric de manie. Administrarea paroxetinei trebuie intrerupta la orice pacient care intra intr-o faza maniacala.
Insuficienta renala/hepatica
Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala severa si la cei cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2).
Diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat, tratamentul cu un inhibitor selectiv al recaptarii serotoninei (ISRS) poate afecta controlul glicemiei. Poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina si/sau medicamente antidiabetice orale.
Epilepsie
Ca si alte antidepresive, paroxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu epilepsie.
Convulsii
Incidenta globala a convulsiilor la pacientii tratati cu paroxetina este mai mica de 0,1%. Medicamentul trebuie oprit la pacientii care fac crize convulsive.
Terapia electroconvulsivanta
Experienta clinica in privinta administrarii de paroxetina concomitent cu terapia electroconvulsivanta este limitata.
Glaucom
Similar altor ISRS, paroxetina determina uneori midriaza si trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu glaucom cu unghi inchis sau istoric de glaucom.
Afectiuni cardiace
La pacientii cu afectiuni cardiace trebuie respectate precautiile uzuale acestei categorii.
Hiponatremia
Aparitia hiponatremiei a fost raportata rar, mai ales la varstnici. Se recomanda de asemenea precautie la pacientii cu risc de hiponatremie, de exemplu prin medicatie concomitenta sau ciroza hepatica.
Hiponatremia este de obicei reversibila la oprirea tratamentului.
Hemoragii
Au fost raportate cazuri de manifestari hemoragice la nivel cutanat cum ar fi echimozele si purpura, in cursul tratamentului cu ISRS. Au fost de asemenea raportate si alte manifestari hemoragice, de exemplu hemoragii gastro-intestinale. Este posibil ca pacientii varstnici sa aiba un risc crescut.
Se recomanda prudenta la pacientii la care se administreaza concomitent ISRS si anticoagulante orale, medicamente care afecteaza functia plachetara sau alte medicamente care cresc riscul de sangerare (de exemplu antipsihotice cum ar fi clozapina, fenotiazina, majoritatea ADT, acid acetil salicilic, AINS, inhibitori COX-2) precum si la pacientii cu istoric de tulburari de coagulare sau care sunt predispusi la sangerari.
Simptome de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetina
La oprirea tratamentului apar in mod frecvent simptome de sevraj, mai ales daca intreruperea a fost brusca (vezi pct. 4.8). In studiile clinice aparitia evenimentelor adverse la oprirea tratamentului a avut loc la 30% dintre pacientii tratati cu paroxetina comparativ cu 20% dintre pacientii tratati cu placebo. Aparitia simptomelor de sevraj la oprirea tratamentului nu este echivalenta cu dependenta medicamentoasa. Riscul de aparitie al simptomelor de sevraj este dependent de mai multi factori, inclusiv durata tratamentului, doza utilizata si rata de reducere a dozei. Au fost raportate: ameteli, tulburari senzoriale (inclusiv parestezii si senzatie de curentare), tulburari de somn (inclusiv vise intense), agitatie sau anxietate, greata, tremor, confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari vizuale. In general aceste simptome sunt usoare - moderate, totusi, la unii pacienti pot fi severe. Ele apar de obicei in primele zile dupa oprirea tratamentului, dar a fost raportata, foarte rar, aparitia unor astfel de simptome la pacienti care, din neglijenta, au omis o doza.
In general aceste simptome sunt auto - limitate si se remit de obicei in 2 saptamani, desi la unii
pacienti se pot prelungi (2-3 luni sau mai mult). Se recomanda deci ca paroxetina sa fie oprita treptat pe o perioada de saptamani sau luni, in functie de necesitatile pacientului (vezi „Simptome de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetina”, pct. 4.2).
Interactiuni
Medicamente serotoninergice
Similar altor ISRS, administrarea in asociere cu medicamente serotoninergice (inclusiv IMAO, L- triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, litiu si preparate pe baza de sunatoare - Hypericum perforatum) poate determina aparitia efectelor excesului de 5-HT (sindrom serotoninergic: vezi pct.
4.3 si pct. 4.4). Se recomanda prudenta si este necesara o supraveghere clinica mai atenta in cazul asocierii acestor medicamente cu paroxetina.
Inhibitori inductori enzimatici
Metabolismul si farmacocinetica paroxetinei pot fi afectate de inductia sau inhibarea enzimelor care metabolizeaza medicamentul.
Cand paroxetina este administrata concomitent cu un medicament inhibitor enzimatic, trebuie folosite dozele minime de paroxetina recomandate. Nu se considera necesara ajustarea dozei initiale cand paroxetina este administrata impreuna cu medicamente inductoare enzimatic (de exemplu carbamazepina, rifampicina, fenobarbitalul, fenitoina). Orice ajustare ulterioara a dozei trebuie efectuata in functie de efectul clinic (toleranta si eficacitatea).
Prociclidina
Administrarea zilnica de paroxetina creste in mod semnificativ nivelele plasmatice de prociclidina. In cazul aparitiei efectelor anticolinergice, doza de prociclidina trebuie redusa.
Anticonvulsivante
Carbamazepina, fenitoina, valproatul de sodiu. Administrarea concomitenta nu pare sa afecteze in nici un fel profilul farmacocinetic / farmacodinamic la pacientii cu epilepsie.
Actiunea paroxetinei de inhibare a CYP2D6
Ca si alte antidepresive, inclusiv alti ISRS, paroxetina inhiba enzima CYP2D6 a citocromului P450. Inhibarea CYP2D6 poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate de catre aceasta enzima. Printre acestea se numara unele antidepresive triciclice (de exemplu clomipramina, nortriptilina si desipramina), neuroleptice fenotiazinice (de exemplu perfenazina si tioridazina, vezi pct. 4.3), risperidona, anumite antiaritmice din clasa 1c (de exemplu, propafenona si flecainida) si metoprololul. In cazul insuficientei cardiace nu se recomanda asocierea de paroxetina si metoprolol, din cauza indicelui terapeutic ingust al metoprololului in aceasta indicatie.
Alcool etilic
Cu toate ca paroxetina nu determina accentuarea afectarii abilitatilor motorii si mentale produse de alcoolul etilic, ca si in cazul altor medicamente psihotrope, pacientii trebuie sfatuiti sa evite consumul de alcool etilic in timpul tratamentului cu paroxetina.
Anticoagulante orale
Poate apare o interactiune farmacodinamica intre paroxetina si anticoagulantele orale. Administrarea concomitenta de paroxetina si anticoagulante orale poate duce la cresterea activitatii anticoagulante si risc hemoragic. De aceea, paroxetina trebuie administrata cu prudenta la pacientii tratati cu anticoagulante orale (vezi pct. 4.4).
AINS, acid acetil salicilic si alti agenti antiplachetari
Poate apare o interactiune farmacodinamica intre paroxetina si AINS/acid acetil salicilic. Administrarea concomitenta de paroxetina si AINS/acid acetil salicilic poate duce la cresterea riscului hemoragic (vezi pct. 4.4). Se recomanda prudenta la pacientii care primesc ISRS in asociere cu anticoagulante orale, medicamente care afecteaza functia plachetara sau cresc riscul de sangerare (de exemplu antipsihotice atipice cum ar fi clozapina, fenotiazinele, majoritatea ADT, acid acetil salicilic, AINS, inhibitori de COX-2) precum si la pacienti cu istoric de tulburari de coagulare sau afectiuni care predispun la sangerare.
Sarcina
Sarcina
Un studiu al efectelor asupra sarcinii dupa expunerea materna la antidepresive in primul trimestru a sugerat o posibila crestere usoara a riscului de malformatii congenitale, cum ar fi defectul de sept
ventricular, la copiii mamelor tratate cu paroxetina in perioada de graviditate. Totusi, alte studii nu au remarcat asocieri cu malformatii congenitale.
Paroxetina trebuie utilizata in sarcina doar daca acest lucru este absolut necesar. Femeile care intentioneaza sa ramana gravide sau cele care au ramas insarcinate in timpul tratamentului trebuie sfatuite sa se adreseze medicului. Trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului in timpul sarcinii (vezi „Simptome de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetina” si pct. 4.2).
Nou-nascutii trebuie supravegheati daca la mama s-a continuat administrarea de paroxetina in ultimele luni de sarcina, in special in trimestrul trei.
Urmatoarele simptome pot apare la nou-nascuti dupa administrarea de paroxetina la mama in ultimele luni de sarcina: tulburari respiratorii, cianoza, apnee, convulsii, instabilitate termica, dificultati de alimentare, varsaturi, hipoglicemie, hipertonie, hipotonie, reflexe exagerate, tremor, nervozitate, iritabilitate, letargie, plans continuu, somnolenta si tulburari de somn. Aceste simptome pot fi determinate fie de efectele serotoninergice, fie de simptomele de sevraj. In majoritatea cazurilor complicatiile debuteaza imediat sau la putin timp (sub 24 de ore) dupa nastere.
Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere, dar nu au indicat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare / fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).
Alaptarea
Cantitati mici de paroxetina sunt excretate in laptele matern. In studiile publicate, concentratiile plasmatice la copiii alaptati au fost nedetectabile (sub 2 ng/ml) sau foarte mici (sub 4 ng/ml). Nici un semn al efectelor medicamentului nu a fost observat la acesti copii. Cu toate acestea, paroxetina nu trebuie utilizata in cursul alaptarii decat daca beneficiile estimate pentru mama depasesc potentialele riscuri pentru copil.
Condus auto
Experienta clinica a demonstrat ca terapia cu paroxetina nu se asociaza cu afectarea functiilor cognitive sau psihomotorii. Totusi, ca in cazul tuturor medicamentelor psihoactive, pacientii trebuie sa fie precauti in privinta capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Intensitatea si frecventa unora dintre reactiile adverse enumerate mai jos se pot reduce in cursul tratamentului continuu si nu necesita intreruperea tratamentului. Reactiile adverse ale medicamentului sunt enumerate mai jos clasificate pe sisteme, aparate si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvent (sub 1/10), frecvent (sub 1/100, sub 1/10), mai putin frecvent (sub 1/1.000,
sub 1/100), rar (sub 1/10.000, sub 1/1.000), foarte rar (sub 1/10.000), inclusiv cazuri izolate.
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvent: sangerari anormale, mai ales la nivelul pielii si mucoaselor (in principal echimoze).
Foarte rar: trombocitopenie.
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rar: reactii alergice (inclusiv urticarie si angioedem).
Tulburari endocrine
Foarte rar: sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvent: apetit alimentar scazut.
Rar: hiponatremie. Hiponatremia a fost observata predominant la pacientii varstnici si este uneori datorata sindromului de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH).
Tulburari psihice
Frecvent: somnolenta, insomnie.
Mai putin frecvent: confuzie, halucinatii.
Rar: reactii maniacale, agitatie, anxietate, depersonalizare, atacuri de panica, acatizie (vezi pct. 4.4). Frecventa necunoscuta: ideatie suicidara si comportamente de tip suicidar*, agresivitate**.
*In timpul sau la scurt timp dupa incetarea tratamentului cu paroxetina, s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
** in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata au fost observate cazuri de agresivitate.
Aceste simptome pot fi determinate si de boala subiacenta.
In timpul sau la scurt timp dupa incetarea tratamentului cu paroxetina, s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvent: ameteli, tremor.
Mai putin frecvent: tulburari extrapiramidale. Rar: convulsii.
Foarte rar: sindrom serotoninergic (simptomele pot include agitatie, confuzie, diaforeza, halucinatii, reflexe exagerate, mioclonii, frisoane, tahicardie si tremor). Au fost raportate cazuri de tulburare extrapiramidala inclusiv distonie oro-faciala la pacienti cu tulburari motorii sau care primeau medicatie neuroleptica.
Tulburari oculare Frecvent: vedere incetosata. Foarte rar: glaucom acut.
Tulburari cardiace
Mai putin frecvent: tahicardie sinusala. Rar: bradicardie.
Tulburari vasculare
Mai putin frecvent: cresteri sau scaderi tranzitorii ale tensiunii arteriale.
Cresteri sau scaderi tranzitorii ale tensiunii arteriale au fost raportate dupa tratamentul cu paroxetina, de obicei la pacientii cu hipertensiune arteriala sau anxietate preexistente.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvent: cascat.
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvent: greata.
Frecvent: constipatie, diaree,xerostomie. Foarte rar: hemoragii gastro-intestinale.
Tulburari hepato - biliare
Rar: cresteri ale enzimelor hepatice.
Foarte rar: evenimente hepatice (ca hepatita, asociata uneori cu icter si / sau insuficienta hepatica). Au fost raportate cresteri ale enzimelor hepatice. De asemenea, raportarile dupa punerea pe piata ale unor cazuri de evenimente hepatice (ca hepatita, asociata uneori cu icter si / sau insuficienta hepatica) au fost foarte rare. Trebuie luata in considerare oprirea tratamentului cu paroxetina in cazul persistentei valorilor crescute ale enzimelor hepatice.
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvent: transpiratii.
Mai putin frecvent: eruptii cutanate, prurit Foarte rar: reactii de fotosensibilitate.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvent: retentie urinara.
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Foarte frecvent: disfunctie sexuala. Rar: hiperprolactinemie/galactoree. Foarte rar: priapism.
Tulburari musculo – scheletice si ale tesutului conjuctiv
Rar: artralgii, mialgii.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvent: astenie, crestere ponderala. Foarte rar: edeme periferice.
Simptomele de sevraj care apar la oprirea tratamentului cu paroxetina
Frecvent: ameteli, tulburari senzoriale, tulburari de somn, anxietate, cefalee.
Mai putin frecvent: agitatie, greata, tremor, confuzie, transpiratii, labilitate emotionala, tulburari de vedere, palpitatii, diaree, iritabilitate.
Oprirea tratamentului cu paroxetina (mai ales daca se face brusc) duce adesea la aparitia de simptome de sevraj.
Au fost raportate ameteli, tulburari senzoriale (inclusiv parestezii si senzatie de curentare), tulburari de somn (inclusiv vise intense), agitatie sau anxietate, greata, tremor, confuzie, transpiratii, cefalee, diaree, palpitatii, instabilitate emotionala, iritabilitate si tulburari vizuale.
In general, aceste simptome sunt usoare - moderate si auto - limitate, desi la unii pacienti pot fi severe si / sau prelungite. Se recomanda deci oprirea gradata prin scaderea treptata a dozei cand tratamentul cu paroxetina nu mai este necesar (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).
Reactii adverse din studii clinice pediatrice
In studiile clinice efectuate pe termen scurt (pana la 10-12 saptamani) la copii si adolescenti, urmatoarele reactii adverse au fost observate la pacientii tratati cu paroxetina cu frecventa de cel putin 2% si au aparut de cel putin doua ori mai frecvent in lotul cu paroxetina comparativ cu lotul placebo: cresterea comportamentelor suicidare (incluzand tentative de suicid si ideatie suicidara), comportamente auto-agresive si agresivitate crescuta. Tentativele de suicid si ideatia suicidara au fost observate in special in studiile clinice la adolescenti cu tulburare depresiva majora. Agresivitatea crescuta a aparut mai ales la copiii cu tulburare obsesiv - compulsiva, si in special la copii cu varste sub 12 ani. Alte reactii care au aparut mai frecvent in lotul cu paroxetina comparativ cu placebo au fost: scaderea apetitului alimentar, tremor, transpiratii, hiperkinezie, agitatie, labilitate emotionala (inclusiv plans si fluctuatii ale starii emotionale).
In studiile care au folosit un regim cu reducere treptata a dozelor, simptomele raportate in timpul fazei de reducere a dozei sau la oprirea tratamentului cu paroxetina, cu frecventa de cel putin 2% si care au aparut de cel putin doua ori mai frecvent in lotul cu paroxetina comparativ cu lotul placebo au fost: labilitate emotionala (inclusiv plans si fluctuatii ale starii emotionale, auto-agresiune, ideatie suicidara si tentative de suicid), nervozitate, ameteli, greata si dureri abdominale (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Semne si simptome
Informatiile in privinta supradozajului paroxetinei disponibile in prezent evidentiaza o marja larga de siguranta. Experienta privind supradozajul cu paroxetina a indicat ca, pe langa simptomele mentionate la pct. 4.8 au fost raportate: varsaturi, midriaza, febra, modificari ale tensiunii arteriale, cefalee,
contractii musculare involuntare, agitatie, anxietate si tahicardie. In general, pacientii si-au revenit fara sechele chiar si dupa administrarea de doze de pana la 2.000 mg. Au fost raportate ocazional evenimente cum ar fi coma sau modificari EKG; foarte rar acestea s-au soldat cu deces, dar in general in situatia in care paroxetina a fost administrata concomitent cu alte medicamente psihotrope, cu sau fara alcool etilic.
Tratament
Nu se cunoaste nici un antidot specific. Tratamentul trebuie sa cuprinda masurile generale utilizate in tratamentul supradozajului cu orice antidepresiv. Daca este cazul, continutul gastric trebuie evacuat fie prin inducerea varsaturii, fie prin lavaj, fie prin ambele metode. Dupa evacuare, poate fi administrata o doza de 20-30 mg carbune activat la fiecare 4-6 ore in primele 24 de ore dupa ingestie. Sunt indicate masuri de sustinere, cu monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supraveghere atenta.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, codul ATC: N06AB05.
Mecanism de actiune
Paroxetina este un inhibitor puternic si selectiv al recaptarii de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) si efectul sau antidepresiv si eficienta sa in tratamentul TOC, tulburarii de anxietate sociala/fobiei sociale, tulburarii de anxietate generalizata, sindromului de stres post-traumatic si atacului de panica se considera ca sunt legate de inhibarea specifica a recaptarii de serotonina la nivelul neuronilor cerebrali. Paroxetina nu este inrudita chimic cu antidepresivele triciclice, tetraciclice sau alte antidepresive disponibile. Paroxetina are afinitate scazuta pentru receptorii colinergici muscarinici si studiile la animale au evidentiat doar un efect slab anticolinergic. In conformitate cu aceasta actiune selectiva, studiile in vitro au indicat ca, spre deosebire de antidepresivele triciclice, paroxetina are afinitate scazuta pentru receptorii adrenergici alfa 1, alfa 2 si beta, dopaminergici (D2), pseudo 5-HT1, 5-HT2 si histaminergici (H1). Aceasta lipsa de interactiune in vitro cu receptorii post - sinaptici este confirmata de catre studiile in vivo care demonstreaza lipsa efectelor deprimante la nivelul SNC si a actiunii hipotensoare.
Efecte farmacodinamice
Paroxetina nu afecteaza functiile psihomotorii si nu potenteaza efectele inhibitoare ale etanolului. Ca si alti inhibitori selectivi ai recaptarii de 5-HT, paroxetina determina simptome ale stimularii excesive a receptorilor de 5-HT cand este administrata la animale care au primit anterior inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO) sau triptofan. Studii ale comportamentelor si ale EEG indica faptul ca paroxetina este un activator slab la doze in general mai mari decat cele necesare pentru inhibarea recaptarii 5-HT. Proprietatile activatoare nu sunt asemanatoare cu cele de tip amfetaminic. Studiile la animale indica faptul ca paroxetina este bine tolerata la nivel cardio-vascular. Paroxetina nu produce modificari clinice semnificative ale tensiunii arteriale, frecventei cardiace si EKG dupa administrarea la voluntari sanatosi. Studiile indica faptul ca, spre deosebire de antidepresivele care inhiba recaptarea noradrenalinei, paroxetina are o tendinta mult mai redusa de a inhiba efectele antihipertensive ale guanetidinei.
In cadrul tratamentului tulburarilor depresive, paroxetina a demonstrat o eficacitate comparabila cu cea a antidepresivelor standard. Exista de asemenea unele dovezi ca paroxetina poate avea valoare terapeutica la pacientii care nu au raspuns la terapia standard. Administrarea dozei de paroxetina dimineata nu are nici un efect negativ asupra calitatii sau duratei somnului. Mai mult, este posibil ca pacientii sa prezinte o imbunatatire a somnului pe masura ce raspund la tratamentul cu paroxetina.
Relatia doza-raspuns
In cadrul studiilor cu doze fixe, curba doza - raspuns este plata, neoferind nici o sugestie in privinta avantajului de eficacitate al utilizarii unor doze mai mari decat cele recomandate. Totusi, exista unele date clinice care sugereaza ca o crestere a dozei poate fi benefica la anumiti pacienti.
Eficacitatea pe termen lung
Eficacitatea utilizarii pe termen lung a paroxetinei in depresie a fost demonstrata in cadrul unui studiu de intretinere de 52 de saptamani privind prevenirea recaderilor: 12% dintre pacientii care au primit paroxetina (20-40 mg zilnic) au avut recaderi, comparativ cu 28% dintre pacientii care au primit placebo.
Eficacitatea utilizarii pe termen lung a paroxetinei in tratamentul tulburarii obsesiv - compulsive a fost examinata in cadrul a trei studii de intretinere de 24 de saptamani privind prevenirea recaderilor. Intr- unul dintre cele trei studii s-a obtinut o diferenta semnificativa statistic intre procentul de pacienti cu recadere din lotul cu paroxetina (38%) comparativ cu cel placebo (59%).
Eficacitatea pe termen lung a paroxetinei in tratamentul atacului de panica a fost demonstrata in cadrul unui studiu de intretinere de 24 de saptamani privind prevenirea recaderilor: 5% dintre pacientii care au primit paroxetina (10-40 mg zilnic) au avut recaderi, comparativ cu 30% dintre pacientii care au primit placebo. Aceste date au fost confirmate de un alt studiu de intretinere de 36 de saptamani.
Eficacitatea utilizarii pe termen lung a paroxetinei in tratamentul tulburarii de anxietate sociala, tulburarii de anxietate generalizata si a sindromului de stres post-traumatic nu a fost demonstrata concludent.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtia
Paroxetina se absoarbe bine dupa administrarea pe cale orala si sufera fenomenul de prim pasaj hepatic. Datorita efectului de prim pasaj hepatic, cantitatea de paroxetina care ajunge in circulatia sistemica este mai mica decat cea absorbita din tractul gastro-intestinal. Efectul de saturare partiala a primului pasaj hepatic si de reducere a clearance-ului plasmatic apar pe masura ce creste concentratia din organism prin doza unica mare sau prin doze multiple. Aceasta duce la cresteri disproportionate ale concentratiei plasmatice de paroxetina si ca urmare, parametrii farmacocinetici nu sunt constanti, rezultand o cinetica neliniara. Totusi, neliniaritatea este in general redusa si este restransa la acei subiecti la care se obtin concentratii plasmatice mici la doze mici. Concentratia plasmatica la faza de echilibru este atinsa intre ziua 7 si ziua 14 de la initierea tratamentului cu formele de conditionare cu eliberare imediata sau intarziata, iar farmacocinetica pare sa nu se modifice in cursul terapiei de lunga durata.
Distributia
Paroxetina se distribuie in proportie mare in tesuturi si calculele farmacocinetice indica faptul ca doar aproximativ 1% din paroxetina din organism se regaseste la nivel plasmatic.
Aproximativ 95% din paroxetina plasmatica se leaga de proteine la concentratiile terapeutice. Nu a fost stabilita nici o corelatie intre concentratiile plasmatice de paroxetina si efectele clinice (reactii adverse si eficacitate).
Doar cantitati mici de paroxetina trec in laptele matern uman si la fetus la animalele de laborator.
Metabolizare
Principalii metaboliti ai paroxetinei sunt produsii polari si conjugati ai oxidarii si metilarii, care sunt rapid eliminati. Avand in vedere relativa lipsa a activitatii lor farmacologice, este improbabil ca ei sa contribuie la efectele terapeutice ale paroxetinei. Metabolizarea nu interfera cu actiunea selectiva a paroxetinei de recaptare a 5-HT neuronale.
Excretie
Excretia urinara a paroxetinei nemetabolizate este in general mai mica de 2% din doza, iar cea a metabolitilor este de aproximativ 64% din doza. Aproximativ 36% din doza este eliminata prin materiile fecale, probabil pe cale biliara, din care paroxetina nemodificata reprezinta mai putin de 1% din doza. Astfel, paroxetina este eliminata aproape exclusiv prin metabolizare. Excretia metabolitilor este bifazica, reprezentand initial rezultatul primului pasaj hepatic si ulterior fiind controlata prin
eliminarea sistemica a paroxetinei. Timpul de injumatatire plasmatica este variabil, dar in general este de aproximativ 1 zi.
Grupuri speciale de pacienti
Pacienti varstnici si pacienti cu insuficienta renala/hepatica
La subiectii varstnici si la pacientii cu insuficienta renala severa sau insuficienta hepatica pot apare concentratii crescute de paroxetina, dar intervalul concentratiilor se suprapune cu cel observat la voluntarii adulti sanatosi
Date preclinice de siguranta
Au fost efectuate studii de toxicologie la maimute rhesus si sobolani albinosi; la ambele tipuri de animale, caile de metabolizare sunt similare celor descrise la om. Asa cum era de asteptat pentru aminele lipofile, inclusiv antidepresive triciclice, la sobolan a fost descoperita fosfolipidoza.
Fosfolipidoza nu a fost evidentiata intr-un studiu cu durata de un an la primate, la doze de 6 ori mai mari decat cele recomandate in practica clinica.
Carcinogenitate: in studii cu durata de doi ani efectuate la soarece si sobolan, paroxetina nu a prezentat niciun efect tumorigen.
Genotoxicitate: nu a fost evidentiata genotoxicitate pe o baterie de teste in vitro si in vivo.
Toxicitate asupra functiei de reproducere: studii la sobolan au evidentiat faptul ca paroxetina afecteaza fertilitatea feminina si masculina. La sobolan, au fost observate cresterea mortalitatii la pui si intarzierea osificarii. Aceste efecte au fost probabil legate de toxicitatea pentru mama si nu au fost considerate ca fiind efecte directe asupra fatului/nou-nascutului.