Aromasin 25mg, 30 drajeuri, Pfizer

Indicatii
Aromasin este indicat in tratamentul adjuvant al cancerului invaziv al glandei mamare, in stadiu incipient (CMI), cu receptori estrogenici prezenti, la femeile in postmenopauza, dupa 2-3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen.

De asemenea Aromasin este indicat in tratamentul cancerului avansat al glandei mamare, la femeile in postmenopauza fiziologica sau indusa, la care boala a progresat sub tratament antiestrogenic. Eficacitatea sa nu a fost demonstrata la pacientele a caror tumora este lipsita de receptori estrogenici.

Dozaj
Doze

Femei adulte si varstnice

Doza recomandata este de un drajeu Aromasin a 25 mg o data pe zi, de preferinta dupa masa.

In cancerul glandei mamare incipient, tratamentul cu Aromasin trebuie sa continue pana la completarea celor 5 ani de tratament hormonal secvential combinat adjuvant (tamoxifen urmat de Aromasin) sau mai devreme daca se produce recidiva tumorii.

In cancerul glandei mamare avansat, tratamentul cu Aromasin trebuie continuat pana cand progresia tumorii este evidenta.

Nu sunt necesare ajustari ale dozei in caz de insuficienta hepatica sau renala (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Aromasin nu este indicat la copii.

Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la exemestan sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Femei in premenopauza.

In perioada de sarcina si alaptare. La copii.

Atentionari
Aromasin nu trebuie administrat in premenopauza. De aceea, atunci cand este necesar, statusul de postmenopauza trebuie confirmat prin masurarea concentratiilor plasmatice de LH, FSH si estradiol.

Aromasin trebuie folosit cu prudenta la pacientele cu insuficienta hepatica sau renala.

Drajeurile Aromasin contin zahar si, de aceea, nu trebuie administrate pacientelor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei- izomaltazei.

Drajeurile Aromasin contin metil-para-hidroxibenzoat, care poate provoca reactii alergice (posibil chiar intarziate).

Aromasin este un medicament potent care scade concentratia de estrogeni, in urma administrarii au fost observate o reducere a densitatii minerale osoase (DMO) si o frecventa crescuta a fracturilor (vezi pct. 5.1). La initierea tratamentului adjuvant cu Aromasin, la femeile cu osteoporoza sau cu risc de osteoporoza trebuie evaluata densitatea minerala conform ghidurilor clinice si a practicii curente. La pacientele cu boala avansata trebuie evaluata DMO in functie de caz. Desi nu exista date care sa demonstreze efectul tratamentului cu Aromasin asupra diminuarii densitatii minerale osoase, pacientele tratate cu Aromasin trebuie monitorizate cu atentie si, daca este necesar, se recomanda initierea tratamentului sau profilaxia osteoporozei.

Trebuie luata in considerare evaluarea de rutina a valorii 25 hidroxi vitaminei D inainte de initierea tratamentului cu inhibitor de aromataza, datorita prevalentei crescute de deficite severe la femeile cu cancer mamar incipient. La femeile cu deficit de vitamina D trebuie sa se administreze tratament suplimentar cu vitamina D.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per drajeu, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Studii in vitro arata ca medicamentul este metabolizat pin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si al aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) si nu inhiba nici o alta izoenzima CYP importanta. Intr-un studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifica a CYP3A4 prin ketoconazol nu a influentat semnificativ farmacocinetica exemestan.

Intr-un studiu privind interactiunea dintre rifampicina, un inductor potent al CYP450, in doze de 600 mg pe zi si exemestan in doza unica de 25 mg, ASC a exemestan a fost diminuata cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanta clinica a acestor rezultate nu a fost evaluata, trebuie avuta in vedere posibila diminuare a eficacitatii Aromasin de catre rifampicina, medicamentele anticonvulsivante (cum sunt fenitoina si carbamazepina) si preparatele din plante continand Hypericum perforatum (sunatoare), cunoscuti inductori ai CYP3A4.

Aromasin trebuie folosit cu prudenta concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 si au un indice terapeutic ingust. Nu exista experienta clinica privind folosirea Aromasin impreuna cu alte medicamente antineoplazice.

Aromasin nu trebuie folosit concomitent cu medicamente continand estrogeni deoarece acestea impiedica actiunea sa farmacologica.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date clinice referitoare la expunerea gravidelor la Aromasin. Studii la animale au dovedit efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). De aceea, Aromasin este contraindicat la femeile gravide.

Alaptarea

Nu se stie daca exemestan se excreta in laptele uman. Aromasin nu trebuie administrat la femeile care alapteaza.

Femeile in perimenopauza sau cu potential fertil

Medicul trebuie sa discute necesitatea unei contraceptii adecvate cu femeile care pot ramane gravide, inclusiv femeile in perimenopauza sau care au intrat recent in postmenopauza, pana cand statusul lor de postmenopauza este complet stabilit (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Condus auto
Exemestan are o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Au fost raportate somnolenta, astenie si ameteli legate de utilizarea exemestan. Pacientele trebuie avertizate ca, daca prezinta aceste manifestari, capacitatea fizica si/sau mentala de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectata.

Reactii adverse
Aromasin a fost, in general, bine tolerat in toate studiile clinice efectuate cu Aromasin cu o doza standard de 25 mg/zi, iar reactiile adverse au fost, de obicei, usoare pana la moderate.

Frecventa de intrerupere a tratamentului datorita evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu cancer de san incipient care au primit ca tratament adjuvant Aromasin dupa un tratament adjuvant initial cu tamoxifen. Cele mai frecvente reactii adverse au fost eritem facial (22%), artralgia (18%) si oboseala (16%).

Frecventa de intrerupere a tratamentului datorita evenimentelor adverse a fost de 2,8% la pacientele cu cancer de san avansat. Cele mai frecvente reactii adverse au fost bufeurile (14%) si greata (12%).

Majoritatea reactiilor adverse pot fi atribuite consecintelor farmacologice normale ale privarii de estrogeni (de exemplu – bufeurile).

Reactiile adverse raportate in urma studiilor clinice si a experientei dupa lansarea pe piata sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.

Frecventele sunt definite astfel: Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 si sub 1/10); Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100); Rare (1/10000 si sub 1/1000); Foarte rare (sub 1/10000); Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice:

Foarte frecvente Leucopenie (**)

Frecvente Trombocitopenie(**)

Cu frecventa necunoscuta Scaderea numarului de limfocite (**)

Tulburari ale sistemului imunitar:

Mai putin frecvente Hipersensibilitate

Tulburari metabolice si de nutritie:

Frecvente Anorexie

Tulburari psihice:

Foarte frecvente Insomnie

Depresie

Tulburari ale sistemului nervos:

Foarte frecvente Cefalee, ameteala

Frecvente Sindrom de tunel carpian, parestezii

Rare Somnolenta

Tulburari cardiace:

Foarte frecvente Bufeuri

Tulburari gastro-intestinale:

Foarte frecvente Dureri abdominale, greata

Frecvente Varsaturi, diaree, constipatie, dispepsie

Tulburari hepatobiliare

Rare Hepatita(†), hepatita colestatica(†)

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Foarte frecvente Hiperhidroza

Frecvente Alopecie, eruptii cutanate, urticarie, prurit

Rare Pustuloza exantematica acuta generalizata(†)

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice si ale articulatiilor (*)

Frecvente Fractura, osteoporoza,

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente Dureri, fatigabilitate

Frecvente Edem periferic

Astenie

Investigatii diagnostice:

Foarte frecvente Cresterea enzimelor hepatice, cresterea bilirubinei serice, cresterea fosfatazei alcaline serice

(*) Sunt incluse: artralgia si mai putin frecvent dureri ale extremitatilor, osteoartrita, dureri de spate, artrita, mialgie si rigiditate articulara.

(**) La pacientele cu cancer mamar avansat, trombocitopenia si leucopenia au fost raportate rar. La aproximativ 20% dintre pacientele la care se administreaza Aromasin a fost observata o scadere ocazionala a limfocitelor, mai ales la pacientele cu limfopenie preexistenta; cu toate acestea, valorile medii ale limfocitelor la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ in timp si nu a fost observata o crestere corespunzatoare a infectiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate in studiile efectuate la paciente tratate cu cancere mamare in faze incipiente.

(†) Frecventa calculata conform regulii 3/X.

Tabelul de mai jos prezinta frecventa evenimentelor adverse si a bolilor intalnite in studiile cu cancer de san incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele carora li s-a administrat medicatia din studiu, precum si pana la 30 de zile de la ultima administrare a Aromasin a fost, in general, bine tolerat in toate studiile clinice, iar reactiile adverse au fost, de obicei, usoare sau moderate.

In studiul IES, frecventa evenimentelor cardiace de tip ischemic in grupurile de tratament cu exemestan si tamoxifen a fost de 4,5% respectiv 4,2%. Nu s-a observat o diferenta semnificativa pentru niciun eveniment cardiovascular in speta: hipertensiune (9,9% versus 8,4%), infarct miocardic (0,6% versus 0,2%) si

insuficienta cardiaca (1,1% versus 0,7%).

In studiul IES, tratamentul cu exemestan a fost asociat cu o incidenta crescuta a hipercolesterolemiei in comparatie cu tamoxifen (3,7% vs. 2,1%).

Intr-un studiu separat dublu orb, randomizat, efectuat la femei post menopauza cu cancer mamar in faza incipienta, cu risc scazut, tratate cu exemestan (N=73) sau placebo (N=73) timp de 24 de luni, tratamentul

cu exemestan a fost asociat cu o reducere in medie de 7-9% a colesterolului HDL plasmatic, versus o crestere cu 1% la femeile care au primit placebo. De asemenea, s-a constatat o reducere cu 5-6% a apolipoproteinei A1 in grupul cu exemestan versus 0-2% pentru placebo. Efectul asupra altor parametri lipidici analizati (colesterol total, colesterol LDL, trigliceride, apolipoproteina-B si lipoproteina-a) a fost foarte asemanator in cele doua grupuri de tratament. Semnificatia clinica a acestor rezultate este neclara.

In studiul IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecventa mai mare in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen (0,7% versus sub 0,1%). Majoritatea pacientelor aflate in tratament cu exemestan si diagnosticate cu ulcer gastric a primit tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene si/sau aveau antecedente de ulcer.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
In studii clinice au fost bine tolerate doze unice de pana la 800 mg Aromasin la femei voluntare sanatoase si de pana la 600 mg pe zi la femei in postmenopauza cu cancer al glandei mamare avansat. Nu este cunoscuta doza unica de Aromasin care ar putea produce simptome ce pun in pericol viata. La sobolan si caine, mortalitatea a fost observata dupa o doza unica orala echivalenta cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandata la om in mg/m².

Nu exista un antidot specific in caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Se recomanda terapie de sustinere generala, incluzand monitorizarea frecventa a semnelor vitale si supravegherea atenta a pacientei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitor steroidian de aromataza; medicament antineoplazic, codul ATC: L02BG06

Mecanism de actiune

Exemestan este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, inrudit din punct de vedere structural cu substratul natural, androstenediona. La femeile post-menopauza, estrogenii sunt produsi in principal in tesuturile periferice prin conversia androgenilor in estrogeni sub actiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei este o modalitate de tratament eficace si selectiv al cancerului mamar hormono- dependent la femeile post menopauza. La aceasta categorie, Aromasin administrat oral a redus semnificativ concentratiile serice de estrogeni incepand cu o doza de 5 mg, atingand o supresie maxima (peste 90%) la o doza de 10-25 mg. La pacientele post menopauza cu cancer mamar tratate cu o doza zilnica de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul intregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestan nu are o activitate progesteronica sau estrogenica. S-a observat o slaba activitate androgenica, probabil datorata derivatului 17-hidro, in special la doze crescute. In studiile cu doze zilnice multiple, Aromasin nu a avut niciun efect detectabil asupra biosintezei adrenergice de cortizol sau aldosteron, determinata inainte sau dupa testul de provocare cu ACTH, demonstrand astfel selectivitatea sa in ceea ce priveste celelalte enzime implicate in calea steroidogenica.

De aceea, nu este necesara terapia de substitutie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observata o usoara crestere a valorilor LH si FSH serice, independent de doza, chiar si la doze mici: totusi acest efect este preconizat pentru aceasta clasa farmacologica si este probabil rezultatul feedbackului la nivel hipofizar datorat reducerii nivelului de estrogeni, care stimuleaza secretia hipofizara de gonadotropine si la femeile postmenopauza.

Eficacitate si siguranta clinica

Tratamentul adjuvant al cancerului mamar incipient

Intr-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (IES), realizat la 4724 de paciente post-menopauza cu receptori estrogenici pozitivi sau cu cancer mamar primar cu status necunoscut, pacientele fara semne de boala dupa tratament adjuvant cu tamoxifen timp de 2 sau 3 ani au fost randomizate pentru a primi timp de 3 sau 2 ani tratament cu Aromasin (25 mg/zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg/zi) pentru a efectua in total 5 ani de terapie hormonala.

IES - monitorizare mediana de 52 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o monitorizare mediana de aproximativ 52 luni, rezultatele au demonstrat ca tratamentul secvential cu Aromasin dupa 2 sau 3 ani de terapie adjuvanta cu tamoxifen a fost asociat cu o imbunatatire clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFB), fata de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizele au demonstrat ca, in perioada de studiu monitorizata, Aromasin a redus riscul de recurenta a cancerului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifen (rata de risc 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestan comparativ cu tamoxifen in ceea ce priveste SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioara.

De asemenea, Aromasin a redus semnificativ riscul de aparitie a cancerului mamar la sanul contralateral (rata

de risc 0,57, p=0,04158).

In intreaga populatie de studiu, a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii globale pentru exemestan (222 decese), comparativ cu tamoxifen (262 decese) cu un rata de risc de 0,85 (testul logrank: p = 0,07362), reprezentand o reducere cu 15% a riscului de deces in favoarea exemestan. O reducere semnificativa statistic cu 23% a riscului de deces (rata de risc pentru supravietuirea globala de 0,77; testul Wald chi patrat: p = 0,0069) a fost observata pentru exemestan comparativ cu tamoxifen la ajustarea factorilor de prognostic prespecificati (adica existenta receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvanta, utilizarea HRT si utilizarea bifosfonatilor).

Rezultate principale de eficacitate la toate pacientele (populatia in intentia de tratament) la 52 de luni si la cele cu receptori estrogenici pozitivi

* Test logrank; paciente RE+ = paciente cu receptori estrogenici pozitivi;

a Supravietuirea fara semne de boala este definita ca prima aparitie a unei recurente locale sau la distanta, a cancerului mamar contralateral sau deces de orice cauza;

b Supravietuirea fara cancer mamar este definita ca prima aparitie a unei recurente locale sau la distanta, a cancerului mamar contralateral sau deces datorat cancerului mamar;

c Supravietuirea fara recurenta la distanta este definita ca prima aparitie a unei recurente la distanta sau deces datorat cancerului mamar;

d Supravietuirea globala este definita ca aparitia decesului de orice cauza.

In analiza suplimentara a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globala neajustata a fost de 0,83 (test logrank: p = 0,04250), reprezentand o reducere semnificativa clinic si statistic cu 17% a riscului de deces.

Rezultatele substudiului osos IES au demonstrat ca femeile tratate cu Aromasin dupa o perioada de 2 sau 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderata a densitatii minerale osoase. In studiul global, incidenta fracturilor in timpul tratamentului, evaluata in decursul perioadei de 30 de luni de tratament, a fost mai mare la pacientele tratate cu Aromasin in comparatie cu grupul tratat cu tamoxifen (4,5% respectiv 3,3%, p=0,038).

Rezultatele substudiului endometrial IES indica faptul ca dupa 2 ani de tratament s-a constatat o reducere medie de 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate Aromasin si nicio schimbare notabila la pacientele tratate cu tamoxifen. Ingrosarea endometrului, raportata la inceputul tratamentului in studiu, a fost readusa la normal (sub 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu Aromasin.

IES - monitorizare mediana de 87 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o monitorizare mediana de aproximativ 87 luni, rezultatele au demonstrat ca tratamentul secvential cu exemestan dupa 2 sau 3 ani de terapie adjuvanta cu tamoxifen a fost asociat cu o imbunatatire clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFB), fata de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Rezultatele au demonstrat ca, in perioada de studiu monitorizata, Aromasin a redus semnificativ riscul de recurenta a cancerului mamar cu 16% comparativ tamoxifen (rata de risc 0,84; p = 0,002).

In general, efectele benefice ale exemestan comparativ cu tamoxifen in ceea ce priveste SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor, chimioterapia anterioara sau terapia hormonala. Semnificatia statistica nu s-a mentinut in cateva subgrupuri cu dimensiuni mici ale probelor. Acestea demonstreaza o tendinta favorabila tratamentului cu exemestan la paciente cu peste 9 ganglioni invadati sau cu chimioterapie CMF efectuata anterior. La pacientele cu status necunoscut al ganglionilor limfatici, cu alta chimioterapie, precum si la cele la care nu se cunoaste daca au efectuat terapie hormonala anterioara, s-a observat o tendinta favorabila tratamentului cu tamoxifen.

In plus, exemestan a prelungit semnificativ perioada de supravietuire fara cancer mamar (rata de risc 0,82, p

= 0,00263) si supravietuirea la distanta fara recurente (rata de risc 0,85, p = 0,02425)

De asemenea, Aromasin a redus riscul aparitiei cancerului mamar contralateral, desi efectul nu a mai fost semnificativ statistic in perioada monitorizata de acest studiu (rata de risc 0,74; p = 0,12983). In intreaga populatie de studiu, a fost observata o tendinta de imbunatatire a supravietuirii globale pentru exemestan (373 decese), comparativ cu tamoxifen (420 decese) cu un raport de risc de 0,89 (testul logrank: p = 0,08972), reprezentand o reducere cu 11% a riscului de deces in favoarea exemestan. La ajustarea factorilor de prognostic prespecificati (adica existenta receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvanta, utilizarea HRT si utilizarea bifosfonatilor), a fost observata o reducere semnificativa statistic cu 18% a riscului de deces (rata de risc pentru supravietuirea globala 0,82; testul Wald chi patrat:

p = 0,0082), in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen la intreaga populatie de studiu.

In analiza suplimentara a subsetului de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc globala neajustata a fost de 0,86 (test logrank: p = 0,04262), reprezentand o reducere semnificativa clinic si statistic cu 14% a riscului de deces.

Rezultatele unui sub-studiu osos au indicat faptul ca tratamentul cu exemestan timp de 2 sau 3 ani dupa un tratament de 3 sau 2 ani cu tamoxifen a marit gradul de demineralizare osoasa in timpul tratamentului (% mediu de modificare fata de referinta a densitatii osoase la 36 de luni:-3,37 [coloana vertebrala], -2,96 [sold] in cazul exemestan si -1,29 [coloana vertebrala], -2,02 [sold], pentru tamoxifen). Totusi, la 24 de luni dupa perioada de tratament, diferentele modificarii densitatii osoase fata de referinta au fost minime pentru ambele grupuri de tratament, grupul pacientelor tratate cu tamoxifen inregistrand o scadere putin mai mare a DO la toate nivelurile. (% mediu de modificare fata de referinta a densitatii osoase la 24 de luni dupa tratament

-2,17 [coloana vertebrala], -3,06 [sold] pentru exemestan si -3,44 [coloana vertebrala], -4,15 [sold] pentru tamoxifen).

Toate fracturile raportate in timpul tratamentului si in perioada de monitorizare au fost semnificativ mai multe in grupul pacientelor tratate cu exemestan in comparatie cu grupul cu tamoxifen (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), dar numarul de fracturi datorate osteoporozei nu a fost diferit.

IES - monitorizare finala de 119 luni

Dupa o durata mediana de tratament de aproximativ 30 luni si o monitorizare mediana de aproximativ 119 luni, rezultatele au demonstrat ca tratamentul secvential cu Aromasin dupa 2 sau 3 ani de terapie adjuvanta cu tamoxifen a fost asociat cu o imbunatatire clinica si statistica a supravietuirii fara semne de boala (SFB), fata de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizele au demonstrat ca, pe

parcursul perioadei de studiu monitorizate, exemestan a redus riscul de recurenta a cancerului mamar cu 14% comparativ cu tamoxifen (rata de risc 0,86; p = 0,00393). Efectele benefice ale exemestan comparativ cu tamoxifen in ceea ce priveste SFB sunt aparente independent de invazia ganglionilor sau chimioterapia anterioara.

Exemestan a prelungit semnificativ perioada de supravietuire fara cancer mamar (rata de risc 0,83, p sub 0,00152) si supravietuirea la distanta fara recurente (rata de risc 0,86, p = 0,02213).

De asemenea, exemestan a redus riscul de cancer mamar contralateral; totusi, efectul nu a mai fost semnificativ statistic (rata de risc 0,75; p = 0,10707).

In intreaga populatie de studiu, supravietuirea globala nu a fost diferita statistic intre cele doua grupuri, cu 467 de decese (19,9%) survenite in grupul cu exemestan si 510 decese (21,5%) survenite in grupul cu tamoxifen (rata de risc 0,91, p = 0,15737, neajustata pentru testare multipla). Pentru subsetul de paciente cu receptori estrogenici pozitivi sau cu status necunoscut, rata de risc a supravietuirii globale, neajustata, a fost de 0,89 (test logrank: p = 0,07881) in grupul cu exemestan fata de grupul cu tamoxifen.

In intreaga populatie de studiu, a fost observata o reducere semnificativa statistic cu 14% a riscului de deces (rata de risc pentru SG 0,86; testul Wald chi patrat: p = 0,0257), in grupul de tratament cu exemestan in comparatie cu tamoxifen la ajustarea factorilor de prognostic prespecificati (adica existenta receptorilor estrogenici, invazia ganglionilor, chimioterapia neoadjuvanta, utilizarea HRT si utilizarea bifosfonatilor).

A fost observata o incidenta mai scazuta a altor tumori primare (non-mamare) la pacientele tratate cu exemestan in comparatie cu pacientele tratate numai cu tamoxifen (9,9% fata de 12,4%).

In cadrul studiului principal, care a avut o monitorizare mediana a tuturor participantilor de 119 luni (0 – 163,94) si o durata mediana a tratamentului cu exemestan de 30 de luni (0 – 40,41), a fost raportata incidenta fracturilor osoase la 169 (7,3%) de paciente in grupul cu exemestan in comparatie cu 122 (5,2%) paciente in grupul cu tamoxifen (p = 0,004).

Rezultate de eficacitate din IES la femei in postmenopauza cu cancer mamar incipient (IT)

II = interval de incredere; IES = Studiul Exemestan Intergrup; IT = intentia de tratament.

Supravietuirea fara semne de boala este definita ca prima aparitie a unei recurente locale sau la distanta, a cancerului mamar contralateral sau deces de orice cauza.

Supravietuirea fara cancer mamar definita ca prima aparitie a unei recurente locale sau la distanta, a cancerului mamar contralateral sau deces datorat cancerului mamar.

Supravietuirea fara recurenta la distanta este definita ca prima aparitie a unei recurente la distanta sau deces datorat cancerului mamar.

Supravietuirea globala este definita ca aparitia decesului de orice cauza.

Tratamentul cancerului mamar avansat

Intr-un studiu clinic randomizat controlat in paralel, tratamentul cu Aromasin in doza de 25 mg administrat zilnic a demonstrat o prelungire a supravietuirii, a duratei pana la progresia bolii si a duratei pana la esecul tratamentului semnificativa statistic in comparatie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la pacientele post menopauza cu cancer mamar avansat care a progresat in decursul tratamentului sau dupa tratamentul cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvanta, fie ca terapie de prima linie pentru boala avansata.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie:

Dupa administrarea orala de Aromasin drajeuri, exemestan se absoarbe repede. Fractiunea din doza administrata absorbita din tractul gastro-intestinal este mare. Biodisponibilitatea absoluta la om nu este cunoscuta, desi se anticipeaza a fi limitata de o metabolizare marcata la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absoluta de 5% la sobolan si caine. Concentratia plasmatica maxima de 18 ng/ml se obtine la 2 ore dupa o doza unica de 25 mg. Administrarea concomitenta cu alimente creste biodisponibilitatea cu 40%.

Distributie:

Volumul de distributie al exemestan, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniara si timpul de injumatatire terminal este de 24 ore. Legarea exemestan de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%, independent de concentratie. Exemestan si metabolitii sai nu se leaga de hematii.

Exemestan nu se acumuleaza intr-un mod neasteptat, dupa doze repetate. Eliminare

Exemestan este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din pozitia 6 de catre izoenzima CYP3A4 si/sau reducerea grupului 17-ceto de catre aldocetoreductaza urmata de conjugare. Clearance-ul exemestan este de aproximativ 500 l/h, necorectat in functie de biodisponibilitatea dupa administrarea orala.

Metabolitii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai redusa decat cea a compusului initial. Cantitatea excretata nemodificat in urina este de 1% din doza. In urina si fecale s-au eliminat, in decurs de 1 saptamana, proportii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C.

Grupe populationale speciale

Varsta:

Nu au fost observate corelatii semnificative intre expunerea sistemica la Aromasin si varsta subiectilor. Insuficienta renala

La pacientele cu insuficienta renala severa (Clcr sub 30 ml/min), expunerea sistemica la exemestan a fost de doua ori mai mare comparativ cu voluntarele sanatoase. Datorita profilului de siguranta al exemestan, nu se considera necesara o ajustare a dozei.

Insuficienta hepatica

La pacientele cu insuficienta hepatica moderata sau severa, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare decat la voluntarele sanatoase. Datorita profilului de siguranta al exemestan, nu se considera necesara o ajustare a dozei.

Date preclinice de siguranta
Studii toxicologice

Toxicitatea dozelor repetate administrate in cadrul studiilor toxicologice la sobolani si caini – asupra functiei si organelor de reproducere, a fost atribuabila proprietatilor farmacologice ale exemestan. Alte efecte toxice (asupra functiei ficatului, rinichilor si ale sistemului nervos central) au fost legate de administrarea unor doze semnificativ mai mari decat cele terapeutice recomandate la om si nu au relevanta pentru practica clinica.

Mutagenitate

Exemestan nu este genotoxic la bacterii (test Ames), in culturile de celule de hamster chinezesc V79, sau in culturile de hepatocite de sobolan. De asemenea, exemestan a fost clastogenic in vitro pe linii de limfocite dar nu si in studiile in vivo.

Toxicitatea reproducerii

Exemestan este embriotoxic la sobolani si iepuri, dupa expunere sistemica la doze similare celor obtinute prin administrarea dozei zilnice uzuale recomandate la om (25 mg/zi). Nu exista dovezi de teratogenitate.

Carcinogenitate

Un studiu efectuat la femele de sobolan, cu o durata de 2 ani, care a analizat carcinogenitatea, nu a fost observata aparitia unor tumori. La sobolanii masculi, studiul s-a incheiat la saptamana 92, datorita deceselor precoce prin nefropatie cronica.

Un studiu de evaluare a carcinogenitatii cu durata de 2 ani, desfasurat la soareci, a fost observata o crestere a incidentei neoplaziilor hepatice la ambele sexe, la doze intermediare si mari (150 – 450 mg/kg/zi). Aceste rezultate sunt considerate a fi urmarea inducerii de enzime microzomale hepatice, un efect observat la soareci dar nu si in studiile clinice.

La soarecii masculi s-a observat o crestere a incidentei adenoamelor renale secundar administrarii de doze mari de exemestan (450 mg/kg/zi). Acest tip de modificare este specie – si gen-specifica si apare la doze care genereaza o concentratie echivalenta cu de 63 de ori doza terapeutica recomandata la om.

Nici una dintre aceste constatari nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic la doze terapeutice.