Arthrotec 75 mg/0.2 mg, 20 comprimate, Pfizer

Indicatii
Arthrotec este indicat pacientilor care necesita ca antiinflamator nesteroidian (AINS) diclofenac, asociat cu misoprostol.

Diclofenacul din Arthrotec este indicat pentru tratamentul simptomatic al artrozei si poliartritei reumatoide. Misoprostolul din Arthrotec este indicat pacientilor care necesita profilaxie speciala pentru ulcerul gastro-duodenal indus de medicamentul antiinflamator nesteroidian (AINS).

Dozaj
Reactiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurta perioada necesara controlarii simptomelor (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulti

Doza recomandata este de un comprimat Arthrotec administrat in timpul mesei, de 2 ori pe zi. Comprimatele trebuie inghitite intregi. Nu se mesteca.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.

Insuficienta renala, cardiaca si hepatica

Se va proceda cu prudenta la pacientii cu insuficienta renala, cardiaca sau hepatica, intrucat utilizarea

medicamentelor AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, poate cauza deteriorarea functiei renale (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Nu au fost determinate siguranta si eficacitatea tratamentului cu Arthrotec la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Contraindicatii
Pacienti cu hipersensibilitate cunoscuta la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Pacienti cu hipersensibilitate cunoscuta la acid acetilsalicilic, alte AINS, alte prostaglandine. Pacienti cu ulcer gastro-duodenal activ, cu hemoragii gastro-instestinale active sau cu alte hemoragii active (de exemplu, cerebro-vasculare).

Femei gravide sau care intentioneaza sa devina gravide. Femei care alapteaza.

Femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, 4.6 si 4.8). Pacienti la care criza de astm bronsic, urticaria sau rinita acuta sunt declansate de acidul acetilsalicilic sau alte AINS.

Insuficienta cardiaca congestiva diagnosticata (NYHA II-IV), boala cardiaca ischemica, arteriopatie periferica si/sau boala cerebrovasculara.

Atentionari
Utilizarea diclofenac/misoprostol concomitent cu AINS sistemice altele decat acid acetilsalicilic, inclusiv inhibitori ai ciclooxigenazei-2 (COX-2), trebuie evitata. Utilizarea concomitenta a unui AINS sistemic cu alt AINS sistemic poate creste frecventa ulceratiilor si hemoragiilor gastro-intestinale.

Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare

La pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala si/sau insuficienta cardiaca congestiva usoara pana la moderata, sunt necesare monitorizare si recomandari adecvate deoarece raportarile au aratat ca tratamentul cu AINS se asociaza cu retentie lichidiana si edem.

De aceea, Arthrotec trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu afectiuni care predispun la retentie lichidiana.

Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza ca utilizarea diclofenacului, in special in doze mari (150 mg zilnic) si in tratament de lunga durata, se poate asocia cu un risc usor crescut de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic si accident vascular cerebral).

Pacientii care prezinta factori majori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu diclofenac numai dupa evaluare atenta.

Deoarece factorii de risc cardiovasculari asociati cu administrarea diclofenacului se pot accentua in functie de doza si durata expunerii, trebuie utilizata cea mai mica doza zilnica eficace pentru cea mai scurta perioada de timp. Cresterea relativa a acestui risc pare sa fie similara in cazul celor cu sau fara afectiuni cardiovasculare cunoscute sau factori de risc cardiovascular cunoscuti. Cu toate acestea, pacientii cu afectiuni cardiovasculare cunoscute sau factori de risc cardiovascular cunoscuti pot fi expusi unui risc mai mare in ceea ce priveste incidenta absoluta, avand in vedere rata initiala crescuta. Trebuie sa se reevalueze periodic nevoia pacientului de atenuare a simptomelor si raspunsul acestuia la tratament.

La femeile aflate la varsta fertila (vezi pct. 4.3) Arthrotec nu trebuie utilizat decat daca acestea utilizeaza metode contraceptive eficace si au fost consiliate despre riscurile de a lua produsul daca sunt gravide (vezi pct. 4.6).

Arthrotec nu se administreaza femeilor aflate la varsta fertila decat daca folosesc mijloace contraceptive adecvate si daca au fost prevenite in ceea ce priveste riscurile induse de tratament in timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

Arthrotec, ca si celelalte AINS, poate inhiba agregarea plachetara si poate prelungi timpul de sangerare. Se recomanda prudenta deosebita la pacientii cu tulburari ale hematopoiezei, cu coagulopatii sau cu antecedente de hemoragii cerebrovasculare.

Efecte renale

Se recomanda prudenta la pacientii cu insuficienta renala, cardiaca sau hepatica, deoarece AINS pot determina afectarea functiei renale. In urmatoarele situatii Arthrotec trebuie administrat numai daca este absolut necesar si sub supraveghere atenta: insuficienta cardiaca in stadiu avansat, insuficienta renala in stadiu avansat sau insuficienta hepatica in stadiu avansat.

Intr-un studiu clinic pe scara larga, in care pacientii au primit diclofenac in medie 18 luni, cresteri ale AST/ALT au fost observate la 3,1% dintre pacienti. Cresterile AST/ALT au aparut de obicei in primele 1- 6 luni. In studii clinice, la pacientii care au primit diclofenac s-au observat cazuri de hepatita, iar dupa punerea pe piata a medicamentului au fost inregistrate alte reactii hepatice, incluzand icter si insuficienta hepatica. In timpul tratamentului cu diclofenac/misoprostol, functia hepatica trebuie monitorizata periodic. Daca se administreaza diclofenac/misoprostol pe fond de insuficienta hepatica, este necesara monitorizare atenta. Tratamentul cu diclofenac trebuie intrerupt daca rezultatele anormale la testele hepatice persista sau se inrautatesc, daca semnele si simptomele clinice sunt consistente cu evolutia

afectiunii hepatice sau daca apar manifestari sistemice.

Similar, se recomanda prudenta la pacientii aflati in tratament cu diuretice sau cu risc de a dezvolta hipovolemie. Trebuie mentinuta cea mai mica doza eficace, iar functia renala trebuie monitorizata.

Se recomanda prudenta la pacientii cu colita ulceroasa sau boala Crohn. Efecte gastro-intestinale

AINS, inclusiv Arthrotec, pot provoca efecte adverse gastro-intestinale grave (GI), precum inflamatii, sangerari, ulceratii si perforari ale stomacului, intestinului subtire sau intestinului gros, care pot fi fatale. Atunci cand apar sangerari sau ulceratii gastro-intestinale la pacientii carora li se administreaza Arthrotec, tratamentul trebuie intrerupt. Pacientii cu cel mai mare risc de a dezvolta aceste tipuri de complicatii gastro-intestinale la administrarea AINS sunt varstnicii, pacientii cu boli cardiovasculare, pacientii care utilizeaza concomitent corticosteroizi, medicamente antiplachetare (cum ar fi aspirina), inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, pacientii care consuma alcool sau pacientii cu antecedente de sau cu boli gastro- intestinale active cum ar fi ulceratii, sangerari gastro-intestinale sau afectiuni inflamatorii. De aceea, Arthrotec trebuie utilizat cu prudenta la acesti pacienti (vezi pct. 4.3 Contraindicatii).

AINS pot precipita bronhospasmul la pacientii cu astm bronsic sau boala alergica, active sau in antecedente.

Utilizarea cu anticoagulante orale

Utilizarea concomitenta de AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, cu anticoagulante orale creste riscul de hemoragie gastro-intestinala si de alta natura, si acestea trebuie administrate cu precautie.

Anticoagulantele orale le includ pe cele de tip warfarina/cumarina si anticoagulantele orale noi (apixaban, dabigatran, rivaroxaban). Actiunea anticoagulanta/INR trebuie monitorizate la pacientii carora li se

administreaza un anticoagulant de tip warfarina/cumarina (vezi pct. 4.5).

Generalitati

Prin ameliorarea inflamatiei, diclofenacul poate masca unele semne de infectie, cum este febra.

Toti pacientii tratati cu AINS timp indelungat trebuie monitorizati (ca masura de precautie in urmarirea functiilor hepatica si renala, a hemogramei si evidentierii hemoragiilor oculte).

Datorita continutului in lactoza, medicamentul este contraindicat la pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, sindrom de malabsorbtie a glucozei si galactozei sau deficit de lactaza (Lapp).

Deoarece contine ulei de ricin hidrogenat, poate provoca jena gastrica si diaree.

Interactiuni
Diuretice: AINS pot sa scada eficacitatea natriuretica a diureticelor prin inhibarea sintezei intrarenale de prostaglandine. Tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiul poate duce la cresterea kaliemiei, ceea ce impune monitorizarea kaliemiei.

Ciclosporina: Datorita efectului asupra prostaglandinelor renale, inhibitorii de ciclooxigenaza, cum este si diclofenacul, pot creste nefrotoxicitatea ciclosporinei.

Litiu si digoxina: Concentratia plasmatica la starea de echilibru a litiului si digoxinei poate fi crescuta, iar concentratia plasmatica la starea de echilibru a ketoconazolului poate fi scazuta.

Medicamente hipoglicemice: Studiile de farmacodinamica cu diclofenac au evidentiat ca acesta nu potenteaza efectul antidiabeticelor orale sau al anticoagulantelor. Totusi, deoarece au fost raportate interactiuni cu alte AINS, se recomanda prudenta si monitorizare adecvata (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante: Datorita scaderii agregarii plachetare se recomanda prudenta in folosirea concomitenta de Arthrotec cu anticoagulante. AINS pot spori efectele anticoagulantelor, cum sunt warfarina, antiagregantele plachetare cum sunt acidul acetilsalicilic si inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), crescand astfel riscul de hemoragie gastro-intestinala (vezi pct. 4.4).

Diclofenacul este deplasat de pe situsurile sale de legare de catre acidul acetilsalicilic, ceea ce rezulta in reducerea concentratiilor plasmatice, a concentratiei plasmatice maxime si a valorilor ASC. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta de diclofenac/misoprostol si acid acetilsalicilic.

Metotrexat: Se recomanda prudenta in administrarea metotrexatului concomitent cu AINS, din cauza posibilitatii cresterii potentialului toxic al acestuia de catre AINS ca rezultat al cresterii concentratiei plasmatice de metotrexat, in special la pacientii carora li se administreaza doze mari de metotrexat.

Corticosteroizi: Administrarea concomitenta de alte AINS sau corticoizi poate duce la cresterea frecventei reactiilor adverse in general.

Antihipertensive, inclusiv diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IEC), antagonisti ai angiotensinei II (AAII) si betablocante: AINS pot diminua eficacitatea diureticelor si a altor medicamente antihipertensive, inclusiv a inhibitorilor de enzima de conversie (IEC), AAII si betablocantelor.

Administrarea concomitenta de Arthrotec si IEC sau AAII si/sau diuretice cu inhibitori ai ciclo- oxigenazei la pacienti cu afectarea functiei renale (de ex., pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functie renala compromisa) poate spori deteriorarea functiei renale, inclusiv posibilitatea de insuficienta renala acuta, care de obicei este reversibila. Aparitia acestor interactiuni trebuie luata in considerare la pacientii carora li se administreaza diclofenac/misoprostol concomitent cu un IEC sau un AAII si/sau diuretice.

Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor medicamente trebuie efectuata cu prudenta, in special la pacientii varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie evaluata necesitatea monitorizarii functiei renale la initierea tratamentului concomitent si periodic, dupa aceea.

Chinolone: Datele obtinute din studiile efectuate la animale au evidentiat ca AINS pot creste riscul

convulsiilor asociate antibioticelor din clasa quinolonelor. Pacientii care utilizeaza AINS concomitent cu quinolone pot prezenta un risc crescut de convulsii.

Tacrolimus: Este posibil un risc crescut de nefrotoxicitate la administrarea concomitenta de AINS cu tacrolimus.

Mifepristona: AINS nu trebuie administrate in primele 8-12 zile de la administrarea de mifepristona, deoarece efectul acesteia poate fi scazut.

Inhibitori CYP2C9 potenti: Se recomanda precautie la co-administrarea diclofenacului cu inhibitori CYP2C9 potenti (precum sulfinpirazona si voriconazol), ce ar putea duce la cresteri semnificative ale

concentratiei plasmatice maxime si expunerii la diclofenac datorita inhibarii metabolizarii diclofenacului.

Voriconazol: Voriconazolul a crescut Cmax si ASC ale diclofenacului (doza unica de 50 mg) cu 114% si respectiv 78%.

Sarcina
Fertilitatea

Pe baza mecanismului de actiune, utilizarea AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, poate intarzia sau impiedica ruptura folicului ovarian, acest lucru fiind asociat la unele femei cu infertilitate reversibila. La femeile ce prezinta dificultati de conceptie sau la cele care se afla sub investigatii pentru infertilitate,

trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol.

Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa fie informate despre riscul de teratogenitate anterior tratamentului cu diclofenac-misoprostol. Tratamentul nu trebuie initiat pana cand nu este exclusa sarcina, iar femeile trebuie sa fie complet consiliate despre importanta contraceptiei adecvate in timp ce urmeaza tratamentul. Daca se suspecteaza o sarcina, tratamentul trebuie sa fie imediat intrerupt (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.8).

Sarcina

Arthrotec este contraindicat la femeile gravide si la femeile care planuiesc o sarcina.

Misoprostol:

Misoprostol induce contractii uterine si este asociat cu avortul, nasterea prematura, moarte fetala si malformatii fetale. A fost raportat un risc de malformatii crescut de aproximativ 3 ori la sarcinile expuse la misoprostol in timpul primului trimestru, comparativ cu o incidenta de 2% in grupul de control.

Expunerea prenatala la misoprostol a fost asociata in special cu sindromul Moebius (paralizie faciala

congenitala ducand la hipomimie, tulburari de supt si deglutitie si miscari oculare, cu sau fara defecte ale membrelor); sindromul bridelor amniotice (deformari/amputatii ale membrelor, in special picior varus,

acheirie, oligodactilie, despicatura boltei palatine, printre altele) si anomalii ale sistemului nervos central (anomalii cerebrale si craniene precum anencefalia, hidrocefalia, hipoplazia cerebeloasa, defecte de tub neural). Au fost observate si alte defecte, inclusiv artrogripoza.

Prin urmare:

Femeile trebuie sa fie informate asupra riscului de teratogenitate.

Daca pacienta doreste sa continue sarcina dupa o expunere intrauterina la misoprostol, trebuie efectuata o monitorizare ecografica atenta a sarcinii, cu atentie speciala asupra membrelor si capului.

Diclofenac:

Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta nefavorabil sarcina si/sau dezvoltarea embrionara/fetala.

Datele din studiile epidemiologice sugereaza un risc crescut de pierdere a sarcinii si de malformatii

cardiace si gastroschizis dupa utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine in perioada de inceput a sarcinii. Riscul absolut pentru malformatii cardiovasculare a fost crescut de la mai putin de 1%, pana la

aproximativ 1.5%. Se crede ca riscul creste cu doza si cu durata tratamentului. La animale s-a demonstrat ca administrarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine duce la o pierdere crescuta pre- si postimplantare si la letalitate embriofetala. In plus, au fost raportate incidente crescute ale diferitelor malformatii, inclusiv cardiovasculare, la animalele carora li s-a administrat inhibitor al sintezei de prostaglandine in timpul perioadei de organogeneza.

In timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina, toti inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune fatul la:

toxicitate cardiopulmonara (cu inchiderea prematura a ductului arterial si hipertensiune pulmonara);

disfunctie renala, care poate progresa spre insuficienta renala cu oligohidramnios; iar mama si nou-nascutul, la sfarsitul sarcinii, la:

posibila prelungire a timpului de sangerare, un efect antiagregant care poate aparea chiar si la doze foarte reduse.

inhibarea contractiilor uterine ducand la un travaliu intarziat sau prelungit.

Daca sunt utilizate pe parcursul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcina, AINS pot provoca fatului insuficienta renala, ceea ce poate duce la reducerea volumului de lichid amniotic sau oligohidramnios in cazuri grave. Aceste reactii pot sa apara la scurt timp dupa initierea tratamentului si sunt de obicei reversibile. Volumul de lichid amniotic trebuie monitorizat indeaproape in cazul femeilor gravide care iau AINS.

Alaptarea

Arthrotec nu se administreaza in timpul alaptarii, deoarece nu sunt disponibile informatii privind excretia de misoprostol sau diclofenac in laptele matern. Teoretic, misoprostolul excretat in laptele matern poate induce diaree la sugar.

Condus auto
Pacientii care prezinta ameteli sau alte tulburari la nivelul sistemului nervos central in timpul tratamentului cu AINS trebuie sa evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Reactii adverse
Studii clinice:

Reactiile adverse raportate in cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de pana la 24 luni au implicat in principal sistemul gastro-intestinal. Durerea abdominala si diareea au fost, in general, tranzitorii si de severitate usoara pana la moderata, aparand timpuriu pe parcursul tratamentului si durand cateva zile. De obicei, durerea abdominala si diareea s-au rezolvat spontan, in timp ce tratamentul cu diclofenac/misoprostol a fost continuat.

Tabelul de mai jos listeaza evenimentele adverse raportate in studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata.

* Reactii adverse identificate in experienta dupa punerea pe piata.

† Acesti termeni privind reactiile adverse nu sunt conformi cu MedDRA 17.1.

In general, profilul evenimentelor adverse pentru diclofenac/misoprostol la pacientii cu varsta de 65 ani si peste a fost similar cu cel al pacientilor tineri. Singura diferenta cu relevanta clinica a fost aceea ca

pacientii cu varsta de 65 ani si peste au parut a fi mai putin toleranti la efectele gastro-intestinale in cazul administrarii de diclofenac/misoprostol de trei ori pe zi.

Studiile clinice si datele epidemiologice sugereaza un risc crescut de aparitie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic si accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea diclofenacului, in special in doze mari (150 mg zilnic) si in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Nu a fost stabilita doza toxica de Arthrotec si experienta existenta in ceea ce priveste supradozajul este minima.

Simptome

Semnele clinice care pot indica supradozajul cu diclofenac includ tulburari gastrointestinale, confuzie, somnolenta, cefalee, ameteli, dezorientare, excitatie, coma, tinitus, lesin sau convulsii. In cazul otravirilor semnificative, sunt posibile insuficienta renala acuta si leziuni hepatice. Semnele clinice care pot indica supradozajul cu misoprostol sunt sedare, tremor, convulsii, dispnee, durere abdominala, diaree, febra, palpitatii, hipotensiune sau bradicardie.

Administrare

In caz de intoxicatie acuta cu AINS se recomanda tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Se recomanda reducerea absorbtiei medicamentului ingerat de putin timp prin provocarea de varsaturi,

lavaj gastric sau administrarea de carbune activat. Diureza indusa poate fi benefica, deoarece metabolitii diclofenacului si misoprostolului se excreta in urina, cu conditia ca pacientul sa nu dezvolte insuficienta renala la supradozajul cu diclofenac. Masurile speciale, cum ar fi hemodializa sau hemoperfuzia, sunt putin probabil sa fie de ajutor in accelerarea eliminarii diclofenacului si misoprostolului, datorita legarii ridicate a proteinelor si a metabolizarii excesive.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare si antireumatice nesteroidiene; derivati ai acidului acetic si substante inrudite.

Cod ATC: M01AB55

Arthrotec este un medicament antiinflamator eficace in tratarea semnelor si simptomelor din artroze.

Aceasta activitate se datoreaza prezentei diclofenacului, care s-a demonstrat ca are proprietati antiinflamatorii si analgezice.

Deasemenea, Arthrotec contine un component cu rol de protectie a mucoasei gastro-intestinale - misoprostol - un analog de sinteza al prostaglandinei E1, care intensifica mai multi factori implicati in mentinerea integritatii mucoasei gastro-duodenale.

Proprietati farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al diclofenacului si misoprostolului administrat sub forma Arthrotec sunt similare profilurilor acestor componente cand sunt sunt administrate separat sub forma de comprimate, intre acestea neexistand interactiuni farmacocinetice.

Date preclinice de siguranta

In studiile de administrare concomitenta efectuate la animale, administrarea misoprostolului nu intensifica efectele toxice ale diclofenacului. De asemenea, s-a demonstrat ca aceasta asociere nu are potential teratogen sau mutagen. Componentele individuale nu au evidentiat potential carcinogen.

Atunci cand este administrat la animale in doze terapeutice repetate, misoprostolul induce hiperplazia mucoasei gastrice. Acest raspuns caracteristic prostaglandinelor E este reversibil la incetarea administrarii de misoprostol.