Aryzalera 10mg, 30 comprimate, KRKA

Indicatii

Aryzalera este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulti si adolescenti cu varsta de 15 ani si peste.

Aryzalera este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate pana la severe in tulburarea bipolara I si pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulti care au avut episoade predominant maniacale si au raspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Aryzalera este indicat pentru tratamentul cu durata de pana la 12 saptamani al episoadelor maniacale moderate pana la severe in tulburarea bipolara I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste (vezi pct. 5.1).

Dozaj

Doze

Adulti

Schizofrenie: doza initiala recomandata pentru Aryzalera este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doza de intretinere de 15 mg pe zi, administrata dupa o schema terapeutica in priza unica, fara legatura cu mesele.

Aryzalera este eficace in doze cuprinse intre 10 si 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat cresterea eficacitatii la doze mai mari decat doza zilnica de 15 mg, cu toate ca unii pacienti pot prezenta beneficii la o doza mai mare. Doza zilnica maxima nu trebuie sa depaseasca 30 mg.

Episoade maniacale in tulburarea bipolara I: doza recomandata pentru initierea tratamentului cu Aryzalera este de 15 mg administrata o data pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca terapie asociata (vezi pct. 5.1). Anumiti pacienti pot beneficia de o doza mai mare. Doza maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 30 mg.

Prevenirea recurentei episoadelor maniacale in tulburarea bipolara I: pentru prevenirea recurentei episoadelor maniacale la pacientii la care s-a administrat aripiprazol in monoterapie sau terapie asociata, se continua terapia cu aceeasi doza. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luata in considerare pe baza starii clinice.

Copii si adolescenti

Schizofrenia la adolescenti cu varsta de 15 ani si peste: doza recomandata de Aryzalera este de 10 mg/zi administrata dupa un regim terapeutic o data pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie initiat cu 2 mg (utilizand aripiprazol solutie orala 1 mg/ml) pentru 2 zile si ajustat la 5 mg pentru inca 2 zile pentru a obtine doza zilnica recomandata de 10 mg. Cand este necesar, cresterile dozelor urmatoare trebuie administrate in trepte de 5 mg, fara a depasi doza maxima zilnica de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Aryzalera este eficient la o doza cuprinsa intre 10-30 mg/zi. Eficacitatea crescuta la doze mai mari decat doza zilnica de 10 mg nu a fost demonstrata, cu toate ca unii pacienti pot avea un beneficiu de la o doza mai mare.

Aryzalera nu este recomandat pentru utilizare la pacientii cu schizofrenie cu varsta sub 15 ani datorita datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolara I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste: doza recomandata pentru Aryzalera este de 10 mg/zi administrata dupa o schema terapeutica in priza unica, fara legatura cu mesele. Tratamentul trebuie inceput cu o doza de 2 mg (utilizand aripiprazol solutie orala 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescand apoi doza la 5 mg pentru inca 2 zile pentru a ajunge la doza zilnica recomandata de 10 mg.

Durata tratamentului trebuie sa fie cea minim necesara pentru controlul simptomelor si nu trebuie sa depaseasca 12 saptamani. Nu a fost demonstrata eficacitate crescuta la doze mai mari decat o doza zilnica de 10 mg, iar o doza zilnica de 30 mg este asociata cu o incidenta semnificativ mai mare a reactiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenta, fatigabilitate si crestere in greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, sa fie utilizate numai in cazuri exceptionale si cu monitorizare clinica atenta (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Pacientii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reactii adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare, Aryzalera nu este recomandat pentru utilizare la pacienti cu varsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Iritabilitate asociata cu tulburarea autista: siguranta si eficacitatea Aryzalera la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranta si eficacitatea Aryzalera la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandari. La acesti pacienti, schema de administrare a dozelor trebuie condusa cu atentie. Cu toate acestea, doza zilnica maxima de 30 mg trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala.

Varstnici

Nu s-a stabilit siguranta si eficacitatea Aryzalera in tratamentul schizofreniei sau a tulburarii bipolare de tip I la pacientii cu varsta de 65 ani si peste. Din cauza sensibilitatii mai mari a acestei populatii, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica, atunci cand factorii clinici o justifica (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii de sex feminin, comparativ cu pacientii de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Statutul de fumator

Avand in vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumatori nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interactiunilor

In cazul administrarii concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusa. Cand inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retrasi din terapia asociata, doza de aripiprazol trebuie crescuta (vezi pct. 4.5).

In cazul administrarii concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescuta. Cand inductorii CYP3A4 sunt retrasi din terapia asociata, doza de aripiprazol trebuie redusa la doza recomandata (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Aryzalera se administeaza oral.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari

In timpul tratamentului antipsihotic, imbunatatirea starii clinice a pacientului se poate produce dupa cateva zile pana la cateva saptamani. Pacientii trebuie monitorizati atent pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Aparitia comportamentului suicidar este inerent in cazul afectiunilor psihotice si a tulburarilor de dispozitie si in unele cazuri s-a raportat precoce dupa initierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie insotit de supraveghere atenta a pacientilor cu risc crescut.

Tulburari cardiovasculare

La pacientii cu afectiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boala cardiaca ischemica, insuficienta cardiaca sau tulburari de conducere), afectiuni cerebrovasculare, conditii care predispun la hipotensiune arteriala (deshidratari, hipovolemie si tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arteriala, inclusiv forma cu evolutie accelerata sau maligna, aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) dupa administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice prezinta adesea factori de risc dobanditi pentru TEV, toti factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificati inaintea si in timpul tratamentului cu aripiprazol si trebuie luate masurile preventive necesare.

Prelungirea intervalului QT

Incidenta intervalului QT prelungit in studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabila cu placebo.Aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente familiale de QT prelungit (vezi pct. 4.8).

Dischinezie tardiva

In studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportari mai putin frecvente de dischinezie determinata de tratamentul cu aripiprazol. Daca la pacientii tratati cu aripiprazol apar semne si simptome de dischinezie tardiva, trebuie avuta in vedere reducerea dozei sau intreruperea administrarii (vezi pct. 4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot sa apara dupa intreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale (SEP)

In studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii si adolescenti, au fost observate acatizia si parkinsonismul. Daca apar semne si simptome ale altor SEP la un pacient aflat in tratament cu aripiprazol, trebuie luate in considerare reducerea dozei si monitorizarea clinica atenta.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM este un sindrom complex, potential letal, asociat administrarii antipsihoticelor. In studiile clinice, in timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculara, alterarea statusului mental si semne de instabilitate vegetativa (puls neregulat sau tensiune arteriala oscilanta, tahicardie, diaforeza si tulburari cardiace de ritm). Alte semne pot include cresterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta. Cu toate acestea, s-au raportat cresteri ale creatin fosfokinazei si rabdomioliza, nu neaparat in asociere cu SNM. Daca un pacient dezvolta semne si simptome caracteristice pentru SNM sau prezinta febra foarte mare, inexplicabila, fara alte manifestari clinice de SNM, trebuie intrerupta administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a aripiprazolului.

Crize convulsive

In studiile clinice, in timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai putin frecvente de crize convulsive. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de tulburari convulsive sau cu afectiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienti varstnici cu psihoze asociate dementei

Mortalitate crescuta

In trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; varsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienti varstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacientii tratati cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacientii tratati cu aripiprazol, frecventa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % in grupul placebo. Desi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauza cardiovasculara (de exemplu: insuficienta cardiaca, moarte subita), fie infectioasa (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse cerebrovasculare

In aceleasi studii clinice, la pacienti (varsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reactii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), incluzand decese. In ansamblu, in aceste studii, la 1,3 % dintre pacientii tratati cu aripiprazol s-au raportat reactii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Aceasta diferenta nu a fost semnificativa statistic. Cu toate acestea, intr-unul dintre aceste studii, un studiu cu doza fixa, la pacientii tratati cu aripiprazol a existat o relatie semnificativa dependenta de doza a reactiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul pacientilor cu psihoze asociate dementei.

Hiperglicemie si diabet zaharat

La pacientii tratati cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, in unele cazuri si asociata cu cetoacidoza si coma hiperosmolara sau deces. Obezitatea si antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacientii la complicatii severe. In studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferente semnificative intre frecventele incidentei hiperglicemiei asociate reactiilor adverse (incluzand diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociata reactiilor adverse la pacientii tratati cu aripiprazol si alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparatii directe. Pacientii tratati cu orice antipsihotice, incluzand aripiprazol, trebuie supravegheati pentru a se observa semnele si simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie si slabiciune), iar pacientii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizati regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate

In timpul utilizarii de aripiprazol pot sa apara reactii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Cresterea in greutate

Cresterea in greutate este frecvent intalnita la pacientii cu schizofrenie si manie in tulburarea bipolara datorita co-morbiditatilor, a utilizarii antipsihoticelor cunoscute a determina cresteri in greutate, a stilului de viata dezordonat, si ar putea determina complicatii severe. In perioada post-autorizare, printre pacientii tratati cu Aryzalera, a fost raportata cresterea in greutate. Atunci cand este intalnita, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afectiuni ale tiroidei sau adenom de glanda pituitara. Nu s-a evidentiat in studiile clinice ca aripiprazolul induce cresteri in greutate semnificative clinic la adulti (vezi pct. 5.1). In studiile clinice efectuate la pacienti adolescenti cu manie in tulburarea bipolara, s-a aratat ca administrarea aripiprazol este asociata cu crestere in greutate dupa 4 saptamani de tratament. Cresterea in greutate trebuie monitorizata la pacientii adolescenti cu manie in tulburarea bipolara. In cazul in care cresterea in greutate este semnificativa clinic, trebuie luata in considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Tulburarile de motilitate esofagiana si aspiratia au fost asociate cu utilizarea antipsihoticelor, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu risc de pneumonie de aspiratie.

Dependenta patologica de jocuri de noroc

Pacientii pot prezenta impulsuri crescute, in special pentru jocurile de noroc, si incapacitatea de a controla aceste impulsuri in timpul administrarii de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ:

impulsuri sexuale crescute, cumparat compulsiv, hiperfagie sau mancat compulsiv si alte comportamente impulsive si compulsive. Este important ca medicii prescriptori sa intrebe pacientii sau ingrijitorii acestora in mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumparat compulsiv, hiperfagie sau mancat compulsiv sau alte impulsuri noi sau accentuate pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie mentionat ca simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; totusi, in unele cazuri, s-a raportat incetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la intreruperea administrarii medicamentului. Tulburarile de control al impulsurilor pot determina vatamarea pacientului si a altor persoane daca nu sunt recunoscute. Daca

un pacient dezvolta astfel de impulsuri pe durata administrarii de aripiprazol, luati in considerare reducerea dozei sau oprirea administrarii medicamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienti care prezinta ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetica cu deficit de atentie)

Cu toate ca frecventa tulburarii bipolare I asociata cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranta in cazul utilizarii concomitente a aripiprazolului si stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se recomanda prudenta maxima atunci cand aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Aryzalera comprimate contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, de deficit de lactaza Lapp sau de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate sa potenteze efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercita la nivel nervos central, este necesara prudenta cand aripiprazolul este administrat in asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte nervos centrale, caz in care se produce acelasi tip de reactii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grija atunci cand aripiprazolul este administrat impreuna cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potentialul altor medicamente de a afecta Aryzalera

Un inhibitor al secretiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbtiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple cai metabolice care implica enzimele CYP2D6 si CYP3A4, dar nu si enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumatori nu este necesara ajustarea dozei.

Chinidina si alti inhibitori CYP2D6

Intr-un studiu clinic la subiecti sanatosi, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazol cu 107 %, in timp ce Cmax a ramas neschimbata. Valorile ASC si Cmax ale dehidro- aripiprazolului, metabolitul activ, au scazut cu 32 %, respectiv cu 47 %. In cazul administrarii concomitente de aripiprazol cu chinidina, doza de aripiprazol trebuie redusa la aproximativ o jumatate din doza prescrisa. Deoarece se asteapta ca alti inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina si paroxetina, sa aiba efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol si alti inhibitori CYP3A4

Intr-un studiu clinic la subiecti sanatosi, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC si Cmax ale aripiprazol cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC si Cmax ale dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacientii care metabolizeaza lent prin CYP2D6, utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentratii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacientilor care metabolizeaza rapid prin CYP2D6. In cazul in care se are in vedere administrarea concomitenta a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potentiale trebuie sa depaseasca eventualele riscuri pentru pacient. Daca se administreaza ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusa la aproximativ jumatate din doza prescrisa. Deoarece se asteapta ca alti inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt: itraconazolul si inhibitorii proteazei HIV, sa prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2). Dupa intreruperea administrarii unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare initierii terapiei concomitente.

Atunci cand Aryzalera este utilizat impreuna cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem) sau de CYP2D6 ( de exemplu, escitalopram), poate aparea o crestere moderata a concentratiei plasmatice a aripiprazolului.

Carbamazepina si alti inductori CYP3A4

Dupa administrarea concomitenta a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, si aripiprazol pe cale orala la pacienti cu schizofrenie sau tulburare schizoafectiva, mediile geometrice ale valorilor Cmax si ASC ale aripiprazol au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obtinute in cazul administrarii aripiprazolului (30 mg) in monoterapie. In mod similar, dupa administrarea concomitenta a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax si ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decat cele obtinute dupa monoterapie cu aripiprazol.

In cazul administrarii concomitente de aripiprazol cu carbamazepina, doza de aripiprazol trebuie dublata. Deoarece se asteapta ca administrarea concomitenta de aripiprazol si alti inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina si sunatoarea) sa prezinte efecte similare, trebuie aplicate cresteri similare ale dozei. Dupa intreruperea administrarii inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusa la doza recomandata.

Valproat si litiu

Atunci cand fie litiul, fie valproatul a fost administrat concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativa clinic a concentratiilor de aripiprazol si, prin urmare, nu este necesara nicio ajustare a dozei la administrarea valproatului sau litiului impreuna cu aripiprazol.

Potentialul aripiprazolului de a afecta alte medicamente

In studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizarii substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) si CYP3A4 (dextrometorfan). In plus, in vitro, aripiprazol si dehidro- aripiprazol nu au dovedit potential de alterare a metabolizarii mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este putin probabil ca aripiprazolul sa determine interactiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de catre aceste enzime.

Atunci cand aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigina, nu s-a observat nicio modificare importanta clinic a concentratiilor de valproat, litiu sau lamotrigina.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacientii tratati cu aripiprazol, iar posibile semne si simptome ale acestui sindrom pot sa apara in special in cazurile de utilizare concomitenta cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) / inhibitori ai recaptarii serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creste concentratiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

Sarcina

Sarcina

Nu exista studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale; cu toate acestea, relatia cauzala cu aripiprazolul nu a putut fi stabilita. Studiile la animale nu pot exclude potentialul toxic asupra dezvoltarii (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfatuite sa-si informeze medicul daca devin gravide sau intentioneaza sa devina gravide in timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informatiilor insuficiente privind siguranta la om si a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care beneficiile asteptate justifica clar riscul potential pentru fat.

Nou-nascutii expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina au risc de reactii adverse, incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, insuficienta respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou- nascutii trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.8).

Alaptarea

Aripiprazolul se excreta in laptele uman. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu aripiprazol avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere.

Condus auto

Aripiprazolul are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potentialelor efecte asupra sistemului nervos si a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolenta, sincopa, vederea incetosata, diplopie (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie si greata, fiecare aparand la mai mult de 3 % dintre pacientii tratati cu aripiprazol pe cale orala.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Incidenta reactiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisa tabelar mai jos. Tabelul se bazeaza pe evenimentele adverse raportate in timpul studiilor clinice si/sau a utilizarii dupa punerea pe piata.

Toate reactiile adverse sunt descrise in functie de sisteme de organe si frecventa; foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Frecventa reactiilor adverse raportate in timpul utilizarii dupa punerea pe piata nu poate fi stabilita, intrucat acestea provin din raportari spontane. In consecinta, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept „cu frecventa necunoscuta”.

Descrierea anumitor reactii adverse

Adulti

Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie - intr-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 saptamani, pacientii tratati cu aripiprazol au prezentat o incidenta globala a SEP mai mica (25,8 %), incluzand parkinsonism, acatizie, distonie si dischinezie, comparativ cu cei tratati cu haloperidol (57,3 %). Intr-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 19 % pentru pacientii tratati cu aripiprazol si de 13,1 % pentru pacientii carora li s-a administrat placebo. Intr-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 14,8 % pentru pacientii tratati cu aripiprazol si de 15,1 % pentru pacientii tratati cu olanzapina.

Episoadele maniacale in tulburarea bipolara I - intr-un studiu controlat cu durata de 12 saptamani, incidenta SEP a fost 23,5 % pentru pacientii tratati cu aripiprazol, si 53,3 % pentru pacientii tratati cu haloperidol. Intr-un alt studiu cu durata de 12 saptamani, incidenta SEP a fost de 26,6 % la pacientii tratati cu aripiprazol si 17,6 % la cei tratati cu litiu. In faza de mentinere pe termen lung, a unui studiu placebo- controlat cu durata de 26 saptamani, incidenta SEP a fost de 18,2 % pentru pacientii tratati cu aripiprazol si 15,7 % pentru pacientii tratati cu placebo.

Acatizie

In studiile placebo controlate, incidenta acatiziei la pacientii cu boala bipolara a fost de 12,1 % cu aripiprazol si 3,2 % cu placebo. La pacientii cu schizofrenie, incidenta acatiziei a fost de 6,2 % cu aripiprazol si 3,0 % cu placebo.

Distonie

Efect de clasa - Simptome de distonie, contractii neobisnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apare la indivizii susceptibili, in timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al muschilor gatului, uneori progresand catre contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la inghitire, dificultate in respiratie, si/sau protruzia limbii. Desi aceste simptome pot sa apara la doze mici, ele apar mai frecvent si cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de prima generatie cu potential mare si la doze mai mari. Se observa un risc crescut de distonie acuta la barbati si la grupele de varsta mai tanara.

Prolactina

In studiile clinice pentru indicatiile aprobate si dupa punerea pe piata, s-au observat atat cazuri de crestere, cat si de reducere a concentratiilor serice de prolactina comparativ cu nivelul initial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Teste de laborator

Comparatia intre aripiprazol si placebo in ceea ce priveste proportia pacientilor care prezinta modificari potentiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali si lipidici (vezi pct. 5.1), nu a evidentiat diferente importante medical. Cresteri ale CPK (creatin fosfokinazei), in general, tranzitorii si asimptomatice, au fost observate la 3,5 % dintre pacientii tratati cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

Schizofrenia la adolescenti cu varsta de 15 ani si peste

Intr-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, in care au fost inclusi 302 adolescenti (13-17 ani) cu schizofrenie, frecventa si tipul reactiilor adverse au fost similare cu cele de la adulti, cu exceptia urmatoarelor reactii care au fost raportate mai frecvent la adolescentii tratati cu aripiprazol decat la adultii tratati cu aripiprazol (si mult mai frecvent decat placebo):

Somnolenta/sedare si tulburare extrapiramidala au fost raportate foarte frecvent (mai mare sau egal cu 1/10) si gura uscata, cresterea apetitului alimentar si hipotensiune arteriala ortostatica au fost raportate frecvent (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10). Profilul de siguranta intr-un studiu deschis extins cu durata de 26 saptamani a fost similar cu cel observat in studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.

Profilul de siguranta intr-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea similar, cu exceptia urmatoarelor reactii adverse, care au fost raportate mai frecvent decat la pacientii copii si adolescenti carora li se administra placebo: scaderea in greutate, cresterea insulinemiei, aritmia si leucopenia au fost raportate frecvent (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10).

La populatia globala de adolescenti cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de pana la 2 ani, incidenta concentratiilor mici de prolactina serica la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml) a fost de 29,5 % si respectiv 48,3 %. La populatia de adolescenti (13-17 ani) cu schizofrenie expusi la aripiprazol in doza de 5 pana la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenta concentratiilor mici de prolactina serica la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml) a fost de 25,6 % si, respectiv, 45,0 %.

In cadrul a doua studii pe termen lung la pacienti adolescenti (13-17 ani) cu schizofrenie si tulburare bipolara tratati cu aripiprazol, incidenta concentratiilor mici de prolactina serica la fete (mai putin de 3 ng/ml) si baieti (mai putin de 2 ng/ml) a fost de 37,0 % si, respectiv, 59,4 %.

Episoadele maniacale in tulburarea bipolara I la adolescenti cu varsta de 13 ani si peste

Frecventa si tipul reactiilor adverse la adolescenti cu tulburare bipolara I au fost similare celor intalnite la adulti, cu exceptia urmatoarelor reactii: foarte frecvent (mai mare sau egal cu 1/10) somnolenta (23,0 %), tulburari extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) si fatigabilitate (11,8 %); si frecvent (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10) durere abdominala superioara, frecventa cardiaca crescuta, greutate corporala crescuta, apetit alimentar crescut, spasme musculare si dischinezie.

Urmatoarele reactii adverse au avut o posibila relatie doza-raspuns: tulburari extrapiramidale (incidentele au fost: 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); si acatizie (incidentele au fost: 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).

Modificarile medii privind greutatea corporala la adolescentii cu tulburare bipolara I la 12 si 30 saptamani au fost de 2,4 kg si 5,8 kg in cazul administrarii de aripiprazol si de 0,2 kg si, respectiv, de 2,3 kg in cazul administrarii de placebo.

La copii si adolescenti, somnolenta si fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacientii cu tulburare bipolara comparativ cu pacientii cu schizofrenie.

La copiii si adolescentii (10-17 ani) cu tulburare bipolara cu durata de expunere de pana la 30 saptamani, incidenta concentratiilor serice scazute de prolactina la fete (mai mic de 3 ng/ml) a fost de 28,0 % iar la baieti (mai mic de 2 ng/ml) de 53,3 %.

Dependenta patologica de jocuri de noroc si alte tulburari de control al impulsurilor

La pacientii tratati cu aripiprazol, pot aparea dependenta patologica de jocuri de noroc, hipersexualitate, cumparat compulsiv si hiperfagie sau mancat compulsiv (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

In studiile clinice si experienta post-autorizare, supradozajul dupa doza unica accidental sau intentionat numai cu aripiprazol s-a evidentiat la pacienti adulti cu doze raportate estimate de pana la 1260 mg, fara evenimente letale. Semnele si simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie, cresterea tensiunii arteriale, somnolenta, tahicardie, greata, varsaturi si diaree. In plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (in doze de pana la 195 mg), fara evenimente letale. Semnele si simptomele clinice potential grave raportate includ somnolenta, pierderea tranzitorie a constientei si simptome extrapiramidale.

Tratament

Tratamentul supradozajului trebuie sa se bazeze pe terapia de sustinere, mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii, oxigenoterapie si ventilatie si tratamentul simptomatic. Trebuie avuta in vedere posibilitatea implicarii unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculara trebuie initiata imediat si trebuie sa includa monitorizare continua electrocardiografica pentru a detecta posibilele aritmii. Dupa orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicala si monitorizarea atenta trebuie sa continue pana la recuperarea clinica a pacientului.

Carbunele activat (50 g), administrat dupa o ora de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41 % si ASC cu aproximativ 51 %, sugerand ca acesta poate fi eficace in tratamentul supradozajului.

Hemodializa

Cu toate ca nu exista informatii cu privire la efectul hemodializei in tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este putin probabil ca hemodializa sa fie utila in tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12 Mecanism de actiune

Se presupune ca eficacitatea aripiprazolului in schizofrenie si in tulburarea bipolara I este mediata prin intermediul unei combinatii de efect agonist partial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 si serotoninergici 5-HT1A si de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a demonstrat proprietati antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergica si proprietati agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergica. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 si D3, serotoninergici 5-HT1A si 5-HT2A si afinitate moderata pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C si 5-HT7, alfa-1 adrenergici si histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderata de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei si afinitate nesemnificativa pentru receptorii muscarinici. Interactiunea cu alti receptori in afara subtipurilor de receptori dopaminergici si serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Doze de aripiprazol cuprinse intre 0,5 si 30 mg administrate o data pe zi timp de 2 saptamani la subiecti sanatosi a determinat o reducere dependenta de doza a legarii de racloprida marcata cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat si putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate si siguranta clinica

Adulti

Schizofrenia

In trei studii pe termen scurt (4-6 saptamani) controlate cu placebo in care au fost inclusi 1228 pacienti adulti cu schizofrenie, prezentand simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace in mentinerea ameliorarii clinice in timpul continuarii terapiei la pacientii adulti care au demonstrat un raspuns initial la tratament. Intr-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proportia pacientilor care au raspuns la medicament si au mentinut raspunsul la 52 saptamani, a fost similara in ambele grupuri (aripiprazol 77 % si haloperidol 73 %). Frecventa generala de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacientii tratati cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei tratati cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale inregistrate pe scalele utilizate in cadrul obiectivului secundar, incluzand PANSS si Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidentiat o imbunatatire semnificativa fata de haloperidol.

Intr-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 saptamani, la pacienti adulti cu schizofrenie cronica stabilizati clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecventei recaderilor: 34 % in grupul tratat cu aripiprazol si 57 % in grupul placebo.

Crestere in greutate

Iin studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit ca induce cresteri in greutate relevante clinic. Intr-un studiu dublu orb, multinational, controlat cu olanzapina, cu durata de 26 saptamani, privind schizofrenia, in care au fost inclusi 314 pacienti adulti si al carui obiectiv principal a fost cresterea in greutate, un numar semnificativ mai mic de pacienti au prezentat o crestere in greutate de cel putin 7 % peste valoarea initiala (de exemplu: o crestere de cel putin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutatii initiale de aproximativ

80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacientii evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacientii evaluabili).

Parametrii lipidici

Intr-o analiza cumulata a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulti, nu s-a demonstrat ca aripiprazolul induce alterari clinice relevante ale concentratiilor de colesterol total, trigliceride, HDL si LDL.

Prolactina

Nivelurile de prolactina au fost evaluate in cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidenta hiperprolactinemiei sau cresterea concentratiilor serice de prolactina la pacientii tratati cu aripiprazol (0,3 %) a fost similara cu cea inregistrata pentru placebo (0,2 %). La pacientii carora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediana pana la debut a fost de 42 de zile si durata mediana a fost de 34 de zile.

Incidenta hiperprolactinemiei sau scaderea concentratiilor serice de prolactina la pacientii tratati cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacientii tratati cu placebo. La pacientii carora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediana pana la debut a fost de 30 de zile si durata mediana a fost de 194 de zile.

Episoadele maniacale in tulburarea bipolara I

In doua studii controlate cu placebo, cu doza flexibila, in monoterapie, cu durata de 3 saptamani, care au inclus pacienti cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioara fata de placebo prin reducerea simptomelor maniacale dupa 3 saptamani. Aceste studii au inclus pacienti cu sau fara trasaturi psihotice, cu sau fara ciclizare rapida.

Intr-un studiu controlat cu placebo, in monoterapie, cu doza fixa, cu durata de 3 saptamani care a inclus pacienti cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare I, aripiprazolul a esuat in a demonstra eficacitate superioara fata de placebo.

In doua studii controlate cu placebo si controlate activ, in monoterapie, cu durata de 12 saptamani, la pacienti cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare I, cu sau fara trasaturi psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo in a treia saptamana si o mentinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul in saptamana a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, o proportie comparabila de pacienti cu remisie simptomatica de la manie decat a demonstrat litiul sau haloperidolul in saptamana a 12-a.

Intr-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 saptamani care a inclus pacienti cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare I, cu sau fara trasaturi psihotice, care au fost partial non-responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 saptamani la concentratii serice terapeutice, adaugarea aripiprazolului ca terapie adjuvanta, a avut ca rezultat o eficacitate superioara in reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Intr-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 saptamani, urmat pe o perioada de prelungire de 74 saptamani, la pacientii maniacali aflati in remisie dupa tratament cu aripiprazol in timpul unei faze de stabilizare inainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo in prevenirea recurentei tulburarii bipolare, in principal in prevenirea recurentei maniei, dar a esuat in a demonstra superioritatea fata de placebo in prevenirea recurentei depresiei.

Intr-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 saptamani, efectuat la pacienti cu tulburare bipolara I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie sustinuta (Scoruri totale Y-MRS si MADRS ≤ 12) tratati cu aripiprazol (10 mg/zi pana la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 saptamani consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o scadere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) in prevenirea recurentei tulburarii bipolare si cu o scadere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) in prevenirea recurentei episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvanta cu placebo, dar a esuat in a demonstra superioritate comparativ cu placebo in prevenirea recurentei episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la masurarea obiectivului secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).

In acest studiu clinic, de tip deschis, pacientii au fost repartizati de catre investigatori pe monoterapie fie cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de raspuns partial. Pacientii au fost stabilizati timp de 12 saptamani consecutive cu aripiprazol in asociere cu acelasi stabilizator de dispozitie.

Pacientii stabilizati au fost apoi randomizati pentru a continua tratamentul cu acelasi stabilizator de dispozitie cu dublu orb aripiprazol sau placebo. In faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispozitie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurenta oricarui episod de modificare a dispozitie pentru bratul cu tratament adjuvant au fost de 16 % la pacientii tratati cu aripiprazol + litiu si 18 % la pacientii tratati cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacientii tratati cu placebo + litiu si 19 % la pacientii tratati cu placebo + valproat.

Copii si adolescenti

Schizofrenia la adolescenti

Intr-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 saptamani, in care au fost inclusi 302 pacienti adolescenti cu schizofrenie (13-17 ani), prezentand simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociata cu ameliorari semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu administrarea de placebo.

Intr-o sub-analiza la pacienti adolescenti cu varsta cuprinsa intre 15 si 17 ani, reprezentand 74 % din populatia totala inrolata, mentinerea efectului a fost observata pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 saptamani.

Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 pana la 89 de saptamani, la subiecti adolescenti (n = 146; cu varste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste rata de recidiva a simptomelor psihotice intre grupul cu aripiprazol (19,39 %) si cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuala a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de incredere 95%, 0,242-0,879) la populatia completa. In analizele pe subgrupuri, estimarea punctuala a RR a fost de 0,495 pentru subiectii cu varsta cuprinsa intre 13 si 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiectii cu varsta cuprinsa intre 15 si 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tanar (13-14 ani) nu a fost exacta, reflectand numarul mai mic de subiecti in acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de incredere pentru aceasta estimare (cuprins intre 0,151 si 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezenta unui efect al tratamentului. In schimb, intervalul de incredere de 95% pentru RR din subgrupul cu varste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins intre 0,242 si 0,879 si, astfel, s-a putut concluziona ca exista un efect al tratamentului la pacientii cu varste mai mari.

Episoadele maniacale in tulburarea bipolara I la copii si adolescenti

Aripiprazol a fost studiat intr-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 saptamani, in care au fost inclusi 296 copii si adolescenti (10-17 ani), care au indeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolara I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fara caracteristici psihotice si care au avut scorul Y-MRS ≥20 la momentul initial. Dintre pacientii inclusi in analiza primara privind eficacitatea, 139 pacienti au fost diagnosticati cu ADHD asociata (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetica cu deficit de atentie).

Aripiprazol a fost superior placebo in ceea ce priveste modificarile fata de momentul initial la saptamana 4 si la saptamana 12 pe scorul Y-MRS total. Intr-o analiza post-hoc, imbunatatirea fata de placebo a fost mai importanta la pacientii cu comorbiditate asociata ADHD comparativ cu grupul fara ADHD, in cazul in care nu a existat nicio diferenta comparativ cu placebo. Prevenirea recurentei nu a fost stabilita.

Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacientii tratati cu doza de 30 mg au fost tulburari extrapiramidale (28,3 %), somnolenta (27,3 %), cefalee (23,2 %) si greata (14,1 %).

Cresterea medie in greutate in cele 30 saptamani de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacientii carora li s-a administrat placebo.

Iritabilitatea asociata cu tulburarea autista la copii si adolescenti (vezi pct. 4.2)

Aripiprazol a fost studiat la pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani in doua studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 saptamani [o doza flexibila (2-15 mg/zi) si o doza fixa (5, 10, sau 15 mg/zi)] si intr-un studiu deschis cu durata de 52 saptamani. In aceste studii, doza initiala a fost de 2 mg/zi, crescuta la 5 mg/zi dupa o saptamana, si crescuta saptamanal cu 5 mg/zi pana la doza tinta. Peste 75 % dintre pacienti au avut varsta mai mica de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate superioara din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanta clinica a acestei constatari nu a fost stabilita.

Profilul de siguranta a inclus cresterea in greutate si modificari ale concentratiilor de prolactina. Durata studiului de siguranta pe termen lung a fost limitata la 52 saptamani. In studiile globale, incidenta concentratiilor mici de prolactina serica la fete (mai mic de 3 ng/ml) si baieti (mai mic de 2 ng/ml) printre pacientii tratati cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) si, respectiv, 258/298 (86,6 %). In studiile clinice controlate cu placebo, cresterea medie in greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo si 1,6 kg pentru aripiprazol.

Aripiprazol a fost, de asemenea, studiat intr-un studiu clinic cu tratament de intretinere de lunga durata, controlat cu placebo. Dupa o perioada de stabilizare cu durata de 13-26 saptamani cu tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacientii care au prezentat un raspuns stabil fie a fost mentinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru urmatoarele 16 saptamani.

Ratele Kaplan-Meier de recadere la saptamana 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol si 52 % pentru placebo; rata de risc pentru recadere pe parcursul celor 16 saptamani (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenta nesemnificativa din punct de vedere statistic). Cresterea medie in greutate pe parcursul fazei de stabilizare (pana la 26 saptamani) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg si o crestere medie ulterioara de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observata in faza a doua (16 saptamani) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate in special in timpul fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienti, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la pacientii copii si adolescenti (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiata la pacientii copii si adolescenti cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 saptamani, utilizand un design cu grup de tratament cu doza fixa bazata pe greutate, intr-un interval de doze cuprins intre 5 mg/zi si 20 mg/zi si cu o doza initiala de 2 mg. Pacientii au avut varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani si au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globala a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS- YGTSS) la evaluarea initiala. Aripiprazolul a aratat o imbunatatire a punctajului TTS-YGTSS ca modificare fata de evaluarea initiala la nivelul Saptamanii 8, in valoare de 13,35 pentru grupul cu doza mica (5 mg sau 10 mg) si de 16,94 pentru grupul cu doza mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o imbunatatire de 7,09 la grupul cu placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii si adolescenti cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost, de asemenea, evaluata in cazul administrarii unei doze flexibile, intr-un interval cuprins intre 2 mg/zi si 20 mg/zi, cu o doza initiala de 2 mg, in cadrul unui studiu cu durata de 10 saptamani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfasurat in Coreea de Sud. Pacientii au avut varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani si au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea initiala. Aripiprazolul a aratat o imbunatatire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare fata de evaluarea initiala la nivelul Saptamanii 10, comparativ cu o imbunatatire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.

In ambele studii de scurta durata, relevanta clinica a constatarilor referitoare la eficacitate nu a fost determinata, luand in considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substantial al placebo si efectele neclare legate de functionarea psiho-sociala. Nu sunt disponibile date pe durata indelungata cu privire la eficacitatea si siguranta aripiprazolului in aceasta tulburare fluctuanta.

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Aryzalera la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in tratamentul schizofreniei si in tratamentul tulburarii afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Aripiprazolul este bine absorbit, atingand concentratiile plasmatice maxime in decurs de 3-5 ore dupa administrarea dozei. Aripiprazolul sufera metabolizari pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orala absoluta a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu continut mare de lipide nu influenteaza farmacocinetica aripiprazolului.

Distributie

Aripiprazolul se distribuie larg in organism, cu un volum aparent de distributie de 4,9 l/kg, indicand distributie extravasculara in proportie mare. La concentratii terapeutice, aripiprazolul si dehidro- aripiprazolul se leaga in proportie de peste 99 % de proteinele plasmatice, in special de albumina.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat in proportie mare de catre ficat in special prin trei cai de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare si N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 si CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea si hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizata de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominanta in circulatia sistemica. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezinta aproximativ 40 % din ASC a aripiprazol in plasma.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizeaza in proportie mare CYP2D6 si de aproximativ 146 ore la cei care metabolizeaza putin CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

Dupa administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrata a fost regasita in urina si aproximativ 60 % in materiile fecale. Mai putin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat in urina si aproximativ 18 % a fost regasit netransformat in materiile fecale.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica aripiprazolului si a dehidro-aripiprazolului la copii si adolescenti cu varsta intre 10 si 17 ani a fost similara cu cea de la adulti dupa corectarea diferentelor de greutate.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienti

Varstnici

Nu exista diferente in farmacocinetica aripiprazolului intre subiectii sanatosi in varsta si cei tineri si niciun efect detectabil al varstei in analizele farmacocinetice populationale, la pacientii cu schizofrenie.

Sex

Nu exista diferente in farmacocinetica aripiprazolului intre subiectii sanatosi de sex masculin si cei de sex feminin si niciun efect detectabil al sexului in analizele farmacocinetice populationale, la pacientii cu schizofrenie.

Fumatul

Evaluarea farmacocinetica populationala nu a relevat efecte semnificative clinic determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Rasa

Evaluarea farmacocinetica populationala nu a indicat nicio dovada a diferentelor legate de rasa in ceea ce priveste farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficienta renala

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului si dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacientii cu afectiuni renale se