Asium 0.5mg, 30 capsule moi, Terapia

Indicatii
Tratamentul simptomelor moderate pana la severe ale hiperplaziei benigne de prostata (HBP). Reducerea riscului de retentie urinara acuta (RUA) si interventie chirurgicala la pacientii cu simptome moderate pana la severe de HBP.

Pentru informatii privind efectele tratamentului si grupele de pacienti studiate in studii clinice, vezi pct. 5.1.
 
Dozaj
Asium poate fi administrat ca agent unic sau in asociere cu alfa-blocantul tamsulosin (0,4 mg) (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Doze

Adulti (inclusiv varstnici):

Doza recomandata de Asium este de o capsula (0,5 mg) administrata pe cale orala o data pe zi. Capsulele trebuie inghitite intregi si nu mestecate sau deschise, intrucat contactul cu continutul capsulei poate duce la iritatia mucoasei orofaringiene. Capsulele pot fi administrate cu sau fara alimente. Cu toate ca poate fi observata o imbunatatire intr-un stadiu incipient, poate dura pana la 6 luni pana cand se poate atinge raspunsul la tratament. Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici.

Insuficienta renala

Efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Nu se anticipeaza ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Efectul insuficientei hepatice asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat, asadar este necesara precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica severa, utilizarea dutasteridei este contraindicata (vezi pct. 4.3).
 
Contraindicatii
Asium este contraindicat la:

Pacienti cu hipersensibilitate la substanta activa, la alti inhibitori de 5-alfa reductaza, la soia si arahide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Femei, copii si adolescenti (vezi pct. 4.6).
Pacienti cu insuficienta hepatica severa.
 
Atentionari
Terapia asociata trebuie prescrisa dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu/risc, pe seama riscului potential crescut de evenimente adverse (inclusiv insuficienta cardiaca) si dupa considerarea optiunilor alternative de tratament, inclusiv monoterapii (vezi pct. 4.2).

Cancer prostatic si tumori de grad inalt

Studiul REDUCE, un studiu cu durata de 4 ani, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a investigat efectul dutasteridei 0,5 mg administrata zilnic la pacienti cu risc crescut de cancer prostatic (inclusiv barbati cu varsta cuprinsa intre 50 si 75 ani, cu valori ale PSA de 2,5 pana la 10 ng/ml si biopsie prostatica negativa cu 6 luni inaintea inrolarii in studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele acestui studiu au evidentiat o incidenta mai mare a cancerelor prostatice cu scor Gleason cuprins intre 8 si 10 la barbatii tratati cu dutasterida (n=29; 0,9%) comparativ cu placebo (n=19; 0,6%). Relatia dintre dutasterida si cancerul prostatic cu scor Gleason cuprins intre 8 si 10 nu este clara. Prin urmare, barbatii care utilizeaza dutasterida trebuie evaluati cu regularitate privind aparitia cancerului prostatic (vezi pct. 5.1).

Antigenul prostatic specific (PSA)

Concentratia serica a antigenului prostatic specific (PSA) este un factor important in detectarea cancerului prostatic. Dutasterida cauzeaza o scadere a concentratiilor serice medii de PSA cu aproximativ 50%, dupa 6 luni de tratament.

Pacientilor carora li se administreaza dutasterida trebuie sa li se stabileasca o noua valoare de referinta a PSA dupa 6 luni de tratament cu dutasterida. Prin urmare, este recomandata monitorizarea regulata a valorilor PSA, ulterior. Orice crestere confirmata de la cea mai scazuta valoare a PSA in timpul tratamentului cu dutasterida poate semnala prezenta cancerului prostatic (in special cancer de grad inalt) sau noncomplianta la terapia cu dutasterida si trebuie evaluata cu atentie, chiar daca valorile respective se incadreaza inca in intervalul normal pentru barbatii carora nu li se administreaza un inhibitor de 5α-reductaza (vezi pct. 5.1). in interpretarea valorii PSA la un pacient caruia i se administreaza dutasterida, trebuie solicitate valorile anterioare ale PSA, pentru comparatie.

Tratamentul cu dutasterida nu interfereaza cu utilizarea PSA ca metoda ajutatoare in diagnosticul cancerului prostatic dupa ce a fost stabilita o noua valoare de referinta.

Concentratiile serice totale ale PSA revin la valoarea initiala in cel mult 6 luni de la intreruperea tratamentului. Raportul dintre PSA liber si PSA total ramane constant chiar si sub influenta dutasteridei. Daca clinicienii aleg sa utilizeze PSA liber procentual ca ajutor in depistarea cancerului prostatic la barbatii care urmeaza terapie cu dutasterida, nu par a fi necesare ajustari ale valorilor.

Examinarea rectala digitala, precum si alte evaluari ale cancerului prostatic trebuie efectuate la pacienti

inaintea initierii terapiei cu dutasterida si ulterior periodic.

Evenimente adverse cardiovasculare

in doua studii clinice cu durata de 4 ani, incidenta insuficientei cardiace (un termen compus al evenimentelor raportate, in principal insuficienta cardiaca si insuficienta cardiaca congestiva) a fost usor mai ridicata la subiectii carora li s-a administrat asocierea de dutasterida si un alfa-blocant, in special tamsulosin, decat la subiectii carora nu li s-a administrat aceasta asociere. Cu toate acestea, incidenta insuficientei cardiace in aceste studii a fost mai mica in toate grupurile tratate activ comparativ cu grupul de tratament cu placebo si alte date disponibile despre dutasterida sau alfa- blocante nu sustin o concluzie referitoare la riscurile cardiovasculare crescute (vezi pct. 5.1).

Neoplasm mamar

Au existat raportari rare de cancer mamar la barbatii carora li s-a administrat dutasterida in studiile clinice si in perioada de dupa punerea pe piata. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu evidentiaza nicio crestere a riscului de aparitie a cancerului mamar masculin la utilizarea inhibitorilor de 5-alfa reductaza (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie sa isi instruiasca pacientii sa raporteze prompt orice modificari ale tesutului mamar, cum sunt nodulii sau scurgerile mamelonare.

Capsulele care prezinta scurgeri

Dutasterida se absoarbe prin piele, asadar femeile, copiii si adolescentii trebuie sa evite contactul cu capsulele care prezinta scurgeri (vezi pct. 4.6). Daca are loc contactul cu capsulele care prezinta scurgeri, zona de contact trebuie spalata imediat cu apa si sapun.

Insuficienta hepatica

Dutasterida nu a fost studiata la pacienti cu afectiuni ale ficatului. Dutasterida trebuie administrata cu precautie in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).

Lecitina derivata din soia poate contine proteine din soia. in consecinta, lecitina (soia) poate fi alergenica pentru pacientii care sunt hipersensibili la soia.
 
Interactiuni
Pentru informatii privind scaderea concentratiilor serice ale PSA in timpul tratamentului cu dutasterida si indrumari privind detectarea cancerului prostatic, vezi pct. 4.4.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei Utilizarea impreuna cu CYP3A4 si/sau inhibitori ai glicoproteinei P:

Dutasterida se elimina in mare parte prin metabolizare. Studiile in vitro au indicat ca aceasta metabolizare este catalizata de CYP3A4 si CYP3A5. Nu au fost efectuate studii formale de interactiune cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Cu toate acestea, intr-un studiu farmacocinetic populational, concentratiile serice de dutasterida au fost in medie de 1,6 pana la respectiv de 1,8 ori mai mari la un numar mic de pacienti tratati concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderati ai CYP3A4 si inhibitori ai glicoproteinei P), comparativ cu alti pacienti.

Asocierea pe termen lung de dutasterida cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4 (de exemplu, ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketokonazol administrate oral) poate creste concentratiile serice de dutasterida. Inhibarea suplimentara a 5-alfa reductazei in cazul unei expuneri crescute la dutasterida este putin probabila. Cu toate acestea, poate fi luata in considerare o reducere a frecventei dozelor de dutasterida in cazul in care se observa reactii adverse. Trebuie mentionat faptul ca, in cazul inhibarii enzimatice, timpul lung de injumatatire plasmatica prin eliminare poate fi prelungit suplimentar si pot fi necesare mai mult de 6 luni de terapie concomitenta pana la atingerea unei noi stari de echilibru.

Administrarea de colestiramina 12 g la o ora dupa o doza unica de dutasterida 5 mg nu a afectat farmacocinetica dutasteridei.

Efecte ale dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

Dutasterida nu are niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Acest lucru indica faptul ca dutasterida nu inhiba/induce enzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interactiune in vitro indica faptul ca dutasterida nu inhiba enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.

in cadrul unui studiu restrans (n=24) cu durata de doua saptamani, efectuat la barbati sanatosi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio indicatie de interactiuni farmacodinamice in cadrul acestui studiu.
 
Sarcina
Dutasterida este contraindicata pentru utilizare la femei.

Sarcina

Similar altor inhibitori de 5-alfa reductaza, dutasterida inhiba conversia testosteronului in dihidrotestosteron si, daca este administrata la o femeie gravida cu un fat de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale fatului (vezi pct. 4.4). Mici cantitati de dutasterida au fost recuperate din sperma subiectilor carora li s-a administrat dutasterida 0,5 mg/zi. Nu se cunoaste daca un fat de sex masculin poate fi afectat in mod negativ daca mama sa este expusa la sperma unui pacient aflat in tratament cu dutasterida (riscul fiind cel mai mare in primele 16 saptamani de sarcina).

Ca si in cazul tuturor inhibitorilor de 5-alfa reductaza, atunci cand partenera pacientului este sau este posibil sa fie gravida, se recomanda ca pacientul sa evite expunerea partenerei la sperma prin utilizarea unui prezervativ.

Pentru informatii despre datele preclinice, vezi pct. 5.3.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca dutasterida se excreta in laptele uman.

Fertilitatea

S-a raportat ca dutasterida afecteaza caracteristicile spermei (reducere a numarului de spermatozoizi, a volumului spermei si a motilitatii spermatozoizilor) la barbatii sanatosi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilitatii masculine nu poate fi exclusa.
 
Condus auto
Pe baza proprietatilor farmacodinamice ale dutasteridei, nu este de asteptat ca tratamentul cu dutasterida sa interfereze cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
Dutasterida in monoterapie

Aproximativ 19% din cei 2167 pacienti carora li s-a administrat dutasterida in cadrul studiilor de faza III controlate cu placebo, cu durata de 2 ani, au prezentat reactii adverse pe parcursul primului an de tratament. Majoritatea evenimentelor adverse au fost de intensitate usoara pana la moderata si au aparut la nivelul sistemului reproducator. Nu a fost evidentiata nicio modificare a profilului evenimentelor adverse pe parcursul a 2 ani suplimentari in studiile de extensie in regim deschis.

Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse din cadrul studiilor clinice controlate si al experientei de dupa punerea pe piata. Evenimentele adverse enumerate din cadrul studiilor clinice sunt evenimentele asociate cu medicamentul conform evaluarii de catre investigator (cu incidenta mai mare sau egala cu 1%), raportate cu o incidenta mai mare la pacientii tratati cu dutasterida comparativ cu placebo in cursul primului an de tratament. Evenimentele adverse din experienta de dupa punerea pe piata au fost identificate din raportarile spontane de dupa punerea pe piata; asadar incidenta reala nu este cunoscuta:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000, mai putin de 1/100); rare (≥1/10000, mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

 
 
* Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate tratamentului cu dutasterida (inclusiv in monoterapie si in asociere cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista dupa oprirea tratamentului. Rolul dutasteridei in aceasta persistenta nu este cunoscut.

+ include sensibilitatea si marirea de volum a sanului

Dutasterida in asociere cu alfa-blocantul tamsulosin

Datele provenite din studiul CombAT, cu durata de 4 ani, care a comparat dutasterida 0,5 mg (n=1623) si tamsulosinul 0,4 mg (n=1611) administrate o data pe zi in monoterapie si in asociere (n=1610) au aratat ca incidenta oricarui eveniment advers asociat cu medicamentul conform evaluarii de catre investigator, in cursul primului, celui de al doilea, al treilea si respectiv al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% si 2% pentru dutasterida/tamsulosin in terapie asociata, 15%, 6%, 3% si 2% pentru dutasterida in monoterapie si 13%, 5%, 2% si 2% pentru tamsulosin in monoterapie. Incidenta mai mare a evenimentelor adverse in grupul de terapie asociata in cursul primului an de tratament a fost cauzata de o incidenta mai mare a tulburarilor la nivelul aparatului genital, in special tulburari de ejaculare, observate la acest grup.

Urmatoarele evenimente adverse asociate cu medicamentul conform evaluarii de catre investigator au fost raportate cu o incidenta mai mare sau egala cu 1% in cursul primului an de tratament in studiul CombAT; incidenta acestor evenimente pe parcursul celor patru ani de tratament este prezentata in tabelul de mai jos:

a in asociere = dutasterida 0,5 mg administrata o data pe zi plus tamsulosin 0,4 mg administrat o data pe zi.

b Termen compus pentru insuficienta cardiaca, format din insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga, insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen, insuficienta ventriculara stanga acuta, insuficienta ventriculara dreapta, insuficienta ventriculara dreapta acuta, insuficienta ventriculara, insuficienta cardiopulmonara, cardiomiopatie congestiva.

c Aceste evenimente adverse sexuale sunt asociate tratamentului cu dutasterida (inclusiv in monoterapie si in asociere cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista dupa intreruperea tratamentului. Rolul dutasteridei in aceasta persistenta nu este cunoscut.

d Include sensibilitatea si marirea de volum a sanului.

Alte date

Studiul REDUCE a evidentiat o incidenta mai mare a cancerelor prostatice cu scor Gleason 8-10 la barbatii tratati cu dutasterida comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 si 5.1). Nu s-a stabilit daca efectul dutasteridei, de reducere a volumului prostatic, sau daca factori legati de studiu au afectat rezultatele acestui studiu.

in cadrul studiilor clinice si utilizarii dupa punerea pe piata, au fost raportate urmatoarele: cancer mamar la barbati (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sanataţii sunt rugaţi sa raporteze orice reacţie adversa suspectata la

Agenţia Naţionala a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro
 
Supradozaj
in studiile efectuate pe voluntari, au fost administrate doze zilnice unice de dutasterida de pana la 40 mg/zi (de 80 ori mai mult decat doza terapeutica) timp de 7 zile, fara probleme semnificative de siguranta. in studiile clinice, au fost administrate subiectilor doze zilnice de 5 mg timp de 6 luni, fara reactii adverse suplimentare fata de cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg. Nu exista un antidot specific pentru dutasterida, asadar, in cazul suspiciunii unui supradozaj, trebuie administrat dupa caz tratament simptomatic si de sustinere.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori de testosteron-5-alfa-reductaza, codul ATC: G04CB02

Dutasterida reduce concentratiile circulante de dihidrotestosteron (DHT) prin inhibarea atat a tipului 1 cat si a tipului 2 de izoenzime ale 5α-reductazei, care sunt responsabile de conversia testosteronului in DHT.

Dutasterida in monoterapie

Efecte asupra DHT/testosteronului:

Efectul dozelor zilnice de dutasterida asupra reducerii DHT este dependenta de doza si se observa in cel mult 1-2 saptamani (reducere de 85% si respectiv 90%).

La pacientii cu HBP tratati cu dutasterida 0,5 mg/zi, scaderea mediana a DHT seric a fost 94% la 1 an si 93% la 2 ani, iar cresterea mediana a testosteronului seric a fost de 19% atat in primul an, cat si in al doilea.

Efecte asupra volumului prostatic:

Au fost detectate reduceri semnificative ale volumului prostatic inca dupa prima luna de la initierea tratamentului si reducerile au continuat pana in Luna 24 (p mai putin de 0,001). Dutasterida a determinat o reducere medie a volumului prostatic total de 23,6% (de la 54,9 ml la momentul initial la 42,1 ml) in Luna 12, comparativ cu o reducere medie de 0,5% (de la 54,0 ml la 53,7 ml) in grupul de tratament cu placebo. Reduceri semnificative (p mai putin de 0,001) s-au produs, de asemenea, la nivelul volumului zonei prostatice de tranzitie inca dupa prima luna, continuand pana in Luna 24, cu o reducere medie a volumului zonei prostatice de tranzitie de 17,8% (de la 26,8 ml la momentul initial la 21,4 ml) in grupul de tratament cu dutasterida, comparativ cu o crestere medie de 7,9% (de la 26,8 ml la 27,5 ml) in grupul de tratament cu placebo in Luna 12. Reducerea volumului prostatic observata pe parcursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a mentinut pe parcursul a 2 ani suplimentari de studii de extensie in regim deschis. Reducerea dimensiunilor prostatei duce la ameliorarea simptomelor si la scaderea riscului de RUA si interventie chirurgicala legata de HBP.

Eficacitate si siguranta clinica

Dutasterida 0,5 mg/zi sau placebo au fost evaluate la 4325 subiecti de sex masculin cu simptome de HBP moderate pana la severe, care au avut prostate cu volume ≥30 ml si valori PSA cuprinse intre 1,5 – 10 ng/ml in trei studii primare de eficacitate, multicentrice, multinationale, controlate cu placebo,

in regim dublu-orb, cu durata de 2 ani. Studiile au continuat apoi cu extensia deschisa pana la 4 ani, toti pacientii ramasi in studiu primind aceeasi doza de dutasterida 0,5 mg. 37% din pacientii initial randomizati la placebo si 40% din pacientii randomizati la dutasterida au ramas in studiu timp de 4 ani. Majoritatea (71%) din cei 2340 subiecti din extensiile deschise au finalizat 2 ani suplimentari de tratament deschis.

Cei mai importanti parametri ai eficacitatii clinice au fost Indexul Simptomelor al Asociatiei Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index, AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) si incidenta retentiei urinare acute si interventiei chirurgicale legate de HBP.

AUA-SI este un chestionar cu sapte puncte privind simptomele legate de HBP, cu un scor maxim de 35. La momentul initial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. Dupa sase luni, un an si doi ani de tratament, grupul de tratament cu placebo a inregistrat o imbunatatire medie de 2,5, 2,5 si respectiv 2,3 puncte, in timp ce grupul de tratament cu dutasterida a avut o imbunatatire de 3,2, 3,8 si respectiv 4,5 puncte. Diferentele dintre grupuri au fost semnificative din punct de vedere statistic. imbunatatirea AUA-SI identificata pe parcursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a mentinut pe parcursul a 2 ani suplimentari de studii de extensie deschise.

Qmax (debitul urinar maxim):

Qmax mediu la momentul initial pentru studii a fost de aproximativ 10 ml/sec (Qmax normal ≥15 ml/sec). Dupa unul si doi ani de tratament, debitul din grupul de tratament cu placebo s-a imbunatatit cu 0,8 respectiv 0,9 ml/sec si 1,7 respectiv 2,0 ml/sec in grupul de tratament cu dutasterida. Diferenta dintre grupuri a fost semnificativa din punct de vedere statistic din Luna 1 pana in Luna 24. Cresterea debitului urinar maxim identificata pe parcursul primilor 2 ani de tratament dublu-orb s-a mentinut pe parcursul a 2 ani suplimentari de studii de extensie deschise.

Retentia urinara acuta si interventia chirurgicala

Dupa doi ani de tratament, incidenta RUA a fost de 4,2% in grupul de tratament cu placebo fata de 1,8% in grupul de tratament cu dutasterida (reducere a riscului cu 57%). Diferenta este semnificativa din punct de vedere statistic si inseamna ca 42 pacienti (Ii 95%: 30-73) necesita a fi tratati timp de doi ani pentru a evita un caz de RUA.

Dupa doi ani de tratament, incidenta interventiei chirurgicale legata de HBP a fost de 4,1% in grupul de tratament cu placebo si de 2,2% in grupul de tratament cu dutasterida (reducere a riscului cu 48%). Diferenta este semnificativa din punct de vedere statistic si inseamna ca 51 pacienti (Ii 95%: 33-109) necesita a fi tratati timp de doi ani pentru a evita o interventie chirurgicala.

Distribuirea parului

Efectul dutasteridei asupra distribuirii parului nu a fost studiat in mod specific pe parcursul programului de faza III, dar cu toate acestea, inhibitorii de 5-alfa reductaza pot reduce caderea parului si pot induce cresterea parului la subiectii cu tipar masculin de cadere a parului (alopecie androgenica masculina).

Functia tiroidiana:

Functia tiroidiana a fost evaluata in cadrul unui studiu cu durata de un an la barbati sanatosi. Valorile tiroxinei libere au fost stabile in cadrul tratamentului cu dutasterida, dar valorile TSH au crescut usor (cu 0,4 μUI/ml) comparativ cu placebo la finalul unui an de tratament. Cu toate acestea, chiar daca valorile TSH au fost variabile, intervalele mediane ale TSH (1,4 – 1,9 μUI/ml) au ramas in limite normale (0,5 – 5/6 μUI/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile in limitele normale si, similar pentru tratamentul cu placebo si cu dutasterida, modificarile TSH nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. in cadrul tuturor studiilor clinice, nu a existat nicio dovada ca dutasterida afecteaza negativ functia tiroidiana.

Neoplasm mamar:

in studiile clinice cu durata de 2 ani, oferind 3374 pacienti-ani de expunere la dutasterida, si la momentul inregistrarii in extensia deschisa cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de cancer mamar raportate la pacientii tratati cu dutasterida si 1 caz la un pacient caruia i s-a administrat placebo. in

studiile clinice CombAT si REDUCE, cu durata de 4 ani, oferind 17489 pacienti-ani de expunere la dutasterida si 5027 pacienti-ani de expunere la dutasterida si tamsulosin in asociere, nu au existat cazuri de cancer mamar raportate in niciunul din grupurile de tratament.

Doua studii epidemiologice caz-control, unul desfasurat intr-o baza de date de sanatate din SUA (n=339 cazuri de cancer mamar si n=6780 persoane in grupul de control) si altul intr-o baza de date de sanatate din Marea Britanie (n=398 cazuri de cancer mamar si n=3930 persoane in grupul de control), nu au indicat o crestere a riscului de aparitie a cancerului mamar la barbati odata cu utilizarea de inhibitori ai 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4). Rezultatele primului studiu nu au identificat o asociere pozitiva pentru cancerul mamar la barbati (risc relativ pentru ≥1 an de utilizare inaintea diagnosticului de cancer mamar comparativ cu mai putin de 1 an de utilizare: 0,70: Ii 95%: 0,34, 1,45). in cadrul celui de-al doilea studiu, raportul cotelor estimat pentru cancer mamar asociat cu utilizarea inhibitorilor de 5-alfa reductaza comparativ cu non-utilizarea a fost de 1,08: Ii 95%: 0,62, 1,87).

Nu a fost stabilita o relatie cauzala intre aparitia cancerului mamar la barbati si utilizarea de lunga durata a dutasteridei.

Efecte asupra fertilitatii masculine

Efectele dutasteridei administrate in doze de 0,5 mg/zi asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate pe voluntari sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18 si 52 ani (n=27 dutasterida, n=23 placebo) pe parcursul a 52 saptamani de tratament si 24 saptamani de urmarire dupa finalizarea tratamentului. La 52 saptamani, reducerea procentuala medie a numarului total de spermatozoizi, a volumului spermei si a motilitatii spermatozoizilor de la momentul initial a fost de 23%, 26% si respectiv 18% in grupul de tratament cu dutasterida atunci cand a fost ajustata cu modificarile de la momentul initial din grupul de tratament cu placebo. Concentratia spermei si morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. Dupa 24 saptamani de urmarire, modificarea procentuala medie a numarului total de spermatozoizi in grupul de tratament cu dutasterida a ramas cu 23% mai mica decat la momentul initial. in timp ce valorile medii pentru toti parametrii in toate momentele de timp au ramas in limite normale si nu au indeplinit criteriile predefinite pentru o modificare semnificativa din punct de vedere clinic (30%), doi subiecti din grupul de tratament cu dutasterida au prezentat scaderi ale numarului spermatozoizilor mai mari de 90% de la momentul initial la 52 saptamani, cu recuperare partiala in cadrul urmaririi de 24 saptamani. Posibilitatea reducerii fertilitatii masculine nu poate fi exclusa.

Dutasterida in asociere cu alfa-blocantul tamsulosin

Dutasterida administrata in doze de 0,5 mg/zi (n=1623), tamsulosin administrat in doze de 0,4 mg/zi (n=1611) sau asocierea dintre dutasterida 0,5 mg si tamsulosin 0,4 mg (n=1610) au fost evaluate la subiecti de sex masculin cu simptome de HBP moderate pana la severe, care au avut volume prostatice

≥30 ml si valoarea PSA in intervalul 1,5 – 10 ng/ml, in cadrul unui studiu multicentric, multinational, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (studiul CombAT). Aproximativ 53% din subiecti au avut expunere anterioara la tratament cu inhibitor de 5-alfa reductaza sau cu alfa-blocant. Criteriul principal de evaluare a eficacitatii pe parcursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului international al simptomatologiei prostatice (International Prostate Symptom Score, IPSS), un instrument cu 8 puncte bazat pe AUA-SI, cu o intrebare suplimentara privind calitatea vietii. Criteriile secundare de evaluare a eficacitatii la 2 ani au inclus debitul urinar maxim (Qmax) si volumul prostatic. Asocierea a atins semnificatia statistica pentru IPSS din Luna 3 comparativ cu dutasterida si din Luna 9 comparativ cu tamsulosin. Pentru asociere, Qmax a atins semnificatia statistica din Luna 6 comparativ atat cu dutasterida, cat si cu tamsulosinul.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii la 4 ani de tratament a fost timpul pana la primul eveniment de RUA sau interventie chirurgicala legata de HBP. Dupa 4 ani de tratament, terapia asociata a redus statistic semnificativ riscul de RUA sau interventie chirurgicala legata de HBP (65,8% reducere a riscului, p mai putin de 0,001 [Ii 95%: 54,7% pana la 74,1%]) comparativ cu tamsulosin administrat in monoterapie. Incidenta RUA sau interventiei chirurgicale legate de HBP pana in Anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociata si 11,9% pentru tamsulosin (p mai putin de 0,001). Comparativ cu dutasterida in monoterapie, terapia asociata a redus riscul de RUA sau interventie chirurgicala legata de HBP cu 19,6% (p=0,18 [Ii 95%: 10,9% pana la 41,7%]). Incidenta RUA sau interventiei chirurgicale legate de HBP pana in Anul 4 a fost de 4,2% pentru terapia asociata si 5,2% pentru dutasterida.

Criteriile secundare de evaluare a eficacitatii la 4 ani de tratament au inclus timpul pana la progresia clinica (definita ca o compunere din: deteriorarea scorului IPSS cu ≥4 puncte, evenimente de RUA legate de HBP, incontinenta, infectie de tract urinar (ITU) si insuficienta renala), modificari ale scorului international al simptomatologiei prostatei (IPSS), debitului urinar maxim (Qmax) si volumului prostatic. Rezultatele dupa 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Valorile initiale sunt valori medii si modificarile fata de valorile initiale sunt modificari medii ajustate.

* Progresia clinica a fost definita ca un criteriu compus din: deteriorarea IPSS cu >4 puncte, evenimente de RUA legate de HBP, incontinenta, ITU si insuficienta renala.

# Masurat la centrele selectate (13% dintre pacientii randomizati)

a Asocierea a atins semnificatia statistica (p mai putin de 0,001) comparativ cu tamsulosin in Luna 48

b Asocierea a atins semnificatia statistica (p mai putin de 0,001) comparativ cu dutasterida in Luna 48

Reactii adverse cardiovasculare

in cadrul unui studiu privind HBP, cu durata de 4 ani, asupra dutasteridei asociata cu tamsulosin la 4844 barbati (studiul CombAT), incidenta termenului compus de insuficienta cardiaca in grupul de tratament asociat (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decat in oricare dintre grupurile de monoterapie: dutasterida (4/1623, 0,2%) si tamsulosin (10/1611, 0,6%).

intr-un studiu separat cu durata de 4 ani, efectuat la 8231 barbati cu varsta cuprinsa intre 50 si 75 ani, cu o biopsie anterioara negativa pentru cancer prostatic si o valoare initiala a PSA cuprinsa intre 2,5 ng/ml si 10,00 ng/ml, in cazul barbatilor cu varsta cuprinsa intre 50 si 60 ani, sau 3 ng/ml si 10,0 ng/ml in cazul barbatilor cu varsta mai mare de 60 ani) (studiul REDUCE), a existat o incidenta mai mare a termenului compus de insuficienta cardiaca la subiectii carora li s-a administrat dutasterida 0,5 mg o data pe zi (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiectii carora li s-a administrat placebo (16/4126, 0,4%). O analiza post-hoc a acestui studiu a evidentiat o incidenta mai mare a termenului compus de insuficienta cardiaca la subiectii carora li s-au administrat dutasterida si un alfa-blocant concomitent (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiectii carora li s-a administrat dutasterida fara alfa-blocant (18/2953, 0,6%), placebo si un alfa-blocant (1/1399, mai putin de 0,1%) sau placebo fara alfa-blocant (15/2727, 0,6%) (vezi pct. 4.4).

in cadrul unei metaanalize a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau comparator activ (n=18802), care au evaluat riscurile de aparitie a evenimentelor adverse cardiovasculare dupa utilizarea de Avodart (prin comparatie cu grupul de control), nu s-a identificat nicio crestere statistic semnificativa a riscului de insuficienta cardiaca (RR 1,05; iI 95%: 0,71, 1,57), infarct miocardic acut (RR 1,00; iI 95%: 0,77, 1,30) sau accident vascular cerebral (RR 1,20; iI 95%: 0,88, 1,64).

Cancerul prostatic si tumori de grad inalt in cadrul unei comparatii cu durata de 4 ani a placebo si dutasteridei la 8231 barbati cu varsta cuprinsa intre 50 si 75 ani, cu o biopsie anterioara negativa pentru cancer prostatic si o valoare initiala a PSA cuprinsa intre 2,5 ng/ml si 10,0 ng/ml in cazul barbatilor cu varsta cuprinsa intre 50 si 60 ani, sau 3 ng/ml si 10,0 ng/ml in cazul barbatilor cu varsta mai mare de 60 ani (studiul REDUCE), 6706 subiecti au avut date disponibile privind punctia-biopsie prostatica (impusa in principal de protocol) pentru analiza in vederea determinarii scorurilor Gleason. Au fost 1517 subiecti diagnosticati cu cancer prostatic in cadrul studiului. Majoritatea cancerelor prostatice detectabile bioptic in cadrul ambelor grupuri de tratament au fost diagnosticate ca avand grad scazut (Scor Gleason 5-6, 70%).

A existat o incidenta mai mare a cancerelor prostatice Gleason 8-10 in grupul de tratament cu dutasterida (n=29, 0,9%) comparativ cu placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). in Anii 1-2, numarul subiectilor cu cancere Gleason 8-10 a fost similar in grupul tratament cu dutasterida (n=17, 0,5%) si in grupul tratament cu placebo (n=18, 0,5%). in Anii 3-4, au fost diagnosticate mai multe cancere prostatice Gleason 8-10 in grupul tratament cu dutasterida (n=12, 0,5%) comparativ cu placebo (n=1, 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date cu privire la efectul dutasteridei dincolo de 4 ani la barbatii cu risc pentru cancer prostatic. Procentajul subiectilor diagnosticati cu cancere Gleason 8-10 a fost constant pe parcursul perioadelor de timp ale studiului (Anii 1-2 si Anii 3-4) in grupul tratament cu dutasterida (0,5% in fiecare perioada de timp), in timp ce in grupul tratament cu placebo, procentajul subiectilor diagnosticati cu cancere Gleason 8-10 a fost mai mic pe parcursul Anilor 3-4 decat pe parcursul Anilor 1-2 (mai putin de 0,1% fata de respectiv 0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a existat nicio diferenta in incidenta cancerelor Gleason 7-10 (p=0,81).

Studiul suplimentar de urmarire cu durata de 2 ani al studiului REDUCE nu a identificat cazuri noi de cancere prostatice Gleason 8-10. in cadrul unui studiu cu durata de 4 ani privind HBP (CombAT), unde nu au existat biopsii impuse de protocol si toate diagnosticele de cancer prostatic au fost bazate pe biopsii cu scop diagnostic, ratele de aparitie a cancerelor Gleason 8-10 au fost (n=8, 0,5%) pentru dutasterida, (n=11, 0,7%) pentru tamsulosin si (n=5, 0,3%) pentru terapia asociata.

Patru studii epidemiologice populationale diferite (dintre care doua bazate pe o populatie totala de 174895, unul pe o populatie de 13892 si unul pe o populatie de 38058 persoane) au evidentiat ca utilizarea inhibitorilor de 5-alfa reductaza nu este asociata cu aparitia cancerului prostatic de grad inalt si nici cu cancerul prostatic sau mortalitatea generala.

Relatia dintre dutasterida si cancerul prostatic de grad inalt nu este clara.
 
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de dutasterida 0,5 mg, timpul pana la atingerea concentratiilor serice maxime este de 1 pana la 3 ore. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este afectata de alimente.

Distributie

Dutasterida are un volum mare de distributie (300 pana la 500 l) si se leaga in proportie mare de

proteinele plasmatice (>99,5%). Ca urmare a administrarii dozelor zilnice, concentratiile serice de dutasterida ating 65% din concentratia starii de echilibru dupa o luna si aproximativ 90% dupa 3 luni. Concentratiile serice ale starii de echilibru (Cse), de aproximativ 40 ng/ml, sunt atinse dupa 6 luni de administrare a unei doze zilnice de 0,5 mg. Dutasterida distribuita din ser in sperma a atins o valoare medie de 11,5%.

Metabolizare

Dutasterida este metabolizata in proportie mare in vivo. In vitro, dutasterida este metabolizata de citocromul P450 3A4 si 3A5 in trei metaboliti monohidroxilati si un metabolit dihidroxilat.

Ca urmare a administrarii dutasteridei pe cale orala in doza de 0,5 mg/zi pana la starea de echilibru, 1,0% pana la 15,4% (cu media de 5,4%) din doza administrata se excreta ca dutasterida nemodificata in materiile fecale. Restul se excreta in materiile fecale sub forma a 4 metaboliti majori, care contin fiecare 39%, 21%, 7% si 7% material legat de medicament si 6 metaboliti minori (mai putin de 5% fiecare). Doar urme de dutasterida nemodificata (mai putin de 0,1% din doza) sunt detectabile in urina umana.

Eliminare

Eliminarea dutasteridei este dependenta de doza si procesul pare sa fie descris de doua cai de eliminare in paralel, una care este saturabila la concentratii relevante clinic si alta care nu este saturabila. La concentratii serice mici (mai putin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminata rapid atat pe calea dependenta de concentratie, cat si pe calea nondependenta de concentratie. La doze unice de 5 mg sau mai putin s-au evidentiat un clearance rapid si un timp scurt de injumatatire plasmatica prin eliminare, de 3 pana la 9 zile.

La concentratii terapeutice, ca urmare a dozei repetate de 0,5 mg/zi, calea de eliminare mai lenta, liniara domina, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 3-5 saptamani.

Pacienti varstnici

Farmacocinetica dutasteridei a fost evaluata la 36 subiecti sanatosi de sex masculin, cu varsta cuprinsa intre 24 si 87 ani, ca urmare a administrarii unei doze unice de dutasterida 5 mg. Nu a fost observata o influenta semnificativa a varstei asupra expunerii la dutasterida, dar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai scurt la barbatii cu varsta mai mica de 50 ani. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu a fost diferit statistic la comparatia grupului cu varsta cuprinsa intre 50 si 69 ani cu grupul cu varsta mai mare de 70 ani.

Insuficienta renala

Efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, mai putin de 0,1% dintr-o doza de dutasterida 0,5 mg aferenta starii de echilibru este recuperata in urina umana, deci nu se anticipeaza nicio crestere semnificativa clinic a concentratiilor plasmatice de dutasterida in cazul pacientilor cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Efectul asupra farmacocineticii dutasteridei in insuficienta hepatica nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). intrucat dutasterida este eliminata in mare parte prin metabolizare, se asteapta ca concentratiile plasmatice ale dutasteridei sa fie crescute la acesti pacienti si ca timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al dutasteridei sa fie prelungit (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Date preclinice de sigurantaStudiile actuale privind toxicitatea generala, genotoxicitatea si carcinogenitatea nu au evidentiat niciun risc special pentru om.

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la sobolani masculi au evidentiat scaderea greutatii prostatei si veziculelor seminale, scaderea secretiei glandelor accesorii genitale si reducerea indicilor de fertilitate (cauzate de efectul farmacologic al dutasteridei). Relevanta clinica a acestor date nu este cunoscuta.

Ca si in cazul altor inhibitori de 5-alfa reductaza, a fost observata feminizarea fetusilor masculi la sobolani si iepuri atunci cand dutasterida a fost administrata in timpul gestatiei. Dutasterida a fost identificata in sangele sobolanilor femele dupa ce s-au imperecheat cu masculi tratati cu dutasterida. Cand dutasterida a fost administrata in timpul gestatiei la primate, nu s-a observat feminizarea fetusilor masculi la expuneri sangvine suficiente, in exces fata de cele anticipate sa apara in cazul spermei umane. Este improbabil ca un fat de sex masculin sa fie afectat ca urmare a transferului seminal al dutasteridei.