Asmanex Twisthaler 400mcg/doza, 30 doze, Schering-Plough

Indicatii
Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat este indicat la adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste pentru tratamentul uzual de control al astmului bronsic persistent.

Dozaj
Doze

Dozele recomandate se stabilesc in functie de gradul de severitate al astmului bronsic (a se vedea criteriile de mai jos).

Pacienti cu astm bronsic persistent usor pana la moderat: Doza recomandata initial pentru majoritatea pacientilor din aceasta categorie este de 400 micrograme furoat de mometazona, o data pe zi. Datele sugereaza ca un control mai eficace al astmului bronsic se obtine daca doza unica zilnica se administreaza seara. La unii pacienti, astmul bronsic poate fi controlat in mod adecvat prin administrarea a 400 micrograme furoat de mometazona zilnic, in doua prize (200 micrograme furoat de mometazona, administrate de doua ori pe zi – furoatul de mometazona este disponibil si ca Asmanex Twisthaler 200 micrograme).
Doza de Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat trebuie sa fie individualizata si stabilita la valoarea cea mai mica care poate sa asigure mentinerea unui control eficace al astmului bronsic. Reducerea dozei la 200 micrograme administrate o data pe zi, seara, poate reprezenta, pentru unii pacienti, doza de intretinere eficace.

Pacienti cu astm bronsic sever: Doza recomandata initial este de 400 micrograme furoat de mometazona, administrata de doua ori pe zi, si reprezinta doza maxima recomandata. In momentul in
care simptomele sunt controlate, se va stabili doza minima eficace de Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat.

La pacientii cu astm bronsic sever, care au primit anterior glucocorticoizi oral, tratamentul cu Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat se va initia concomitent cu administrarea dozei uzuale de intretinere de glucocorticoid sistemic. Dupa aproximativ o saptamana, poate sa fie initiata retragerea treptata a glucocorticoidului sistemic, prin reducerea sau alternarea dozei zilnice. Urmatoarea reducere se va face dupa un interval de timp de una-doua saptamani, in functie de raspunsul pacientului. In general, aceste reduceri nu trebuie sa depaseasca 2,5 mg prednison/zi sau echivalentul acestuia.

Se recomanda cu fermitate retragerea lenta a glucocorticoidului sistemic. In cursul retragerii glucocorticoizilor administrati pe cale orala, pacientii trebuie sa fie monitorizati cu atentie, pentru a se observa eventualele semne de instabilitate a astmului bronsic, incluzand masuratori obiective ale functiei respiratorii, precum si semne de insuficienta suprarenala (vezi pct. 4.4).

Pacientul trebuie informat ca Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat nu este destinat utilizarii „la cerere” ca medicament care amelioreaza simptomele acute si ca acest medicament trebuie utilizat in mod regulat, pentru mentinerea beneficiului terapeutic, chiar si in cazul in care pacientul este asimptomatic.

Criterii:

Astm bronsic usor: simptome peste 1 data pe saptamana, dar sub 1 data pe zi; crizele pot sa afecteze activitatea zilnica si somnul pacientului; simptome nocturne de astm bronsic peste 2 ori pe luna; flux expirator maxim (PEF) sau volum expirator maxim pe secunda (VEMS) peste 80% estimat, variabilitate 20-30%.

Astm bronsic moderat: simptome zilnice; crizele afecteaza activitatea zilnica si somnul pacientului; simptome nocturne de astm bronsic peste 1 data pe saptamana; utilizarea zilnica de agonist beta 2 cu actiune rapida; PEF sau VEMS peste 60 – sub 80% estimat, variabilitate peste 30%.

Astm bronsic sever: simptome continue; crize frecvente; simptome nocturne frecvente de astm bronsic; activitatile fizice sunt limitate de simptomele de astm bronsic; PEF sau VEMS ≤ 60% estimat, variabilitate peste 30%.

Categorii speciale de pacienti:
Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Asmanex Twisthaler 400 micrograme la copii cu varsta mai mica de 12 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienti varstnici cu varsta peste 65 ani

Nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

Mod de administrare
Acest medicament este destinat numai pentru utilizare inhalatorie.

Pacientii trebuie sa fie instruiti in legatura cu modul de utilizare corecta a inhalatorului (a se vedea mai jos).

Pacientii trebuie sa stea in pozitie ortostatica atunci cand inhaleaza medicamentul.

Inainte de a indeparta capacul, pacientul trebuie sa se asigure ca dozatorul si indicatorul de pe capac sunt aliniati. Pentru a deschide dispozitivul de administrare, trebuie sa se indeparteze capacul alb, tinandu-se dispozitivul de administrare in pozitie verticala (cu baza de culoare maro in jos). Se apuca dispozitivul de administrare de baza si se rasuceste capacul in sens invers acelor de ceasornic pentru a-l scoate. Dupa indepartarea capacului, dozatorul dispozitivului de administrare va indica o doza mai putin. Pentru inhalarea dozei, pacientul trebuie sa plaseze dispozitivul de administrare in gura,

strangand buzele in jurul piesei bucale si apoi sa inspire rapid si adanc. Dispozitivul de administrare se scoate apoi din gura, pacientul tinandu-si respiratia timp de aproximativ 10 secunde sau atat timp cat

rezista. Pacientii nu trebuie sa expire prin dispozitivul de administrare. Pentru a inchide dispozitivul de administrare, se pune imediat capacul la loc dupa fiecare inhalare, tinand dispozitivul de administrare in pozitie verticala. Capacul trebuie bine asezat si rasucit pentru fixarea dozei pentru urmatoarea inhalare. Aceasta se realizeaza prin rasucirea capacului in sensul acelor de ceasornic, apasand, in acelasi timp, usor capacul pana in momentul in care se aude un „clic”, iar capacul este bine inchis.

Sageata de pe capac trebuie sa fie aliniata cu fereastra dozatorului. Dupa administrarea dozei, pacientii sunt sfatuiti sa isi clateasca gura cu apa. Aceasta va reduce riscul aparitiei candidozei.

Fereastra indica ultima doza administrata; dupa doza 01, se va putea citi “00” si capacul se va inchide, in acest moment, dispozitivul de administrare trebuie aruncat. Dispozitivul de administrare trebuie sa fie permanent curat si uscat. Partea exterioara a piesei bucale se poate curata cu o bucata de panza uscata; inhalatorul nu trebuie spalat, trebuie evitat contactul cu apa.

Pentru detalii cu privire la modul de administrare a se vedea prospectul.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Candidoza bucala

In cursul studiilor clinice, la unii pacienti a fost semnalata candidoza bucala, care este asociata utilizarii acestei clase de medicamente. Aceasta infectie poate necesita tratament cu medicatie antifungica corespunzatoare, iar la unii pacienti poate sa fie necesara intreruperea tratamentului cu Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat (vezi pct. 4.8).

Efectele sistemice ale glucocorticoizilor inhalatori

Efectele sistemice ale glucocorticoizilor inhalatori pot sa apara, in special in cazul dozelor mari prescrise pentru perioade indelungate de timp. Probabilitatea ca aceste efecte sa apara este mult mai redusa decat in cazul administrarii orale a glucocorticoizilor si pot varia de la individ la individ sau in functie de compozitia medicamentelor cu corticosteroizi. Posibilele efecte sistemice pot include sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresia glandelor suprarenale, intarziere in crestere la copii si adolescenti, scaderea densitatii osoase, cataracta, glaucom si mai rar, un palier de efecte psihologice si de comportament, inclusiv hiperactivitatea psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). De aceea, este important ca doza de glucocorticoid inhalator sa fie stabilita la nivelul cel mai scazut la care se poate mentine un control eficace al astmului bronsic.

Tulburarile de vedere pot aparea in cazul utilizarii sistemice si topice (inclusiv intranazal, inhalator si intraocular) de corticosteroizi. Daca pacientul se prezinta cu simptome cum sunt vedere incetosata sau alte tulburari de vedere, trebuie luata in considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile ale tulburarilor de vedere care pot include cataracta, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrala seroasa (CRSC), care au fost raportate dupa utilizarea sistemica si topica de corticosteroizi.

Transferul de la tratamentul cu glucocorticoizi administrati sistemic

Trebuie sa se acorde o atentie deosebita in cazul pacientilor care sunt transferati de la tratamentul cu glucocorticoizi administrati sistemic, la tratamentul cu furoatul de mometazona inhalator, deoarece

s-au semnalat cazuri de deces determinat de insuficienta suprarenala la pacientii astmatici, in timpul si dupa transferul de la tratamentul cu glucocorticoizi sistemici, la tratamentul cu glucocorticoizi inhalatori, care au o disponibilitate sistemica mai redusa. Dupa retragerea glucocorticoizilor sistemici, sunt necesare cateva luni de zile pentru recuperarea functiei axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenalian.

In timpul reducerii dozei, unii pacienti pot sa experimenteze simptomele produse de retragerea glucocorticoidului sistemic, de exemplu dureri articulare si/sau musculare, stare de apatie si depresie,

in ciuda mentinerii sau chiar a ameliorarii functiei pulmonare. Astfel de pacienti trebuie sa fie incurajati sa continue atat tratamentul cu Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat, cat si retragerea glucocorticoizilor sistemici, daca nu sunt prezente semne obiective de insuficienta suprarenala. Daca apar semne de insuficienta suprarenala, temporar se vor mari dozele de glucocorticoid sistemic si se va continua ulterior retragerea acestuia intr-un ritm mai lent.

In cursul perioadelor de stres, incluzand traumatisme, interventii chirurgicale, infectie sau criza severa de astm bronsic, pacientii transferati de la tratamentul cu glucocorticoizi sistemici vor necesita tratament suplimentar de scurta durata, constand in administrarea de glucocorticoizi sistemici; acest tratament va fi treptat redus, pe masura ce simptomele cedeaza.

Se recomanda ca, in perioade de stres, acesti pacienti sa aiba asupra lor o cantitate de glucocorticoizi orali, precum si un card care sa indice doza de glucocorticoizi sistemici recomandata. Se recomanda, totodata, testarea periodica a functiei corticosuprarenale, in special determinarea concentratiilor plasmatice de cortizol, dimineata, devreme.

Transferul pacientilor de la tratamentul cu glucocorticoizi sistemici la tratamentul cu Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat poate demasca afectiuni alergice preexistente, controlate anterior de tratamentul pe baza de glucocorticoizi sistemici. In acest caz, se recomanda tratament simptomatic.

Efectele asupra functiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian

Utilizarea medicamentului Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat va permite adesea controlul simptomelor de astm bronsic, determinand o supresie a functiei axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenalian mai scazuta decat cea produsa de dozele orale echivalente de prednison. Desi furoatul de mometazona administrat in doza recomandata a demonstrat o biodisponibilitate sistemica scazuta, se absoarbe in sange si poate sa fie activ sistemic in cazul dozelor mai mari. De aceea, pentru a mentine profilul sau de potential limitat de supresie a functiei axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenalian, dozele de Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat recomandate nu trebuie sa fie depasite si trebuie stabilite la valoarea minima eficace pentru fiecare pacient in parte.

Bronhospasmul

Similar altor medicamente inhalatorii pentru controlul astmului bronsic, poate sa apara bronhospasmul, fiind insotit de o accentuare imediata a respiratiei suieratoare dupa administrare.

Daca apare spasmul bronsic dupa administrarea medicamentului Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat, se recomanda utilizarea imediata a unui bronhodilatator cu actiune rapida, administrat prin inhalare; de aceea, pacientul trebuie sfatuit sa aiba in permanenta la dispozitie un bronhodilatator adecvat. In astfel de cazuri, tratamentul cu Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat se va intrerupe imediat si se va institui un tratament alternativ.

Furoatul de mometazona nu trebuie considerat un bronhodilatator si nu este indicat in ameliorarea rapida a bronhospasmului sau a crizelor de astm bronsic; de aceea, pacientii trebuie sfatuiti sa aiba asupra lor un inhalator cu un bronhodilatator cu actiune rapida, pentru a-l putea utiliza la nevoie.

Pacientii trebuie instruiti sa se adreseze medicului imediat, ori de cate ori crizele de astm bronsic nu raspund la bronhodilatatoare in timpul tratamentului cu acest medicament sau daca PEF (fluxul expirator maxim) scade. Acest semn poate sa indice agravarea astmului bronsic. In cursul unor astfel de episoade, pacientii pot necesita tratament cu glucocorticoizi sistemici. La acesti pacienti, se poate avea in vedere cresterea treptata a dozei de furoat de mometazona administrat inhalator pana la valoarea dozei maxime de intretinere recomandate.

Imunosupresia

Medicamentul Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat se va utiliza cu precautie sau chiar deloc, in cazul pacientilor care prezinta infectii tuberculoase active sau latente netratate ale tractului respirator sau infectii fungice, bacteriene, virale sistemice netratate sau herpes simplex ocular.

Pacientii tratati cu glucocorticoizi sau alte medicamente imunosupresoare trebuie avertizati in legatura cu riscul reprezentat de expunerea la anumite infectii (de exemplu, varicela, rujeola) si importanta adresarii medicului in cazul in care expunerea are loc. Acest aspect este deosebit de important in cazul copiilor.

Efecte asupra ritmului de crestere

Diminuarea ritmului de crestere la copii sau adolescenti se poate produce ca urmare a controlului inadecvat al afectiunilor cronice, cum ar fi astmul bronsic sau a utilizarii glucocorticoizilor ca tratament. Medicii sunt sfatuiti sa supravegheze cu atentie procesul de crestere la adolescentii care utilizeaza glucocorticoizi administrati pe orice cale si sa cantareasca beneficiile terapiei cu glucocorticoizi si controlul astmului bronsic fata de posibilitatea supresiei cresterii, in cazul in care se constata o incetinire a ritmului de crestere la adolescent.

Daca cresterea este incetinita, se va reconsidera tratamentul, in vederea reducerii dozei de glucocorticoizi inhalatori, daca este posibil la valoarea minima la care se obtine un control eficace al simptomelor. In plus, se va avea in vedere eventualitatea ca pacientul sa fie indrumat catre un pediatru specialist in afectiuni respiratorii.

Efecte asupra supresiei suprarenaliane

La utilizarea glucocorticoizilor inhalatori, se poate semnala o supresie suprarenaliana semnificativa din punct de vedere clinic, in special dupa un tratament prelungit cu doze mari si, mai ales, cu doze mai mari decat cele recomandate. Acest fapt trebuie sa fie luat in considerare in perioadele de stres sau in cazul interventiilor chirurgicale, cand poate fi necesara administrarea de glucocorticoizi sistemici suplimentari. Cu toate acestea, in cursul studiilor clinice, nu a fost semnalata supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian dupa tratament prelungit cu furoat de mometazona inhalator in doze ≤ 800 micrograme pe zi.

Observatii referitoare la dozare

Absenta raspunsului sau agravarea crizelor de astm bronsic trebuie tratate prin cresterea dozei de intretinere de furoat de mometazona inhalator si, daca este necesar, prin administrarea unui glucocorticoid sistemic si/sau a unui antibiotic, daca exista suspiciune de infectie sau prin utilizarea terapiei cu agonisti beta-adrenergici.

Pacientul trebuie sfatuit sa nu intrerupa brusc terapia cu Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat.

Nu exista date care sa indice faptul ca administrarea medicamentului in cantitati mai mari decat dozele recomandate mareste eficacitatea acestuia.

Pacientii cu intoleranta la lactoza

Doza zilnica maxima recomandata contine lactoza 4,64 mg pe zi. Aceasta cantitate nu provoaca in mod normal probleme persoanelor cu intoleranta la lactoza.

Interactiuni
Datorita concentratiilor plasmatice foarte scazute realizate dupa inhalarea dozelor nu s-au identificat interactiuni cu alte medicamente. Totusi exista posibilitatea unei cresteri a expunerii sistemice la mometazona furoat in cazul administrarii concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistat). Administrarea furoatului de mometazona inhalator, concomitent cu ketoconazol, inhibitor puternic al enzimei CYP3A4, provoaca o scadere mica, dar marginal semnificativa (p = 0,09) in cortizolul seric ASC (0-24) si duce la o crestere de aproximativ 2 ori a concentratiilor plasmatice de furoat de mometazona.

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Este de asteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care contin cobicistat, sa mareasca riscul de reactii adverse sistemice. Administrarea concomitenta trebuie evitata, cu exceptia cazurilor in care beneficiul obtinut depaseste riscul crescut de reactii adverse

sistemice induse de corticosteroizi, in acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacientilor pentru depistarea reactiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea furoatului de mometazona la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale efectuate cu furoat de mometazona sau alti glucocorticoizi au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

La fel ca in cazul altor preparate cu glucocorticoizi care se administreaza inhalator, furoatul de mometazona nu se va utiliza in timpul sarcinii, decat in cazul in care beneficiul potential pentru mama justifica riscul potential pentru mama, fat sau nou-nascut. Copiii nascuti din mame care au primit glucocorticoizi in timpul sarcinii urmeaza sa fie monitorizati cu atentie pentru diagnosticarea hipofunctiei suprarenaliene.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca furoatul de mometazona/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidentiat excretia furoatului de mometazona in lapte (vezi pct. 5.3). Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu furoat de mometazona avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile asupra functiei de reproducere la sobolan nu au evidentiat niciun efect asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Asmanex Twisthaler 400 micrograme pulbere de inhalat nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice controlate cu placebo, candidoza orala a fost foarte frecventa (peste 10%) in grupul de pacienti carora li s-au administrat 400 micrograme de medicament de doua ori pe zi; alte reactii adverse frecvente (1-10%) produse de tratament au fost: faringita, cefaleea si disfonia. Reactiile adverse la tratamentul cu Asmanex Twisthaler pulbere de inhalat observate in studiile clinice si dupa punerea pe piata sunt enumerate mai jos.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse raportate in cadrul studiilor clinice si dupa punerea pe piata, sunt prezentate in tabelul urmator in functie de schema de tratament, severitate, clasificare MedDRA pe aparate, sisteme si organe si Termenii Preferati. Frecventele au fost definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente

(≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente(≥ 1/1000 si sub 1/100); rare (≥ 1/10000 si

sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

La pacientii dependenti de glucocorticoizii orali, carora li s-au administrat 400 micrograme de Asmanex Twisthaler, de doua ori pe zi, timp de 12 saptamani, candidoza orala a aparut la 20%, iar disfonia la 7% dintre pacienti. Aceste efecte au fost considerate a fi produse de tratament.

Reactiile adverse semnalate mai putin frecvent au fost: uscaciune a gurii si a gatului, dispepsie, crestere in greutate si palpitatii.

La fel ca in cazul altor tratamente inhalatorii, poate sa apara bronhospasmul (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare). Acesta trebuie tratat imediat cu un bronhodilatator cu actiune rapida. Administrarea de Asmanex trebuie intrerupta imediat, pacientul va fi evaluat si daca este necesar se va institui o terapie alternativa.

Efectele sistemice ale glucocorticoizilor inhalatori pot sa apara in special in cazul in care sunt prescrise doze mari, administrate perioade indelungate de timp. Aceste efecte pot sa includa supresia glandelor suprarenale, incetinirea cresterii la copii si adolescenti, si scaderea densitatii osoase.

La fel ca in cazul altor glucocorticoizi inhalatori, rar, s-au raportat cazuri de glaucom, presiune intraoculara crescuta si/sau cataracta.

Similar altor medicamente care contin glucocorticoizi, trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei reactiilor de hipersensibilitate, incluzand eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem si edem al ochilor, fetei, buzelor si gatului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Datorita biodisponibilitatii sistemice scazute a acestui medicament, este putin probabil ca supradozajul sa necesite tratament, in afara de supraveghere, urmata de initierea administrarii dozei prescrise corespunzatoare. Inhalarea sau administrarea pe cale orala a unor doze foarte mari de glucocorticoizi poate conduce la supresia functiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.

Conduita

Atitudinea in situatiile in care s-au inhalat doze de furoat de mometazona mai mari decat cele recomandate trebuie sa includa monitorizarea functiei suprarenaliene. Tratamentul cu furoat de mometazona in doze suficient de mari pentru a controla astmul bronsic poate fi apoi continuata.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, inhalatorii, glucocorticoizi, codul ATC: R03BA07.

Mecanism de actiune

Furoatul de mometazona este un glucocorticoid topic cu proprietati antiinflamatoare locale. Este foarte probabil ca mare parte din mecanismul efectelor furoatului de mometazona sa fie reprezentate de capacitatea de a inhiba eliberarea mediatorilor cascadei inflamatorii.

In vitro, furoatul de mometazona inhiba eliberarea leucotrienelor din leucocitele pacientilor alergici. In culturi celulare, furoatul de mometazona a demonstrat o mare capacitate de a inhiba sinteza si eliberarea de IL-1, IL-5, IL-6 si TNF-alfa; acesta este, totodata, un inhibitor puternic al productiei de LT si, in plus, este un inhibitor extrem de puternic al productiei de citokine Th2, IL-4 si IL-5 din celule T CD4+ umane.

Efecte farmacodinamice

Furoatul de mometazona a demonstrat in vitro o afinitate de legare de receptorul glucocorticoid uman care este de aproximativ 12 ori mai mare decat cea a dexametazonei, de 7 ori mai mare decat a acetonid triamcinolonului, de 5 ori mai mare decat a budesonidului si de 1,5 ori mai mare decat a fluticazonei.

Intr-un studiu clinic, furoatul de mometazona inhalator a demonstrat ca diminueaza reactivitatea cailor respiratorii la adenozin monofosfat la pacientii hiperreactivi.

Intr-un alt studiu, pretratamentul cu Asmanex Twisthaler timp de cinci zile, a atenuat semnificativ faza mediata si faza intarziata a reactiei provocate de inhalarea alergenului si a diminuat, totodata, hiper- reactivitatea la metacolina indusa de alergen.

S-a demonstrat ca tratamentul cu furoat de mometazona inhalator atenueaza cresterea numarului celulelor inflamatorii (eozinofilele totale si activate) in sputa produsa dupa administrarea de alergen si metacolina. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestor observatii.

Eficacitate si siguranta clinica

La pacientii cu astm bronsic, administrarea repetata de furoat de mometazona inhalator, timp de

4 saptamani, in doze de 200 micrograme, de doua ori pe zi, pana la 1200 micrograme o data pe zi, nu a evidentiat existenta supresiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian semnificativa din punct de vedere clinic in cazul nici unei doze si a fost asociata unei activitati sistemice detectabile numai in cazul administrarii dozei de 1600 micrograme pe zi.

In studiile clinice de lunga durata in care s-au utilizat doze de pana la 800 micrograme pe zi, nu s-a semnalat supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian, dupa cum a indicat evaluarea prin scaderea concentratiei plasmatice de cortizol semnalata in cursul diminetii sau raspunsurile anormale la tetracosactid.

Intr-un studiu clinic cu o durata de 28 zile, care a cuprins 60 pacienti cu astm bronsic, administrarea de Asmanex Twisthaler in doze de 400 micrograme, 800 micrograme sau 1200 micrograme, o data pe zi, sau 200 micrograme, de doua ori pe zi, nu a avut drept consecinta scaderea semnificativa din punct de vedere statistic a ASC a cortizolului plasmatic, in 24 ore.

Efectul sistemic potential al furoatului de mometazona administrat de doua ori pe zi a fost evaluat

intr-un studiu activ, controlat cu placebo, in care s-a comparat ASC a cortizolului plasmatic, in 24 ore, la 64 pacienti cu astm bronsic, tratati timp de 28 zile cu furoat de mometazona, 400 micrograme, de doua ori pe zi, 800 micrograme, de doua ori pe zi sau prednison 10 mg, o data pe zi. Tratamentul cu furoat de mometazona, administrat in doze de 400 micrograme de doua ori pe zi, a redus ASC(0-24) a cortizolului cu 10-25% fata de placebo. Furoatul de mometazona administrat in doze de

800 micrograme, de doua ori pe zi, a redus ASC(0-24) a cortizolului cu 21-40% fata de placebo. Reducerea concentratiilor de cortizol a fost semnificativ mai mare dupa administrarea a 10 mg prednison, o data pe zi, fata de placebo sau fata de furoatul de mometazona, administrat in ambele grupe terapeutice.

Studiile dublu-orb, placebo controlate, cu o durata de 12 saptamani, au aratat ca tratamentul cu Asmanex Twisthaler in doze cuprinse intre 200 micrograme (o data pe zi, seara) - 800 micrograme pe zi, a avut drept rezultat o ameliorare a functiei pulmonare, demonstrata de valorile VEMS si de PEF, un control mai bun al simptomelor de astm bronsic si diminuarea necesarului de agonist beta 2- adrenergic inhalator. Ameliorarea functiei pulmonare s-a observat la unii pacienti in decurs de 24 ore de la inceputul tratamentului, dar beneficiul maxim s-a obtinut numai dupa 1-2 saptamani sau mai mult. Ameliorarea functiei pulmonare s-a mentinut pe intreg parcursul tratamentului.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Biodisponibilitatea sistemica a furoatului de mometazona dupa inhalare pe cale orala la voluntari sanatosi este scazuta, datorita absorbtiei slabe din plamani si intestin si a metabolizarii extensive

presistemice. Concentratiile plasmatice ale mometazonei dupa administrarea pe cale inhalatorie a dozelor recomandate de 200 micrograme pana la 400 micrograme pe zi au fost, in general, in apropierea sau sub limita de detectare (50 pg/ml) a testului analitic si au fost extrem de variabile.

Distributie

Dupa administrare in bolus intravenos, Vd este de 332 l. In vitro, legarea de proteine a furoatului de mometazona este mare, 98%- 99%, concentratia variind intre 5-500 ng/ml.

Metabolizare:

Partea din doza de furoat de mometazona inhalata care este inghitita si absorbita la nivelul tractului gastro-intestinal este supusa unei metabolizari extensive pana la metaboliti multipli. Nu exista metaboliti majori detectabili in plasma. In microzomii hepatici umani, mometazona este metabolizata prin intermediul citocromului P-450 (CYP3A4).

Eliminare

Dupa administrarea in bolus intravenos, furoatul de mometazona are timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 4,5 ore. O doza marcata cu izotopi radioactivi inhalata pe cale orala se excreta cu predilectie in materiile fecale (74%) si intr-o masura mai mica in urina (8%).

Date preclinice de siguranta
Reactiile adverse neobservate in studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu cele clinice si cu posibila relevanta pentru utilizarea clinica, au fost urmatoarele.

Toxicologie generala

Toate efectele toxicologice observate sunt tipice acestei clase de compusi si sunt legate de efectele farmacologice exacerbate ale glucocorticoizilor.

Teratogenitate

La fel ca alti glucocorticoizi, furoatul de mometazona este teratogen la rozatoare si iepuri. Efectele observate au fost: hernie ombilicala la sobolan, fisura labio-palatina la soarece si agenezie de colecist, hernie ombilicala si flexia labelor anterioare la iepure. S-au semnalat, totodata, diminuari ale cresterii greutatii corporale materne, efecte asupra cresterii fetale (greutate corporala fetala diminuata si/sau osificare intarziata) la sobolan, iepure si soarece si o diminuare a supravietuirii fetale la soarece.

Functia de reproducere

In studiile asupra functiei de reproducere, administrarea subcutanata a furoatului de mometazona in doze de 15 micrograme/kg a dus la gestatie prelungita si travaliu prelungit si dificil, cu o reducere a supravietuirii puilor si a greutatii corporale sau a cresterii in greutate corporala a acestora. Nu a existat niciun efect asupra fertilitatii.

Alaptarea

Furoatul de mometazona se excreta in doze mici in laptele de sobolan.

Carcinogenitate

In studiile de lunga durata efectuate la soarece si sobolan privind carcinogenitatea, furoatul de mometazona inhalator nu a demonstrat nici o crestere semnificativa din punct de vedere statistic a incidentei tumorilor.

Genotoxicitatea

Furoatul de mometazona nu a demonstrat activitate genotoxica in bateria de teste standard efectuate in vitro si in vivo.