Indicatii
Aspendos 100 mg este indicat la adulti pentru tratamentul somnolentei excesive asociata cu narcolepsie, cu sau fara cataplexie.
Somnolenta excesiva este definita ca o dificultate de mentinere a starii de veghe si o probabilitate crescuta de a adormi in situatii nepotrivite.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre sau sub supravegherea unui medic cu cunostinte adecvate despre tulburarile mentionate (vezi pct. 4.1).
Diagnosticul de narcolepsie trebuie efectuat in conformitate cu ghidul de Clasificare Internationala a Tulburarilor de Somn (ICSD2).
Monitorizarea si evaluarea clinica a necesitatii de tratament a pacientilor trebuie efectuata in mod periodic.
Doze
Doza zilnica initiala recomandata este de 200 mg. Doza zilnica totala poate fi administrata ca priza unica dimineata sau in doua prize, dimineata si la pranz, in functie de raspunsul pacientului la tratament, evaluat de medic.
Doze de pana la 400 mg intr-una sau doua doze divizate pot fi utilizate la pacientii cu raspuns insuficient la doza initiala de 200 mg.
Utilizare de lunga durata
Medicii care prescriu modafinil pentru o perioada lunga de timp ar trebui sa reevalueze periodic
aceasta utilizare pe termen lung pentru fiecare pacient in parte deoarece eficacitatea pe termen lung a modafinilului nu a fost evaluata (peste 9 saptamani).
Pacienti cu insuficienta renala
Exista informatii insuficiente pentru a stabili siguranta si eficacitatea administrarii la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).
Pacienti cu insuficienta hepatica
Doza de modafinil trebuie scazuta la jumatate la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).
Varstnici
Informatiile privind utilizarea modafinilului la pacientii varstnici sunt limitate. Avand in vedere posibilitatea ca acestia sa aiba clearance mai scazut si expunere sistemica crescuta, se recomanda pacientilor cu varsta peste 65 ani sa inceapa tratamentul cu doze de 100 mg pe zi.
Copii si adolescenti
Modafinil nu ar trebui utilizat la copii si adolescenti cu varste sub 18 ani, din cauza temerilor privind siguranta si eficacitatea (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Administrare orala. Comprimatele trebuie inghitite intregi.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare din excipienti.
Pacientii cu hipertensiune arteriala moderata pana la severa necontrolata sau aritmii cardiace.
Atentionari
Diagnosticul de tulburare de somn
Modafinil ar trebui sa fie utilizat doar la pacientii carora li s-a efectuat o evaluare completa a somnolentei excesive si pentru care diagnosticul de narcolepsie a fost pus in conformitate cu criteriile de diagnostic ICSD. O astfel de evaluare consta de obicei, in plus fata de obtinerea antecedentelor pacientului, in masuratori de laborator ale somnului si excluderea altor cauze posibile de hipersomnie.
Eruptii cutanate tranzitorii grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson, necroliza toxica epidermica si eruptie cutanata cauzata de medicamente, insotita de eozinofilie si simptome sistemice
Dupa tratamentul cu modafinil a fost raportata aparitia de eruptii cutanate tranzitorii grave cu debut la 1-5 saptamani dupa inceperea tratamentului care au necesitat spitalizare si intreruperea tratamentului. Cazuri izolate au fost raportate, de asemenea, dupa tratament prelungit (de exemplu 3 luni). In studiile clinice cu modafinil, incidenta eruptiilor cutanate tranzitorii ce au necesitat intreruperea tratamentului a fost de aproximativ 0,8% (13 pe 1585) la copii si adolescenti (cu varsta sub 17 ani), aceasta incluzand si eruptiile cutanate tranzitorii grave. Nu au fost raportate eruptii cutanate grave in studiile clinice cu modafinil la adulti (0 din 4264). Tratamentul cu modafinil trebuie intrerupt la primul semn de
eruptie cutanata tranzitorie si nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8).
Dupa punerea pe piata, au fost raportate, la adulti si copii din toata lumea cazuri rare de eruptii
cutanate grave sau care pun viata in pericol, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliza toxica epidermica (TEN), si eruptie cutanata data de medicamente cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS).
Utilizare la copii si adolescenti
Deoarece siguranta si eficacitatea in studii clinice controlate efectuate la copii si adolescenti nu au fost stabilite, din cauza riscului de hipersensibilitate cutanata grava si reactiilor adverse in sfera psihiatrica, utilizarea modafinil la copii si adolescenti nu este recomandata.
Reactia de hipersensibilitate multipla de organ
Reactii de hipersensibilitate multipla de organ, incluzand cel putin un caz letal, in experienta dupa punerea pe piata, au aparut in stransa asociere temporala cu initierea tratamentului cu modafinil.
Desi a existat un numar limitat de raportari, reactiile de hipersensibilitate multipla de organ pot duce la spitalizare sau pot pune in pericol viata. Nu sunt cunoscuti factorii ce pot anticipa riscul de aparitie sau severitatea reactiilor de hipersensibilitate multipla de organ asociati cu administrarea de modafinil.
Semnele si simptomele acestei tulburari au fost variate; de obicei, dar nu exclusiv, pacientii s-au prezentat cu febra si eruptii cutanate tranzitorii asociate cu implicarea altor sisteme si organe. Alte manifestari asociate includ miocardita, hepatita, modificari ale testelor functiei hepatice, modificari hematologice (de exemplu eozinofilie, leucopenie, trombocitopenie), prurit si astenie.
Deoarece hipersensibilitatea multipla de organ este variabila in expresia ei, pot sa apara si alte simptome care nu au fost enumerate aici,.
In cazul in care o reactie de hipersensibilitate multipla de organ este suspectata, tratamentul cu modafinil trebuie intrerupt.
Tulburari psihice
Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia si dezvoltarea tulburarilor psihice de novo sau pentru agravarea celor preexistente (vezi mai jos si pct. 4.8) la fiecare ajustare a dozei si apoi in mod regulat in timpul tratamentului. Daca simptomele psihice se dezvolta in asociere cu tratamentul cu modafinil, acesta trebuie intrerupt si nu trebuie reluat. Se recomanda prudenta in administrarea modafinil la pacienti cu tulburari psihice in antecedente, inclusiv psihoze, depresie, manie, anxietate majora,
agitatie, insomnie sau abuzul de substante prohibite (vezi mai jos).
Anxietate
Modafinil este asociat cu aparitia sau agravarea anxietatii. Pacientilor cu anxietate majora ar trebui sa li se administreze tratament cu modafinil doar intr-o unitate specializata.
Comportamentul suicidar
Comportamentului suicidar (inclusiv tentative de suicid si ideatie suicidara) a fost raportat la pacientii tratati cu modafinil. Pacientii tratati cu modafinil trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia sau agravarea comportamentului legat de suicid. Daca simptomele legate de suicid sunt dezvoltate in asociere cu modafinil, tratamentul trebuie intrerupt.
Simptome psihotice sau maniacale
Modafinil este asociat cu debutul sau agravarea simptomelor psihotice sau simptomelor maniacale (inclusiv halucinatii, iluzii, agitatie sau manie). Pacientii tratati cu modafinil trebuie monitorizati cu
atentie pentru aparitia sau agravarea simptomelor psihotice sau maniacale. Daca simptomele psihotice sau maniacale apar, intreruperea tratamentului cu modafinil poate fi necesara.
Tulburare bipolara
Se recomanda prudenta in utilizarea modafinil la pacientii cu comorbiditate de tulburare bipolara din cauza posibilitatii precipitarii unor episode mixte/maniacale la acesti pacienti.
Comportament agresiv sau ostil
Tratamentul cu modafinil poate cauza debutul sau agravarea comportamentului agresiv sau ostil. Pacientii tratati cu modafinil trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia sau agravarea comportamentlui agresiv sau ostil. Daca simptomele apar, poate fi necesara intreruperea tratamentului cu modafinil .
Riscurile cardiovasculare
Efectuarea unui ECG este recomandata la toti pacientii inainte de initierea tratamentului cu modafinil. Pacientilor cu rezultate anormale ar trebui sa efectueze o evaluare si sa li administreze tratament de specialitate inainte de tratamentul cu modafinil.
Tensiunea arteriala si frecventa cardiaca trebuie monitorizata regulat la pacientii tratati cu modafinil. Tratamentul cu modafinil trebuie intrerupt la pacientii care dezvolta aritmie sau hipertensiune arteriala moderata pana la severa si nu trebuie reluat pana cand afectiunile nu au fost reevaluate adecvat si tratate.
Comprimatele de modafinil nu sunt recomandate la pacientii cu antecedente de hipertrofie ventriculara stanga sau cord pulmonar si nici la pacientii cu prolaps de valva mitrala cand li s-a administrat anterior stimulente ale SNC. Acest sindrom poate dezvolta modificari de ischemie pe ECG, dureri anginoase sau aritmie.
Insomnie
Deoarece modafinilul are ca efect mentinerea starii de veghe, se recomanda precautie la aparitia semnelor de insomnie.
Mentinerea igienei somnului
Pacientii trebuie informati ca modafinil nu este un inlocuitor pentru somn si ca o buna igiena a somnului ar trebui sa fie mentinuta. Masurile pentru asigurarea unei bune igiene a somnului pot include analiza dozei de cafeina.
Pacientii care utilizeaza contraceptive
Femeile active sexual, aflate la varsta fertila trebui sa foloseasca metode contraceptive inainte de a lua modafinil. Avand in vedere ca eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusa atunci cand sunt utilizate in asociere cu modafinil sunt recomandate metode alternative concomitente de contraceptie si continuarea acestora timp de doua luni dupa intreruperea tratamentului cu modafinil (vezi de asemenea pct. 4.5 cu privire la interactiunea potentiala cu contraceptivele ).
Abuz, utilizare incorecta, deviere de la conduita terapeutica
Desi studiile cu modafinil au demonstrat un potential de dependenta al acestuia, posibilitatea aparitiei dependentei la utilizarea de lunga durata nu poate fi exclusa in totalitate.
Se recomanda prudenta la administrarea modafinil la pacientii cu antecedente de abuz de alcool etilic, medicamente sau substante prohibite.
Comprimatele Aspendos 100 mg contin lactoza Prin urmare, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Modafinil poate creste propria metabolizare prin inductia activitatii CYP3A4/5, dar efectul este slab si este improbabil sa apara consecinte semnificative clinic.
Anticonvulsivante: Administrarea concomitenta de inductori potenti ai activitatii CYP, cum ar fi
carbamazepina si fenobarbitalul, ar putea scadea concentratia plasmatica a modafinilului. Datorita unei posibile inhibari a activitatii CYP2C19 de catre modafinil si a efectului inhibitor asupra CYP2C9, clearance-ul fenitoinei poate fi scazut atunci cand se administreaza concomitent. Pacientii trebuie monitorizati pentru semne de toxicitate ale fenitoinei si masurari repetate ale concentratiilor plasmatice ale fenitoinei pot fi adecvate la initierea sau intreruperea tratamentului cu modafinil.
Contraceptive: eficacitatea contraceptivelor poate fi afectata ca urmare a inductiei CYP3A4 / 5 de modafinil. Metode de contraceptie alternative concomitente sunt recomandate pentru pacientii tratati cu modafinil. Contraceptia adecvata necesita continuarea acestor metode pentru doua luni dupa incetarea administrarii modafinil.
Antidepresive: Un numar de antidepresive triciclice si inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei sunt in mare parte metabolizate de catre CYP2D6. La pacientii cu deficit de CYP2D6 (aproximativ 10% din populatia caucaziana) o cale metabolica secundara care functioneaza in mod normal, implicand CYP2C19 devine mai importanta. Deoarece modafinil poate inhiba CYP2C19, doze mai mici de antidepresive pot fi necesare la astfel de pacienti.
Anticoagulante: Datorita posibilitatii inhibarii CYP2C9 de catre modafinil, clearance-ul warfarinei poate fi scazut atunci cand se administreaza concomitent cu modafinil.
Timpul de protrombina trebuie monitorizat periodic in timpul primelor 2 luni de utilizare a modafinil si dupa schimbari ale dozajului.
Alte medicamente: Medicamentele care sunt in mare masura eliminate prin metabolizarea CYP2C19, cum ar fi diazepam, propranolol si omeprazol pot avea un clearance scazut la administrarea concomitenta de modafinil si pot necesita prin urmare, scaderea dozei. In plus, in vitro inductia
activitatii CYP1A2, CYP2B6 si CYP3A4 / 5 a fost observata in hepatocitele umane, daca aceste efecte ar aparea in vivo, ar putea scadea concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste enzime, cu o posibila scaderea a eficacitatii lor terapeutice. Rezultate din studiile clinice de
interactiune sugereaza ca efectele cele mai mari pot fi pe substraturi de CYP3A4/5 care sunt supuse unei eliminari presistemice semnificative, in special prin intermediul enzimelor CYP3A in tractul gastro-intestinal. Exemplele includ ciclosporina, inhibitori ai proteazei HIV, buspirona, triazolam, midazolam si majoritatea blocantelor canalelor de calciu si statinele. Intr-un raport de caz, o scadere cu 50% a concentratiei plasmatice a ciclosporinei a fost observata la un pacient caruia i s-a administrat ciclosporina si tratamentul concomitent cu modafinil.
Sarcina
Sarcina
Exista putine date privind utilizarea modafinil la gravide.
Studiile la animale au aratat toxicitate asupra functiei reproductive (vezi pct. 5.3).
Modafinil nu este recomandat pentru utilizarea in timpul sarcinii sau la femeile aflate la varsta fertila cu exceptia cazului in care sunt utilizate metode contraceptive eficace. Deoarece modafinilul poate reduce eficacitatea metodelor contraceptive orale metode, sunt necesare alternative suplimentare de contraceptie (vezi pct. 4.5).
Alaptarea
Studii existente farmacodinamice/toxicologice la animale arata excretia modafinil si a metabolitilor sai in lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).
Modafinilul nu ar trebui utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitate
Nu exista date disponibile privind efectul asupra fertilitatii.
Condus auto
Pacientii cu grade anormale de somnolenta, care utilizeaza modafinil ar trebui sa fie avertizati ca nivelul lor de veghe nu poate reveni la normal. Pacientii cu somnolenta excesiva, inclusiv cei care utilizeaza modafinil ar trebui sa fie reevaluati frecvent pentru gradul lor de somnolenta si, daca este cazul, sfatuiti sa evite conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor. Reactii adverse, cum ar fi incetosarea vederii sau ameteli ar putea afecta, de asemenea, capacitatea de a conduce vehicule (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in cadrul studiilor clinice si/sau a experientei dupa punerea pe piata. Frecventa reactiilor adverse considerate cel putin posibil legate de tratament, in studiile clinice care au implicat participarea a 1561 pacientii tratati cu modafinil a fost, dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si sub 1/ 100), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Cea mai frecventa reactie adversa raportata este cefaleea, care afecteaza aproximativ 21% dintre pacienti. Aceasta este de obicei usoara sau moderata, dependenta de doza si dispare in cateva zile.
Infectii si infestari
Mai putin frecvente: faringita, sinuzita
Tulburari hematologice si limfatice
Mai putin frecvente: eozinofilie, leucopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Mai putin frecvente: reactii alergice minore (de exemplu simptome asemanatoare bolii
febrei fanului)
Cu frecventa necunoscuta: Angioedem, urticarie. Reactiile de hipersensibilitate (caracterizate
prin simptome cum ar fi febra, eruptii cutanate tranzitorii, limfadenopatie si dovezi de implicare a altor organe).
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: scaderea apetitului alimentar
Mai putin frecvente: hipercolesterolemie, hiperglicemie, diabet zaharat, cresterea apetitului
alimentar.
Tulburari psihice
Frecvente: nervozitate, insomnie, anxietate, depresie, tulburari de gandire, confuzie.
Mai putin frecvente: tulburari de somn, labilitate emotionala, scaderea libidoului, ostilitate,
depersonalizare, tulburari de personalitate, vise anormale, agitatie, agresivitate, idei suicidare.
Rare: halucinatie, manie, psihoza Cu frecventa necunoscuta: iluzii.
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: ameteli, somnolenta, parestezii
Mai putin frecvente: dischinezie, hipertonie, hiperkinezie, amnezie, migrena, tremor, vertij,
stimularea SNC, hipoestezie, lipsa de coordonare, tulburari de miscare, tulburari de vorbire, disgeuzie.
Tulburari oculare
Frecvente: vedere incetosata
Mai putin frecvente: tulburari de vedere, xeroftalmie
Tulburari cardiace
Frecvente: tahicardie, palpitatii
Mai putin frecvente: extrasistole, aritmie, bradicardie
Tulburari vasculare Frecvente: vasodilatatie
Mai putin frecvente: hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: dispnee, tuse accentuata, astm, epistaxis, rinita
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale, greata, xerostomie, diaree, dispepsie, constipatie Mai putin frecvente: flatulenta, reflux, varsaturi, disfagie, glosita, ulceratii bucale
Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: transpiratie, eruptii cutanate tranzitorii, acnee, prurit
Cu frecventa necunoscut: reactii cutanate grave, inclusiv eritem multiform, sindrom Stevens-
Johnson, necroliza toxica epidermica, si eruptie cutanata data de medicamente cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS).
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: dorsalgie, dureri in regiunea cervicala, mialgii, misatenie, crampe la
nivelul membrelor inferioare, artralgii, ticuri.
Tulburari renale si ale cailor urinare
Mai putin frecvente: modificari ale urinii, urinare frecventa
Tulburari ale aparatului genital si sanului Mai putin frecvente: dismenoree
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare Frecvente: astenie, dureri toracice
Mai putin frecvente: edeme periferice, sete
Investigatii diagnostice
Frecvente: valori anormale ale testelor functiei hepatice, au fost observate cresteri , dependente de doza, ale fosfatazei alcaline si gamma glutamil transferazei
Mai putin frecvente: modificari ECG, crestere ponderala, scadere ponderala
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din
domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national deraportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a
Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Moartea poate survenit in cazul supradozajului cu modafinil administrat in monoterapie sau in combinatie cu alte medicamente. De cele mai multe ori, urmatoarele simptomele apar in cazul supradozajului cu modafinil administrat in monoterapie sau in combinatie cu alte medicamente:
insomnie; simptome ale sistemului nervos central, cum ar fi agitatie, dezorientare, confuzie, excitatie si halucinatie; modificari digestive, cum ar fi greata si diaree, si modificari cardiovasculare, cum ar fi tahicardie, bradicardie, hipertensiune arteriala si dureri precordiale.
Abordare terapeutica
Ar trebui luate in considerare inducerea varsaturilor sau lavajul gastric. Sunt recomandate spitalizarea si supravegherea starii psihomotorii, monitorizarea cardiovasculara sau supraveghere pana cand simptomele pacientului se remit.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente psihoanaleptice, simpatomimetice cu actiune centrala, codul ATC : N06BA07.
Modafinil stimuleaza starea de veghe la o mare varietate de specii, incluzand omul.
Mecanismul precis de actiune prin care modafinil stimuleaza starea de veghe este necunoscut.
In studiile non-clinice, modafinil are interactiuni slabe pana la neglijabile cu receptori implicati in regalarea starilor somn / starea de veghe (de exemplu adenozina, benzodiazepina, dopamina, GABA, histamina, melatonina, norepinefrina, orexina, si serotoninaDe asemenea, modafinil nu inhiba activitatea adenilat ciclazei, catecol-O-metiltransferazei, acid glutamic decarboxilazei MAO-A sau B, sintetazei oxidului nitric, fosfodiesterazei II-VI sau hidroxilazei tirozinei. In timp ce modafinil nu este un agonist direct al receptorilor dopaminergic, in vitro si in vivo, datele indica faptul ca acesta se leaga de transportatorul de dopamina si inhiba procesul recaptarii dopaminei. Efectele de sustinere a starii de
veghe ale modafinil sunt antagonizate de antagonisti ai receptorilor D1/D2 sugerand ca acesta are activitate agonist indirecta.
Modafinil nu pare a fi un agonist direct al receptorului α1-adrenergic. Cu toate acestea, modafinil se
leaga de transportatorul noradrenalinei si inhiba reabsorbtia norepinefrinei, dar aceste interactiuni sunt mai slabe decat cele observate la transportatorul de dopamina.
In studiile non-clinice, doze echivalente de metilfenidat si amfetamina care produc starea de veghe, cresc activitatea neuronala din creier, dar modafinilul , spre deosebire de stimulatorii psihomotori clasici, creste activitatea neuronala in regiuni ale creierului implicate in excitare, somn, veghe si vigilenta. .
La oameni, modafinil restabileste si/sau imbunatateste nivelul si durata starii de veghe si activitatii zilnice in functie de doza. Administrarea modafinilului determina modificari electrofiziologice care indica activitate crescuta si imbunatatirea vigilentei
Eficacitatea modafinil la pacientii cu apnee obstructiva in somn (AOS), care prezinta somnolenta
excesiva in timpul zilei in pofida tratamentului continuu cu presiune pozitiva a cailor respiratorii a fost evaluata prin studii clinice randomizate controlate pe termen scurt. Desi au fost remarcate imbunatatiri semnificative statistic ale starii de somnolenta, amploarea efectului ratei de raspuns la modafinil a fost mica, atunci cand a fost evaluata prin masuratori obiective si a fost limitata la un subgrup de pacienti tratati. In acest context, si datorita profilului sau de siguranta cunoscut, beneficiul demonstrat este compensat de riscuri.
Proprietati farmacocinetice
Modafinilul este un amestec racemic, ai caror enantiomeri au proprietati farmacocinetice diferite. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al izomerului-R este de trei ori mai mare decat al izomerului-S, la adulti.
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica modafinilului este liniara si dependenta de timp. Expunerea sistematica creste proportional cu dozele administrate in intervalul de doze cuprins intre 200 si 600 mg.
Absorptie
Modafinil este bine absorbit, maximul concentratiei plasmatice atingandu-se la doua pana la patru ore dupa administrare.
Alimentele nu influenteaza biodisponibilitatea modafinilului, atingerea tmax de absorbtie poate fi intarziata cu aproximativ o ora daca modafinilul este administrat concomitent cu alimente.
Distributie
Modafinilul este legat moderat de proteinele plasmice (aproximativ 60%), in special de albumine. Astfel riscul interactiunii cu medicamente care se leaga puternic este mic.
Metabolizare
Modafinilul este metabolizat hepatic. Metabolitul principal (40–50% din doza ), modafinil acid, nu are activitate farmacologica.
Eliminare
Excretia modafinil si a metabolitlor sai este mai ales renala, o mica proportie fiind eliminata nemodificata (sub 10% din doza). Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al modafinilului dupa administrarea de doze repetate este de 15 ore.
Insuficienta renala
In insuficienta renala cronica (clearance-ul creatininei de pana la 20 ml/min) farmacocinetica modafinilului administrat in cantitate de 200 mg nu a fost afectata semnficativ, dar expunerea la metabolitul modafinil acid a crescut de 9 ori. Exista informatii limitate cu privire la siguranta unor asemenea concentratii ale acestui metabolit la pacientii cu insuficienta renala.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu ciroza hepatica clerance-ul dupa administrare orala al modafinilului scade cu 60%, iar valorile concentratiei la starea de echilibru ale modafinilului s-au dublat comparativ cu subiectii sanatosi. Dozele de modafinil trebuie scazute la jumatate la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Varstnici
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea modafinil la pacientii varstnici. Avand in vedere potentialul de clearance mai redus si expunerea sistemica crescuta, se recomanda ca pentru pacientii cu varsta peste 65 ani tratamentul cu modafinil sa inceapa de la 100 mg pe zi.
Copii si adolescenti
Pentru pacientii cu varsta de pana la 6-7 ani, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare estimat este de aproximativ 7 ore si creste odata cu inaintarea in varsta pana la valori ale timpului de injumatatire plasmatice prin eliminare ce se apropie de cele de la adulti (aproximativ 15 ore). Aceasta diferenta in clearance este partial compensata la pacientii mai tineri, cu greutate corporala mai mica, prin scaderea dozelor. Concentratii mai mari dintr-unul dintre metabolitii circulanti, modafinil sulfona, sunt prezente la copii si adolescenti comparativ cu adultii.
In plus, in urma administrarii repetate de doze de modafinil la copii si adolescenti, se observa o scadere dependenta de timp a expunerii sistemice, scadere care atinge un platou la aproximativ 6 saptamani.
Dupa ce starea de echilibru este atinsa, proprietatile farmacocinetice ale modafinil nu par sa se schimbe chiar daca administrarea a continuat pana la 1 an.
Date preclinice de siguranta
Studiile privind toxicitatea dupa administrarea de doze unice si repetate nu au evidentiat efecte toxice specifice la animale.
Modafinil nu este considerat a fi agent mutagen sau carciogen.
Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si iepuri au aratat o incidenta crescuta a malformatiilor scheletale (modificari ale numarului de coaste si osificare
intarziata), mortalitate embrio-fetala (pierdere periimplantare si resorbtie), precum si unele dovezi ale unei cresteri a numarului de pui nascuti morti (numai la sobolani), in absenta toxicitatii materne, la expuneri relevante clinic. Nu a existat niciun efect asupra fertilitatii si nicio dovada a potentialului teratogen la expuneri sistemice echivalente cu doza maxima recomandata la om.
Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere nu au evidentiat niciun efect asupra fertilitatii, niciun efect teratogen, niciun efect asupra viabilitatii, cresterii sau dezvoltarii puilor.
Expunerea animalelor la modafinil, bazata pe concentratiile plasmatice reale, in studiile privind
toxicitatea asupra functiei de reproducere si de carcinogenitate a fost, in general, mai mica sau similara cu cea anticipata la om. Aceasta situatie este rezultatul autoinductiei metabolice observata in studiile pre-clinice. Cu toate acestea, in studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere si de carcinogenitate expunerea animalelor la un doze de modafinil exprimate in mg/kg a fost mai mare comparativ cu expunerea anticipata, calculata pe acelasi principiu la om.
Intr-un studiu la sobolani in perioada postnatala, concentratia modafinil in lapte a fost de aproximativ de 11,5 ori mai mare decat in plasma.