Atectura Breezhaler 125mcg/62.5mcg, 30 capsule + inhaler, Novartis

Indicatii
Atectura Breezhaler este indicat in tratamentul de intretinere al astmului la adulti si adolescenti cu varsta de 12 ani si peste aceasta varsta, care nu sunt controlati adecvat cu terapie cu corticosteroizi ȋn administrare inhalatorie si agonisti cu durata scurta de actiune beta2-adrenergici cu administrare inhalatorie.

Dozaj
Doze

Adulti si copii cu varsta de 12 ani si peste aceasta varsta

Doza recomandata consta in inhalarea continutului unei capsule, o data pe zi.

Pacientilor trebuie sa li se prescrie concentratia care contine doza adecvata de furoat de mometazona pentru severitatea bolii lor si trebuie reevaluati periodic de un profesionist din domeniul sanatatii.

Doza maxima recomandata este de 125 µg/260 µg, o data pe zi.

Se recomanda administrarea zilnica a tratamentului in acelasi moment a zilei. Acesta se poate administra indiferent de momentul zilei. Daca o doza este omisa, aceasta trebuie administrata cat mai repede posibil. Pacientilor trebuie sa li se recomande sa nu utilizeze mai mult de o doza pe zi.

Grupe speciale de pacienti Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (cu varsta de 65 de ani si peste aceasta varsta) (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu insuficienta hepatica severa, prin urmare, trebuie utilizat la acesti pacienti numai daca beneficiul anticipat depaseste riscul posibil (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Dozele la pacientii cu varsta de 12 ani si peste aceasta varsta sunt aceleasi ca la adulti. Siguranta si eficacitatea la copiii sub varsta de 12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Numai pentru administrare inhalatorie. Capsulele nu trebuie ingerate.

Capsulele trebuie administrate numai cu ajutorul inhalatorului furnizat cu fiecare prescriptie (vezi pct. 6.6).

Pacientii trebuie instruiti cu privire la modul corect de administrare a medicamentului. Pacientii care nu prezinta o ameliorare a respiratiei trebuie intrebati daca utilizeaza medicamentul pe cale orala in loc sa-l administreze pe cale inhalatorie.

Capsulele trebuie scoase din blister inainte de utilizare.

Dupa inhalare, pacientii trebuie sa-si clateasca gura cu apa, fara sa inghita (vezi pct. 4.4 si 6.6). Pentru instructiuni privind utilizarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Informatii pentru pacientii care utilizeaza un senzor pentru Atectura Breezhaler

Ambalajul poate contine un senzor electronic care se ataseaza la baza inhalatorului. Senzorul Atectura Breezhaler este numai pentru utilizare de catre persoane adulte.

Senzorul pentru Atectura Breezhaler nu trebuie utilizat pentru pacientii adolescenti, deoarece aplicatia nu are optiuni de verificare a consimtamantului pacientului sau functionalitate pentru persoanele care ingrijesc pacientii respectivi.

Senzorul si aplicatia nu sunt necesare pentru administrarea medicamentului la pacient. Senzorul si aplicatia nu controleaza sau nu interfereaza cu eliberarea medicamentului utilizand inhalatorul.

Medicul prescriptor poate discuta cu pacientul daca este adecvata utilizarea senzorului si a aplicatiei.

Pentru instructiuni detaliate privind modul de utilizare a senzorului si aplicatiei, a se vedea Instructiunile de utilizare incluse in ambalajul senzorului si in aplicatie.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Agravarea bolii

Medicamentul nu trebuie utilizat pentru tratarea simptomelor acute ale astmului, inclusiv episoade acute de bronhospasm, pentru care este necesar un bronhodilatator cu actiune de scurta durata. O utilizare crescuta a bronhodilatatoarelor cu actiune de scurta durata pentru atenuarea simptomelor indica deteriorarea controlului si pacientii trebuie reevaluati de un medic.

Pacientii nu trebuie sa opreasca tratamentul, fara supervizarea unui medic, dat fiind faptul ca simptomele pot reaparea dupa intreruperea administrarii.

Se recomanda ca tratamentul cu acest medicament sa nu fie oprit brusc. Daca pacientii considera tratamentul ineficace, acestia trebuie sa continue tratamentul, dar trebuie sa se adreseze medicului. Utilizarea crescuta a bronhodilatatoarelor indica o agravare a bolii existente si necesita o reevaluare a tratamentului. Agravarea brusca si progresiva a simptomelor astmului are potential letal. Pacientul trebuie sa efectueze de urgenta o evaluare medicala.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reactii de hipersensibilitate imediate dupa administrarea acestui medicament. Daca apar semne care sugereaza reactii alergice, mai ales angioedem (incluzand dificultati la respiratie sau inghitire, umflare a limbii, buzelor si fetei), urticarie sau eruptii cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie intrerupt imediat si trebuie instituit tratament alternativ.

Bronhospasm paradoxal

Similar altor terapii inhalatorii, administrarea medicamentului poate determina bronhospasm paradoxal, care poate fi letal. In acest caz, tratamentul trebuie intrerupt imediat si trebuie instituit tratament alternativ.

Efectele cardiovasculare ale beta-agonistilor

Similar altor medicamente care contin agonisti beta2-adrenergici, acest medicament poate avea un efect cardiovascular semnificativ din punct de vedere clinic la unii pacienti, masurat dupa cresterile frecventei pulsului, tensiunii arteriale si/sau altor simptome. Daca apar astfel de efecte, este posibil ca tratamentul sa trebuiasca sa fie intrerupt definitiv.

Medicamentul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu tulburari cardiovasculare (boala arteriala coronariana, infarct miocardic acut, aritmii cardiace, hipertensiune arteriala), tulburari convulsive sau tirotoxicoza, si la pacientii care raspund neobisnuit de bine la agonistii beta2-adrenergici.

Pacientii cu boala cardiaca ischemica instabila, antecedente de infarct in ultimele 12 luni, insuficienta ventriculara stanga, clasa III/IV (NYHA), aritmii, hipertensiune arteriala necontrolata, boala cerebrovasculara sau antecedente de sindrom de interval QT prelungit si pacientii tratati cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc au fost exclusi din studiile din programul de dezvoltare clinica a indacaterol/furoat de mometazona. Astfel, se considera necunoscute rezultatele privind siguranta la aceste populatii.

In timp ce s-a raportat ca agonistii beta2-adrenergici produc modificari ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT si subdenivelarea segmentului ST, semnificatia clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

Prin urmare, agonistii beta2-adrenergici cu durata lunga de actiune (LABA) sau medicamente care contin LABA, cum este Atectura Breezhaler, trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu prelungire cunoscuta sau suspectata a intervalului QT sau care sunt tratati cu medicamente care afecteaza intervalul QT.

Hipokaliemie asociata cu beta-agonisti

Agonistii beta2-adrenergici pot determina hipokaliemie semnificativa la unii pacienti, care poate determina reactii adverse cardiovasculare. De regula, scaderea concentratiei plasmatice a potasiului este tranzitorie si nu necesita administrarea de saruri de potasiu. La pacientii cu astm sever, hipokaliemia poate fi potentata de hipoxie si de tratamentul concomitent, care pot creste susceptibilitatea la aritmii cardiace (vezi pct. 4.5).

Nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere clinic ale hipokaliemiei in cadrul studiilor clinice cu indacaterol/furoat de mometazona administrat in doza terapeutica recomandata.

Hiperglicemie

Inhalarea de doze mari de agonisti beta2-adrenergici si corticosteroizi poate determina cresterea glicemiei. Dupa inceperea tratamentului, glicemia trebuie monitorizata mai atent la pacientii cu diabet zaharat.

Medicamentul nu a fost investigat la pacienti cu diabet zaharat de tipul 1 sau diabet zaharat necontrolat de tipul 2.

Preventia infectiilor orofaringiene

Pentru a reduce riscul aparitiei infectiei orofaringiene cu candida, pacientilor trebuie sa li se recomande sa-si clateasca gura sau sa faca gargara cu apa, fara a inghiti sau fara a se spala pe dinti dupa inhalarea dozei prescrise.

Efecte sistemice ale corticosteroizilor

Pot aparea efecte sistemice ale corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie, mai ales la doze mari, administrate pe perioade prelungite de timp. Exista o probabilitate multa mai mica ca aceste efecte sa apara comparativ cu administrarea corticosteroizilor orali si pot varia de la un pacient la altul si intre diferitele preparate corticosteroidiene.

Efecte sistemice posibile pot include sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandelor adrenale, crestere intarziata la copii si adolescenti, scadere a densitatii minerale a oaselor, cataracta, glaucom si, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburari de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). Prin urmare, este important ca doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie sa fie scazuta pana la cea mai mica doza la care se mentine controlul efectiv al astmului.

Poate fi raportata tulburare vizuala la administrarea de corticosteroizi sistemici si topici (inclusiv administrare intranazala, inhalatorie si intraoculara). Pacientii care se prezinta cu simptome cum sunt vedere tulbure sau alte tulburari vizuale trebuie trimisi la medicul oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile ale tulburarilor de vedere, care pot include cataracta, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatie seroasa centrala (CSCR), care au fost raportate dupa utilizarea de corticosteroizi sistemici si topici.

Acest medicament trebuie administrat cu precautie la pacientii cu tuberculoza pulmonara sau la cei cu infectii cronice sau netratate.

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii specifice cu indacaterol/furoat de mometazona privind interactiunile. Informatiile referitoare la posibilele interactiuni se bazeaza pe posibilele interactiuni ale fiecareia dintre cele doua substante active.

Medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc

Similar altor medicamente care contin un agonist beta2-adrenergic, acest medicament trebuie administrat cu precautie la pacientii tratati cu inhibitori de monoaminoxidaza, antidepresive triciclice sau medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, deoarece orice efect al acestora asupra intervalului QT poate fi accentuat. Medicamentele cunoscute a prelungi intervalul QT pot creste riscul de aparitie a aritmiilor ventriculare (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Tratament hipokaliemiant

Administrarea concomitenta a tratamentului hipokaliemiant cu derivati de metilxantina, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiu poate potenta posibilul efect hipokaliemiant al agonistilor beta2-adrenergici (vezi pct. 4.4).

Blocante beta-adrenergice

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agonistilor beta2-adrenergici. Ca urmare, acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu blocante beta-adrenergice decat daca este absolut necesar. Daca este necesar, este de preferat administrarea de blocante beta-adrenergice cardioselective, desi acestea trebuie utilizate cu precautie.

Interactiunea cu inhibitori CYP3A4 si P-glicoproteinei

Inhibarea CYP3A4 si a P-glicoproteinei (P-gp) nu are niciun impact asupra sigurantei dozelor terapeutice ale Atectura Breezhaler.

Inhibarea contributorilor cheie la clearance-ul indacaterolului (CYP3A4 si P-gp) sau clearance-ul furoatului de mometazona (CYP3A4) creste expunerea sistemica a indacaterolului sau furoatului de mometazona de pana la doua ori.

Data fiind concentratia plasmatica foarte mica atinsa dupa administrarea inhalatorie a dozei, sunt improbabile interactiunile semnificative din punct de vedere clinic cu furoatul de mometazona. Totusi, poate exista un potential de crestere a expunerii sistemice la furoatul de mometazona atunci cand se administreaza concomitent inhibitori potenti CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Alti agonisti beta2-adrenergici cu actiune de lunga durata

Nu a fost studiata administrarea concomitenta a acestui medicament in asociere cu alte medicamente care contin agonisti beta2-adrenergici cu actiune de lunga durata si aceasta nu este recomandata dat fiind ca poate accentua reactiile adverse (vezi pct. 4.8 si 4.9).

Sarcina
Sarcina

Exista date insuficiente provenite din utilizarea Atectura Breezhaler sau a componentelor sale individuale (indacaterol si furoat de mometazona) la femeile gravide pentru a se putea stabili existenta unui risc.

Indacaterol nu a fost teratogen la sobolani si iepuri dupa administrarea subcutanata (vezi pct. 5.3). In studiile privind reproducerea la animal la femele gestante de soarece, sobolan si iepure, furoatul de mometazona a determinat incidenta crescuta a malformatiilor fetale si o incidenta scazuta a supravietuirii si dezvoltarii fetale.

Similar altor medicamente care contin agonisti beta2-adrenergici, indacaterolul poate inhiba travaliul, din cauza efectului relaxant asupra muschiului neted uterin.

Medicamentul trebuie utilizat in timpul sarcinii numai daca beneficiul anticipat pentru pacienta justifica posibilul risc asupra fatului.

Alaptarea

Nu sunt disponibile informatii privind prezenta indacaterolului sau furoatului de mometazona in laptele uman, efectele asupra sugarului alaptat sau efectele asupra productiei de lapte. Alti corticosteroizi inhalatori similari furoatului de mometazona trec in laptele uman. Indacaterolul (inclusiv metabolitii sai) si furoatul de mometazona au fost identificati in laptele femelelor de sobolan care alaptau.

Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratament, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere si alte date provenite de la animal nu au indicat o problema privind fertilitatea, atat la masculi, cat si la femele.

Condus auto
Acest medicament nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse pe o perioada de 52 saptamani au fost astmul bronsic (exacerbare) (26,9%), rinofaringita (12,9%), infectiile cailor respiratorii superioare (5,9%) si cefaleea (5,8%).

Lista sub forma de tabel al reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA, clasificate pe aparate, sisteme si organe (Tabelul 1). Frecventa reactiilor adverse se bazeaza pe studiul PALLADIUM. In cadrul fiecarei clase de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, cele mai frecvente reactii fiind mentionate primele. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii. In plus, categoria corespunzatoare de frecventa pentru fiecare reactie adversa se bazeaza pe urmatoarea conventie (CIOMS III): foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si

sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000).

Tabelul 1 Reactii adverse

Candidoza orala, candidoza orofaringiana.

Eruptie cauzata de medicament, hipersensibilitate la medicament, hipersensibilitate, eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate tranzitorii eritematoase, eruptii cutanate tranzitorii pruritice, urticarie.

Edem alergic, angioedem, edem periorbital, edem palpebral.

Cresterea glicemiei, hiperglicemie.

Cefalee, cefalee de tensiune.

Cataracta, cataracta corticala

Frecventa cardiaca crescuta, tahicardie sinusala, tahicardie supraventriculara.

Durere orala, disconfort orofaringian, durere orofaringiana, iritatie a gitului, odinofagie.

Eruptie cauzata de medicament, eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate tranzitorii eritematoase, eruptii cutanate tranzitorii pruritice.

Prurit anal, prurit oftalmic, prurit nazal, prurit, prurit genital.

Dorsalgie, durere musculo-scheletica, mialgie, durere cervicala, durere toracica musculo-scheletica.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In caz de supradozaj suspectat, trebuie initiate masuri generale de sustinere si tratament simptomatic.

Exista probabilitatea ca o supradoza sa produca semne, simptome sau efecte adverse asociate cu actiunile farmacologice ale componentelor individuale (de exemplu, tahicardie, tremor, palpitatii, cefalee, greata, varsaturi, somnolenta, aritmii ventriculare, acidoza metabolica, hipokalemie, hiperglicemie, supresia functiei axului hipotalamic-hipofizar-suprarenal).

Utilizarea beta-blocantelor cardioselective poate fi avuta in vedere pentru tratarea efectelor

beta2-adrenergice, dar numai sub supravegherea unui medic si cu precautie extrema, dat fiind faptul ca utilizarea blocantelor beta2-adrenergice poate provoca bronhospasm. In cazuri grave, pacientii trebuie spitalizati.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, adrenergice in asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, exclusiv anticolinergice, codul ATC: R03AK14

Mecanism de actiune

Acest medicament este o combinatie de indacaterol, un agonist beta2-adrenergic,cu actiune de lunga durata (LABA), si furoat de mometazona, un corticosteroid sintetic cu administrare inhalatorie (CSI).

Indacaterol

Efectele farmacologice ale agonistilor beta2-adrenoceptori, inclusiv indacaterol, pot fi atribuite, cel putin partial, valorilor crescute ale ciclic-3, 5-adenozin monofosfat (AMP ciclic), care determina relaxarea musculaturii netede de la nivelul bronhiilor.

Atunci cand este administrat inhalator, indacaterolul actioneaza local la nivelul plamanului, ca bronhodilatator. Indacaterolul este un agonist partial al receptorului uman beta2-adrenergic, cu potenta nanomolara. La nivelul bronhiilor izolate umane, actiunea indacaterolului are un debut rapid si este de durata.

Desi receptorii beta2-adrenergici sunt receptori adrenergici predominanti la nivelul muschiului neted bronsic, iar receptorii beta1-adrenergici sunt receptori predominanti la nivelul inimii, exista si receptori beta2-adrenergici la nivelul inimii, reprezentand 10-50% din totalul receptorilor adrenergici.

Furoat de mometazona

Furoatul de mometazona este un corticosteroid sintetic cu o mare afinitate pentru receptorii glucocorticoizi si proprietati antiinflamatorii locale. In vitro, furoatul de mometazona inhiba eliberarea leukotrienelor din leucocite la pacientii alergici. In cultura celulara, furoatul de mometazona a demonstrat o potenta mare in inhibarea sintezei si eliberarea IL-1, IL-5, IL-6 si TNF-alpha. De asemenea, este un inhibitor potent al productiei de leukotriene si al productiei de Th2 citokine IL-4 si IL-5 din celulele T CD4+ umane.

Efecte farmacodinamice

Profilul raspunsului farmacodinamic al acestui medicament este caracterizat de debutul rapid de actiune, la 5 minute de la administrare si efectul sustinut in interval de 24 ore de la administrarea dozei, conform ameliorarilor volumului expirator fortat in prima secunda (VEMS) fata de comparatori la 24 ore de la administrarea dozei.

Nu s-a observat tahifilaxie la beneficiile functiei pulmonare ale acestui medicament in timp.

Intervalul QTc

Efectul acestui medicament asupra intervalului QTc nu a fost evaluat intr-un studiu amplu privind intervalul QT (TQT). Pentru furoatul de mometazona, nu se cunosc proprietati de prelungire a intervalului QTc.

Eficacitate si siguranta clinica

Doua studii randomizate, dublu-orb, de faza 3 (PALLADIUM si QUARTZ), desfasurate pe o perioada de timp diferita, au evaluat siguranta si eficacitatea Atectura Breezhaler la pacientii adulti si adolescenti cu astm persistent.

Studiul PALLADIUM a fost un studiu pivot, cu durata de 52 saptamani, care a evaluat Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg, cu administrare o data pe zi (N=439), si 125 µg/260 µg, cu administrare o data pe zi (N=445), comparativ cu furoat de mometazona 400 µg, cu administrare o data pe zi (N=444), respectiv 800 µg pe zi (administrat ca 400 µg de doua ori pe zi) (N=442). Un al treilea brat activ de control a inclus pacienti tratati cu salmeterol/propionat de fluticazona 50 µg/500 µg, cu administrare de doua ori pe zi (N=446). Toti pacientii au trebuit sa aiba simptome de astm (scor ACQ-7 1,5) si sa-si administreze terapie de intretinere pentru astm, utilizand un corticosteroid sintetic administrat inhalator (CSI), cu sau fara LABA, timp de minimum 3 luni inainte de intrarea in studiu. La screening, 31% dintre pacienti au avut antecedente de exacerbare in anul anterior. La intrarea in studiu, cele mai frecvente medicamente pentru astm raportate au fost doze medii de CSI (20%), doza mare de CSI (7%) sau doze mici de CSI in asociere cu un LABA (69%).

Obiectivul principal al studiului a fost de a demonstra superioritatea Atectura Breezhaler

125 µg/127,5 µg, cu administrare o data pe zi, fata de furoatul de mometazona 400 µg, cu administrare o data pe zi, sau Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg, cu administrare o data pe zi, fata de furoatul de mometazona 400 µg, cu administrare de doua ori pe zi, prin evaluarea valorii medii a VEMS-ului in saptamana 26.

In saptamana 26, Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg si 125 µg/260 µg, cu administrare o data pe zi, au demonstrat ambele ameliorari semnificative din punct de vedere statistic al concentratiilor minime VEMS si scorului Chestionarului privind controlul astmului/Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) comparativ cu furoat de mometazona 400 µg, cu administrare o data, respectiv de doua ori pe zi (vezi Tabelul 2). Rezultatele din saptamana 52 au corespuns celor din saptamana 26.

Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg si 125 µg/260 µg, cu administrare o data pe zi, au demonstrat ambele o reducere semnificativa din punct de vedere clinic a ratei anuale a exacerbarilor moderate sau severe (criteriu final secundar), comparativ cu furoatul de mometazona 400 µg, cu administrare o data sau de doua ori pe zi (vezi Tabelul 2).

Rezultatele privind criteriile finale principale cele mai relevante din punct de vedere clinic sunt descrise in Tabelul 2.

Functia pulmonara, simptome si exacerbari

Tabelul 2 Rezultate ale criteriilor finale principale si secundare in studiul PALLADIUM in saptamanile 26 si 52

Analiza centralizata prespecificata

Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg cu administrare o data pe zi a fost, de asemenea, studiate in rolul de comparator activ in alt studiu de faza 3 (IRIDIUM) in care toti pacientii au avut antecedente de exacerbare a astmului, care au necesitat administrarea de corticosteroizi sistemici in anul anterior. A fost efectuata o analiza centralizata prespecificata in studiile IRIDIUM si PALLADIUM pentru a compara Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg cu administrare o data pe zi cu salmeterol/fluticazona

50 µg/500 µg cu administrare de doua ori pe zi pentru criteriile finale valori minime VEMS si ACQ-7 in saptamana 26 si rata anualizata a exacerbarilor. Analiza centralizata a demonstrat faptul ca Atectura Breezhaler a ameliorat VEMS minim cu 43 ml (II 95%: 17, 69) si scorul ACQ-7 cu -0,091

(II 95%: -0,153, -0,030) in saptamana 26 si a redus rata anuala a exacerbarilor moderate sau severe ale astmului cu 22% (RR: 0,78; II 95%: 0,66, 0,93) si a exacerbarilor severe cu 26% (RR: 0,74; II 95%:

0,61, 0,91) fata de salmeterol/fluticazona.

Studiul QUARTZ a fost un studiu cu durata de 12 saptamani, care a evaluat Atectura Breezhaler

125 µg/62,5 µg cu administrare o data pe zi (N=398) comparativ cu furoat de mometazona 200 µg cu administrare o data pe zi (N=404). A fost necesar ca toti pacientii sa fie simptomatici si sa si administreze terapie de intretinere pentru astm cu doza mica de CSI (cu sau fara LABA) timp de minimum 1 luna inainte de intrarea in studiu. La intrarea in studiu, cele mai frecvente medicamente pentru astm raportate au fost CSI (43%) si LABA/CSI in doza mica (56%). Obiectivul final principal al studiului a fost sa demonstreze superioritatea Atectura Breezhaler 125 µg/62,5 µg cu administrare o data pe zi fata de furoat de mometazona 200 µg cu administrare o data pe zi prin evaluarea VEMS-ului minim in saptamana 12.

Atectura Breezhaler 125 µg/62,5 µg cu administrare o data pe zi a demonstrat o ameliorare semnificativa din punct de vedere statistic a valorii minime initiale a VEMS-ului in saptamana 12 si a scorului pentru Chestionarul privind controlul astmului/Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) comparativ cu furoat de mometazona 200 µg cu administrare o data pe zi.

Rezultatele pentru criteriile finale cele mai relevante din punct de vedere clinic sunt descrise in Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate ale criteriilor finale principale si secundare in studiul QUARTZ in saptamana 12

Copii si adolescenti

In studiul PALLADIUM, care a inclus 106 adolescenti (12-17 ani), ameliorarile VEMS minim in saptamana 26 au fost 0,173 litri (II 95%: -0,021, 0,368) pentru Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg, cu administrare o data pe zi, fata de furoat de mometazona 800 µg (adica doze mari) si 0,397 litri

(II 95%: 0,195, 0,599) pentru Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg, cu administrare o data pe zi, fata de furoat de mometazona 400 µg cu administrare o data pe zi (adica doze medii).

In studiul QUARTZ, care a inclus 63 adolescenti (12-17 ani), diferenta de tratament care reprezinta media celor mai mici patrate pentru VEMS minim in ziua 85 (Saptamana 12) a fost de 0,251 litri (II 95%: 0,130, 0,371).

Pentru subgrupele de adolescenti, ameliorarile functiei pulmonare, simptomele si reducerile exacerbarile au corespuns celor ale populatiei generale.

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu indacaterol/furoat de mometazona la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in astm (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa inhalarea Atectura Breezhaler, timpul median pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime ale indacaterolului si furoatului de mometazona a fost de aproximativ 15 minute, respectiv 1 ora.

Pe baza datelor in vitro, se anticipeaza ca doza din fiecare componenta administrata in monoterapie la nivelul plamanului este similara pentru combinatia indacaterol/furoat de mometazona si componentele in monoterapie. Expunerea la starea de echilibru la indacaterol si furoatul de mometazona dupa inhalarea combinatiei a fost similara expunerii sistemice dupa inhalarea maleatului de indacaterol sau furoatului de mometazona in monoterapie.

Dupa inhalarea combinatiei, biodisponibilitatea absoluta a fost estimata in jur de 45% pentru indacaterol si sub 10% pentru furoat de mometazona.

Indacaterol

Concentratiile plasmatice ale indacaterolului au crescut cu administrarea repetata, o data pe zi. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse in 12 pana la 14 de zile. Rata medie de acumulare a indacaterolului, si anume ASC, la un interval de administrare a dozelor de 24 ore, in ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat intre 2,9 si 3,8 pentru dozele administrate inhalator o data pe zi, cuprinse intre 60 si 480 µg (doza eliberata). Expunerea sistemica rezulta dintr-o combinatie de absorbtie pulmonara si gastrointestinala; aproximativ 75% din expunerea sistemica a provenit din absorbtia pulmonara si aproximativ 25% din absorbtia gastro-intestinala.

Furoat de mometazona

Concentratiile de furoat de mometazona au crescut cu administrarea repetata o data pe zi cu ajutorul inhalatorului Breezhaler. Starea de echilibru a fost atinsa dupa 12 zile. Raportul mediu de acumulare al furoatului de mometazona, si anume ASC in intervalul de 24 ore de dozare, in ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat in intervalul 1,61 si 1,71 pentru dozele administrate inhalator o data pe zi, intre 62,5 si 260 µg, ca parte a combinatiei indacaterol/furoat de mometazona.

Dupa administrarea orala de furoat de mometazona, biodisponibilitatea sistemica orala absoluta a furoatului de mometazona a fost estimata a fi foarte redusa (sub 2%).

Distributie

Indacaterol

Dupa administrarea in perfuzie intravenoasa, volumul de distributie (Vz) al indacaterolului a fost de 2361 pana la 2557 litri, indicand o distributie extensiva. In vitro, legarea de proteinele umane serice si plasmatice a fost de aproximativ 94,1 pana la 95,3%, respectiv 95,1 pana la 96,2%.

Furoat de mometazona

Dupa administrarea in perfuzie intravenoasa, Vd este de 332 litri. In vitro, legarea de proteinele pentru furoatul de mometazona este mare, 98% pana la 99% in intervalul de concentratie 5 pana la 500 ng/ml.

Metabolizare

Indacaterol

La om, dupa administrarea orala de indicaterol marcat radioactiv intr-un studiu ADME (absorbtie, distributie, metabolizare, eliminare), indacaterolul nemodificat a fost principala componenta prezenta in plasma, reprezentand aproximativ o treime din valoarea totala a ASC a medicamentului, intr-un interval de 24 de ore. Principalul metabolit plasmatic a fost un derivat hidroxilat. Alti metaboliti principali au fost derivatii O-glucuronoconjugati fenolici ai indacaterolului si indacaterol hidroxilat. Alti metaboliti identificati au fost un diastereomer al derivatului hidroxilat, un N-glucuronoconjugat al indacaterolului si derivati C- si N-dealchilati.

Investigatiile in vitro au indicat faptul ca UGT1A1 a fost singura izoforma UGT care a metabolizat indacaterolul in O-glucuronoconjugat fenolic. Au fost gasiti metabolitii oxidativi in incubatii cu CYP1A1, CYP2D6 si CYP3A4 recombinant. Se conchide ca CYP3A4 este izoenzima responsabila predominant de hidroxilarea indacaterolului. De asemenea, investigatiile in vitro au indicat ca indacaterolul este un substrat cu afinitate mica pentru pompa de eflux a gp-P.

In vitro, izoforma UGT1A1 are o contributie majora la clearance-ul metabolic al indacaterolului. Cu toate acestea, conform unui studiu clinic efectuat la populatii cu diverse genotipuri UGT1A1, expunerea sistemica la indacaterol nu este influentata in mod semnificativ de genotipul UGT1A1.

Furoat de mometazona

Partea dintr-o doza inhalata de furoat de mometazona care a fost ingerata si absorbita in tractul gastro-intestinal este metabolizata extensiv in multipli metaboliti. Nu exista metaboliti majori detectabili in plasma. La nivelul microzomilor hepatici la om, furoatul de mometazona este metabolizat de CYP3A4.

Eliminare

Indacaterol

In studiile clinice, cantitatea de indacaterol excretata nemodificata prin urina a fost, in general, mai mica de 2% din doza eliberata. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, in medie, intre 0,46 si 1,20 litri/ora. Comparativ cu clearance-ul plasmatic al indacaterolului de 18,8 pana la 23,3 litri/ora, este evident ca clearance-ul renal joaca un rol minor (aproximativ 2 pana la 6% din clearance-ul sistemic) in eliminarea indacaterolului disponibil sistemic.

La om, intr-un studiu ADME, in care indacaterolul administrat oral, eliminarea fecala a fost predominanta, comparativ cu eliminarea urinara. Indacaterolul a fost excretat prin materiile fecale, in primul rand, ca substanta nemodificata (54% din doza) si, intr-o masura mai mica, sub forma de metaboliti hidroxilati ai indacaterolului (23% din doza). Echilibrul masei a fost complet, 90% din doza fiind recuperat in produsii de excretie.

Concentratiile plasmatice ale indacaterolului au scazut multifazic, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare mediu variind intre 45,5 pana la 126 ore. Timpul efectiv de injumatatire plasmatica, calculat din acumularea indacaterolului dupa administrarea de doze repetate, a variat intre 40 si 52 ore, ceea ce este conform cu timpul observat de aproximativ 12-14 zile pana la atingerea starii de echilibru.

Furoat de mometazona

Dupa administrarea in perfuzie intravenoasa, furoat de mometazona are un timp terminal de eliminare T½ de aproximativ 4,5 ore. O doza administrata inhalator, marcata radioactiv, este eliminata, in principal, in fecale (74%) si, in masura mai mica, in urina (8%).

Interactiuni

Administrarea concomitenta de indacaterol pe cale orala inhalatorie si de furoat de mometazona la starea de echilibru nu a afectat farmacocinetica niciuneia dintre substantele active.

Liniaritate/non-liniaritate

Expunerea sistemica la furoat de mometazona a crescut proportional cu doza dupa administrarea de doze unice si multiple de Atectura Breezhaler 125 µg/62,5 µg si 125 µg/260 µg la subiecti sanatosi. O crestere mai putin decat proportionala a expunerii sistemice la starea de echilibru a fost observata la pacientii cu astm in intervalul de dozare 125 µg/62,5 µg - 125 µg/260 µg. Nu au fost efectuate evaluari ale proportionalitatii dozei pentru indacaterol deoarece numai o doza a fost utilizata pentru toate concentratiile.

Copii si adolescenti

Atectura Breezhaler poate fi utilizat la pacientii adolescenti (12 ani si peste aceasta varsta) la aceeasi doza ca la adulti.

Grupe speciale de pacienti

O analiza farmacocinetica populationala la pacientii cu astm, dupa inhalarea indacaterol/furoat de mometazona, nu a evidentiat un efect semnificativ al varstei, sexului, masei corporale, statusului de fumator, ratei initiale de filtrare glomerulara estimata (eGFR) si VEMS la momentul initial asupra expunerii sistemice la indacaterol si furoat de mometazona.

Pacienti cu insuficienta renala

Datorita contributiei foarte mici a eliminarii urinare din volumul total excretat de organism de indacaterol si furoat de mometazona, nu au fost investigate efectele insuficientei renale asupra expunerii sistemice (vezi pct. 4.2).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Efectul indacaterolului/furoatului de mometazona nu a fost evaluat la subiectii cu insuficienta hepatica. Totusi, au fost efectuate studii cu componentele in monoterapie (vezi pct. 4.2).

Indacaterol

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata nu au prezentat modificari relevante ale Cmax sau ASC ale indacaterolului si nici legarea de proteinele plasmatice nu a diferit intre pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata si subiectii sanatosi. Nu sunt disponibile date la pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Furoat de mometazona

Un studiu care a evaluat administrarea unei doze unice administrate inhalator de 400 µg furoat de mometazona, cu ajutorul inhalatorului de pulbere uscata, la subiecti cu insuficienta hepatica usoara (n=4), moderata (n=4) si severa (n=4), a evidentiat faptul ca au existat numai 1 sau 2 subiecti din fiecare grupa, cu concentratii plasmatice maxime detectabile de furoat de mometazona (variind intre 50 si 105 pcg/ml). Concentratiile plasmatice maxime observate par sa creasca cu severitatea insuficientei hepatice; totusi, nivelurile detectabile (limita inferioara de cuantificare din test a fost de 50 pcg/ml).

Alte grupe speciale de pacienti

Nu exista diferente majore in ceea ce priveste valoarea expunerii sistemice totale (ASC) pentru ambii compusi intre subiectii japonezi si cei caucazieni. Nu exista date farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase.

Date preclinice de siguranta
Evaluarile non-clinice pentru fiecare substanta in monoterapie si pentru produsul combinat sunt prezentate mai jos.

Asocierea indacaterol si furoat de mometazona

Informatiile obtinute in timpul studiilor de toxicitate privind inhalarea, cu o durata de 13 saptamani, au fost predominant atribuite componentei furoat de mometazona si au constituit efecte farmacologice tipice ale glucocorticoizilor. S-au observat frecvente cardiace crescute la administrarea indacaterol la caine, dupa administrarea indacaterol/furoat de mometazona sau indacaterol in monoterapie.

Indacaterol

La caine, efectele asupra sistemului cardiovascular atribuite proprietatilor beta2-agoniste ale indacaterolului au inclus tahicardie, aritmii si leziuni miocardice. La rozatoare, s-a observat o iritabilitate usoara la nivelul cavitatii nazale si laringelui.

Studiile privind genotoxicitatea nu au indicat potential mutagen sau clastogen.

Carcinogenitatea a fost evaluata intr-un studiu la sobolan, cu durata de doi ani, si un studiu la soarece transgenic, cu durata de sase ani. Incidentele crescute ale leiomiomului ovarian benign si hiperplaziei focale a musculaturii ovariene netede la sobolan au corespuns informatiilor similare raportate pentru alti agonisti beta2-adrenergici. Nu s-au identificat dovezi ale carcinogenitatii la soareci.

Toate aceste observatii au fost inregistrate la expuneri semnificativ mai mari decat cele anticipate la om.

Dupa administrarea subcutanata intr-un studiu la iepure, reactiile adverse ale indacaterol asupra sarcinii si dezvoltarii embrio-fetale au putut fi demonstrate numai la doze de peste 500 ori mai mari decat cele care au urmat administrarii inhalarii zilnice de 150 µg la om (in functie de ASC0-24 h).

Desi indacaterolul nu a afectat capacitatea generala de reproducere in cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat la sobolan, s-a observat o scadere a numarului de descendente F1 gestante in studiul efectuat la sobolan in faza de peridezvoltare si postdezvoltare, la o expunere de 14 ori mai mare decat cea obtinuta la oamenii tratati cu indacaterol. Indacaterolul nu a fost embriotoxic sau teratogen la sobolan sau iepure.

Furoat de mometazona

Toate efectele observate sunt specifice clasei glucocorticoizilor si sunt asociate efectelor farmacologice exagerate ale glucocorticoizilor.

Furoatul de mometazona nu a evidentiat nicio activitate genotoxica intr-o baterie standard de teste in vitro si in vivo.

In studiile privind carcinogenitatea la soarece si sobolan, furoatul de mometazona administrat pe cale inhalatorie nu a demonstrat nicio crestere semnificativa din punct de vedere statistic a incidentei tumorilor.

Similar altor glucocorticoizi, furoatul de mometazona este teratogen la rozatoare si iepuri. Efectele observate au fost hernie ombilicala, palatoschizis la soareci si ageneza vezicii biliare, hernie ombilicala si flexarea labelor din fata la iepure. De asemenea, au existat reduceri ale luarii materne in greutate, efecte asupra cresterii fetale (greutate corporala fetala mai mica si/sau osificare intarziata) la sobolan, iepure si soarece, si incidenta redusa a supravietuirii descendentilor la soarece. In studiile privind functia de reproducere, furoatul de mometazona administrat subcutanat la o doza de 15 µg/kg a prelungit gestatia si a aparut travaliul dificil, cu o scadere a incidentei supravietuirii si masei corporale a descendentilor.