Atoris 10mg, 28 comprimate filmate, KRKA

Indicatii
Hipercolesterolemia

Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scaderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDLcolesterolului (LDL-C), apolipoproteineiB si trigliceridelor, la pacienti adulti, copii si adolescenti cu varsta de 10 ani sau mai mare cu hipercolesterolemie primara, inclusiv hipercolesterolemie familiala (varianta heterozigota) sau hiperlipidemie mixta (cum sunt tipul IIa si IIb clasificarea Frederickson), atunci cand raspunsul la regimul alimentar si alte masuri non- farmacologice sunt neadecvate.

De asemenea, Atoris este indicat in scaderea colesterolului total si LDL-colesterolului, la pacientii adulti cu hipercolesterolemie familiala homozigota, in asociere cu alte alte masuri terapeutice care reduc valoarea lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau cand astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacientii adulti la care se estimeaza prezenta unui risc crescut de aparitie a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor factori de risc.
 
Dozaj
Doze

Inainte de administrarea Atoris, pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar standard de scadere a colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuat in timpul tratamentului cu Atoris.

Dozele se stabilesc individual, corespunzator valorilor initiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei, precum si raspunsului fiecarui pacient.

Doza initiala uzuala este de 10 mg o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie facuta la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Doza maxima este de 80 mg o data pe zi.

Hipercolesterolemia primara si hipercolesterolemia combinata (mixta)

La majoritatea pacientilor, doza adecvata este de 10 mg Atoris pe zi. Raspunsul terapeutic se observa in primele 2 saptamani, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regula, in decurs de 4 saptamani. Efectul se mentine in timpul tratamentului de lunga durata.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota

Doza initiala este de 10 mg Atoris pe zi. Dozele trebuie individualizate si ajustate la fiecare 4 saptamani, pana la doza de 40 mg pe zi. Dupa aceea, fie se creste doza pana la doza maxima de 80 mg pe zi, sau, la doza de 40 mg atorvastatina o data pe zi, se administreaza suplimentar un chelator de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familiala homozigota

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)

Doza de atorvastatina la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este cuprinsa intre 10 mg si 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La acesti pacienti, atorvastatina trebuie sa fie administrata ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci cand astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

In studiile de preventie primara, doza administrata a fost de 10 mg pe zi. In scopul atingerii nivelurilor de LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, in conformitate cu ghidurile actuale.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Atoris trebuie administrat cu precautie pacientilor cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Atoris este contraindicat pacientilor cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Persoane varstnice

Eficacitatea si siguranta utilizarii la dozele recomandate sunt similare la pacientii cu varsta de peste 70 de ani si la pacientii adulti.

Utilizarea la copii si adolescenti

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii si adolescenti trebuie efectuat de catre medici cu experienta in tratarea hiperlipidemiei la copii si adolescenti si pacientii trebuie reevaluati in mod regulat pentru aprecierea evolutiei.

Pentru pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota in varsta de 10 ani si peste, doza initiala recomandata de atorvastatina este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescuta la 80 mg pe zi, in functie de raspuns si de tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate in functie de scopul recomandat al terapiei. La intervale de 4 saptamani sau mai mult trebuie facute ajustari ale dozei.

Cresterea dozei la 80 mg zilnic este sustinuta de rezulate ale studiilor clinice la adulti si de date clinice limitate din studiile efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Exista date limitate cu privire la siguranta si eficacitate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicata in tratamentul pacientilor cu varsta sub 10 ani. Datele disponibile in prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se pot face recomandari privind dozele.

Pentru aceasta categorie de pacienti pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentratii.

Administrarea concomitenta cu alte medicamente

La pacientii carora li se administreaza agentii antivirali elbasvir/grazoprevir impotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infectiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Mod de administrare

Atoris este un medicament cu administrare orala. Fiecare doza zilnica de atorvastatina trebuie administrata in priza unica, in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.
 
Contraindicatii
Atoris este contraindicat la pacienti:

• cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii medicamentului enumerati la pct. 6.1.
• cu boli hepatice active sau crestere inexplicabila si persistenta a concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale.
• femei gravide, femei care alapteaza, sau femeile aflate la varsta fertila si care nu utilizeaza contraceptive (vezi pct. 4.6).
• la care s-au administrat medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C glecaprevir/pibrentasvir.

Atentionari

Efecte hepatice

Inainte de inceperea tratamentului si apoi periodic pe durata tratamentului trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. La pacientii la care in timpul tratamentului se constata semne sau simptome ale unei posibile afectiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. Pacientii la care se observa o crestere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizati pana la normalizarea acestor valori.

In cazul cresterii persistente a valorilor transaminazelor de peste 3 ori fata de media limitei superioare a valorilor normale (LSN), se recomanda fie reducerea dozei, fie intreruperea tratamentului cu Atoris (vezi pct. 4.8).

Atoris trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati considerabile de alcool etilic si/sau la cei cu boli hepatice in antecedente.

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresiva a nivelurilor de colesterol (SPARCL)

Intr-o analiza ulterioara studiului privind subtipurile de accident vascular cerebral, la pacientii fara boala coronariana (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor, a existat o incidenta mai mare de accident vascular cerebral hemoragic in grupul pacientilor tratati cu atorvastatina 80 mg comparativ cu grupul tratat cu placebo. Riscul crescut a fost observat in special la pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic in antecedente sau infarct lacunar, la momentul intrarii in studiu. La pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar in antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatina este incert, si riscul potential de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atentie inainte de inceperea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta rareori musculatura scheletica si determina mialgie, miozita si miopatie, care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune grava, caracterizata prin cresteri importante ale valorilor CPK (mai mare de 10 ori limita superioara a valorilor normale), mioglobinemie si mioglobinurie si care poate duce la insuficienta renala.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) in timpul sau dupa tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatina. MNMI este caracterizata clinic prin slabiciune musculara proximala si concentratii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persista chiar daca tratamentul cu statine este intrerupt.

Inainte de initierea tratamentului:

Atorvastatina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu factori de risc pentru rabdomioliza. Concentratia de creatinkinaza (CK) trebuie determinata inaintea initierii tratamentului cu statine in urmatoarele situatii:

• insuficienta renala
• hipotiroidism
• antecedente personale sau heredocolaterale de afectiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculara la statine sau fibrati
• antecedente de afectiuni hepatice si/sau consum excesiv de alcool etilic
• la persoanele varstnice (cu varsta mai mare de 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata in considerare in functie de prezenta altor factori de risc pentru rabdomioliza
• situatii in care se constata un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interactiunilor (vezi pct. 4.5) si in cazul populatiilor speciale, inclusiv in cazul subpopulatiilor genetice.

In aceste situatii trebuie evaluate cu atentie riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile urmarite. De aceea, se recomanda monitorizarea clinica atenta a pacientilor.

In cazul concentratiei semnificativ crescute a CK (mai mare de 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie initiat.

Determinarile creatinkinazei (CK)

Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic intens sau in prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificila. In cazul in care concentratia de CK este semnificativ mai mare decat valorile normale (mai mare de 5 ori LSN), determinarea se repeta dupa 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

In timpul tratamentului:

• trebuie explicata pacientilor importanta raportarii imediate a mialgiei, crampelor musculare sau fatigabilitatii, in special urmata de stare de rau si hipertermie;
• daca aceste simptome apar in timpul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinata concentratia CK si, in cazul unor cresteri semnificative (mai mare de 5 ori LSN), tratamentul trebuie intrerupt;
• daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valoarea CK mai mic de 5 x LSN, trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului;
• daca simptomele se remit, iar concentratia CK revine la normal, se poate lua in considerare reinceperea tratamentului cu atorvastatina sau initierea unui tratament cu o alta statina, cu utilizarea
• dozelor eficace minime si monitorizarea atenta a pacientului;
• tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt in cazul cresterii clinic semnificative a concentratiei CK (mai mare de 10 x LSN) sau daca se suspecteaza sau se confirma rabdomioliza.

Administrarea concomitenta a altor medicamente

Riscul de rabdomioliza creste atunci cand atorvastatina este administrata concomitent cu unele medicamente, care pot creste concentratia plasmatica a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenti ai izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdinul, stiripentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul, letermovirul si inhibitorii de proteaza HIV, inclusiv ritonavirul, lopinavirul, atazanavirul, indinavirul, darunavirul, tipranavirul/ritonavirul, etc.). Riscul de miopatie poate fi crescut si prin administrarea concomitenta de gemfibrozil si alti derivati de acid fibric, medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina sau ezetimib. Daca este posibil, in locul utilizarii acestor medicamente vor fi luate in considerare tratamente alternative (care nu interactioneaza).

Daca administrarea concomitenta a atorvastatinei si a acestor medicamente este necesara, beneficiile si riscurile tratamentului vor fi evaluate cu atentie. In cazul pacientilor tratati cu medicamente care cresc concentratia plasmatica a atorvastatinei, se recomanda utilizarea dozei minime de atorvastatina pentru tratamentul concomitent. Aditional, in cazul administrarii unui inhibitor potent de CYP3A4, va fi luata in considerare initierea tratamentului cu atorvastatina, utilizand o doza mai mica de start si se recomanda monitorizarea atenta a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).

Atoris nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic sub forma sistemica sau intr-un interval de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii pentru care utilizarea acidului fusidic sub forma sistemica este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliza (inclusiv decese) la pacienti care primeau acid fusidic si statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit sa solicite asistenta medicala imediata in eventualitatea in care prezinta simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, cand este necesara administrarea prelungita a acidului fusidic sub forma sistemica, de exemplu pentru tratarea infectiilor grave, necesitatea administrarii concomitente a Atoris si a acidului fusidic trebuie avuta in vedere in functie de caz, sub supraveghere medicala atenta.

Copii si adolescenti

Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra cresterii si dezvoltarii sexuale intr-un studiu clinic de 3 ani, bazat pe evaluarea maturizarii si dezvoltarii generale, evaluarea stadiului Tanner si determinarea inaltimii si greutatii (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonara interstitiala

Au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala in asociere cu tratamentul cu unele statine, in special la administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.8). Manifestarile prezentate pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale de sanatate (oboseala, scadere in greutate si febra). Daca se suspecteaza aparitia unei boli pulmonare interstitiale, tratamentul cu statine va fi intrerupt.

Diabet zaharat

Exista dovezi care sugereaza ca statinele cresc glicemia si, la unii pacienti cu risc crescut de aparitie a

diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, acest risc de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc crescut (valori ale glicemiei in conditii de repaus alimentar intre 5,6 si 6,9 mmol/l, IMC mai mare de 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati clinic si biochimic, in acord cu ghidurile nationale.

Excipienti

Lactoza

Atoris contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doza, adica poate fi considerat "fara sodiu".
 
Interactiuni
Efectul administrarii concomitente de medicamente asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizata de citocromul P4503A4 (CYP3A4) si este un substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatica 1B1 (OATP1B1) si al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este, de asemenea, identificata ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) si al proteinei rezistente la cancer la san (BCRP), care poate limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Cand atorvastatina este administrata concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creste concentratia plasmatica a atorvastatinei si concomitent riscul de aparitie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut si in cazul administrarii concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potential de a induce miopatia, cum sunt derivatii de acid fibric si ezetimib (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inhibitorii de CYP3A4

A fost dovedit ca inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la cresteri semnificative ale concentratiilor plasmatice de atorvastatina (vezi tabelul 1 si informatiile specifice de mai jos). Administrarea concomitenta a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate in tratamentul hepatitei C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) si inhibitorii de proteaza HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, indinavir, darunavir etc) si atorvastatina trebuie evitata. In cazul in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitata, se recomanda utilizarea unei doze initiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatina si monitorizarea atenta a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderati ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot creste concentratia plasmatica de atorvastatina (vezi tabelul 1). Un risc crescut de aparitie a miopatiei a fost observat in cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor interactiunii intre amiodarona sau verapamil si atorvastatina. Atat amiodarona, cat si verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activitatii CYP3A4, astfel incat administrarea lor concomitenta cu atorvastatina poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice de atorvastatina. Din acest motiv, in cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderati ai CYP3A4, se recomanda administrarea unei doze maxime mai mica de atorvastatina si monitorizarea clinica atenta a pacientului. Monitorizarea clinica atenta a pacientului este recomandata dupa initierea tratamentului sau dupa ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitenta a atorvastatinei si a inductorilor citocromului P4503A (de exemplu: efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate duce la scaderea variabila a concentratiei plasmatice a

atorvastatinei. Datorita mecanismului dual de interactiune al rifampicinei, (inductia citocromului P4503A si inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitenta simultana de atorvastatina si rifampicina este recomandata, deoarece intarzierea administrarii de atorvastatina dupa administrarea de rifampicina a fost asociata cu reducerea semnificativa a concentratiei plasmatice de atorvastatina. Efectul rifampicinei asupra concentratiilor de atorvastatina din hepatocite este, cu toate acestea, necunoscut si daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda monitorizarea atenta a pacientului pentru evaluarea eficacitatii tratamentului.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, letermovir) pot creste concentratia plasmatica a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibarii proteinelor transportoare de preluare hepatica asupra concentratiilor de atorvastatina in hepatocite nu este cunoscut. In situatia in care administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda reducerea dozei si monitorizarea clinica pentru evaluarea eficacitatii tratamentului (vezi Tabelul 1).

Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozilul / derivati de acid fibric

Utilizarea fibratilor, in monoterapie, este numai ocazional asociata cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliza. Riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitenta de derivati ai acidului fibric cu atorvastatina. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, trebuie monitorizati adecvat (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea de ezetimib in monoterapie este asociata cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliza.

Din acest motiv, riscul aparitiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitenta de ezetimib si atorvastatina. Se recomanda monitorizarea adecvata a pacientilor.

Colestipol

Concentratiile plasmatice de atorvastatina si metaboliti activi au fost scazute (raport al concentratiei de atorvastatina: 0,74) in cazul administrarii concomitente de colestipol si atorvastatina. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate in cazul administrarii concomitente de atorvastatina si colestipol, decat in cazul administrarii individuale a celor doua medicamente.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate creste odata cu administrarea concomitenta de acid fusidic sub forma sistemica si statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamica, fie farmacocinetica sau ambele) este inca necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliza (inclusiv decese) la pacientii care au primit aceasta combinatie.

Daca tratamentul cu acid fusidic sub forma sistemica este necesar, tratamentul cu atorvastatina trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicina

Cu toate ca nu au fost realizate studii referitoare la interactiunea dintre atorvastatina si colchicina, dupa administrarea concomitenta de atorvastatina si colchicina au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei impreuna cu colchicina trebuie facuta cu precautie.

Efectul atorvastatinei in administrarea concomitenta cu alte medicamente

Digoxina

Administrarea concomitenta de doze repetate de digoxina si 10 mg atorvastatina a crescut usor concentratia plasmatica la starea de echilibru a digoxinei. Pacientii in tratament cu digoxina vor fi monitorizati corespunzator.

Contraceptivele orale

Administrarea concomitenta de Atoris si contraceptive orale a determinat cresterea concentratiei de noretindrona si etinilestradiol.

Warfarina

Intr-un studiu clinic la pacientii aflati in tratament cronic cu warfarina, s-a observat ca administrarea concomitenta de 80 mg atorvastatina pe zi si warfarina a determinat scaderea minora, de circa 1,7 secunde, a timpului de protrombina in timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale in decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatina. Cu toate ca au fost raportate numai foarte rare cazuri de interactiune anticoagulanta semnificativa clinic, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de initierea tratamentului cu atorvastatina, la pacientii aflati in tratament cu anticoagulante cumarinice si suficient de frecvent, imediat dupa inceperea tratamentului, pentru a fi siguri ca nu s-a produs nicio modificare semnificativa a timpului de protrombina. Dupa ce s-a documentat un timp de protrombina stabil, timpul de protrombina poate fi determinat la intervale de timp similare cu cele recomandate in mod uzual pentru pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca doza de atorvastatina este modificata sau se intrerupe administrarea, va fi reluata aceeasi procedura. Tratamentul cu atorvastatina nu a fost asociat cu sangerari sau modificari ale timpului de protrombina la pacientii care nu au primit anticoagulante.

Copii si adolescenti

Studii de interactiune medicamentoasa au fost realizate doar la adulti. Nu se cunoaste extinderea interactiunilor la copii si adolescenti. Interactiunile mentionate mai sus pentru adulti si atentionarile de la pct. 4.4 trebuie luate in considerare la copii si adolescenti.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Data furnizata ca x-ori schimbarea reprezinta un raport simplu intre administrarea concomitenta a medicamentelor si atorvastatina in monoterapie (adica 1-ori = nicio modificare). Data furnizata ca % reprezinta diferenta procentuala comparativ cu atorvastatina in monoterapie (adica 0% = nicio modificare).

# Vezi pct 4.4 si 4.5 pentru semnificatia clinica.

* Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si care pot creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de catre CYP3A4. Aportul unui pahar cu 240 ml suc de grepfrut a condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul activ. Cantitati mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat cresterea ASC pentru atorvastatina de 2,5 ori si ASC pentru compusii activi (atorvastatina si metaboliti).

** Raport bazat pe o singura proba prelevata la 8-16 ore dupa administrarea dozei. OD = o data pe zi; SD = doza unica; BID = de doua ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

& Datele exprimate sub forma de procent % reprezinta diferenta procentuala comparativ cu atorvastatina in monoterapie (adica 0% = nicio modificare).

* Administrarea concomitenta de doze multiple de atorvastatina si fenazona are un efect minor sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

OD = o data pe zi; SD = doza unica
 
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile de varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive corespunzatoare in timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atoris este contraindicat in sarcina (vezi pct. 4.3). Siguranta administrarii la femeile gravide nu a fost stabilita. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrarii atorvastatinei la femeile gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentratiilor plasmatice intrauterine a inhibitorilor de HMG-CoA-reductaza. Studiile efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Tratarea femeii gravide cu atorvastatina poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor in biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic si, de regula, intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, Atoris nu trebuie sa fie utilizat la femeile gravide, la cele care incearca sa ramana gravide sau care cred ca ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui intrerupt pe durata sarcinii sau pana se stabileste absenta sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Este cunoscut faptul ca atorvastatina sau metabolitii sai se excreta in laptele matern. La sobolan, concentratiile de atorvastatina si metaboliti activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3).

Datorita riscului potential de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile aflate in tratament cu Atoris trebuie sa intrerupa alaptarea (vezi pct. 4.3). Atoarvastatina este contraindicata in perioada de alaptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

In studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilitatii la mascul sau femela (vezi pct. 5.3)
 
Condus auto
Atoris are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
In studiile clinice controlate atorvastatina-placebo, efectuate pe un numar total de 16066 pacienti (8755 pentru atorvastatina vs. 7311 placebo) tratati pe o perioada medie de 53 de saptamani, 5,2% dintre pacientii tratati cu atorvastatina au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacientii tratati cu placebo.

Lista urmatoare prezinta reactiile adverse la atorvastatina si se bazeaza pe datele obtinute din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata.

Estimarea frecventei reactiilor a fost facuta utilizand urmatoarele criterii conventionale: frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi evaluata din datele disponibile).

Infectii si infestari Frecvente: rinofaringite

Tulburari hematologice si limfatice: Rare: trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar:

Frecvente: reactii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari metabolice si de nutritie:

Frecvente: hiperglicemie.

Mai putin frecvente: hipoglicemie, crestere in greutate, anorexie.

Tulburari psihice:

Mai putin frecvente: cosmaruri, insomnie.

Tulburari ale sistemului nervos:

Frecvente: cefalee.

Mai putin frecvente: ameteala, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie. Rare: neuropatie periferica.

Tulburari oculare:

Mai putin frecvente: vedere incetosata. Rare: tulburari de vedere.

Tulburari acustice si vestibulare:

Mai putin frecvente: tinitus. Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Frecvente: durere faringolaringiana, epistaxis.

Tulburari gastro-intestinale:

Frecvente: constipatie, flatulenta, dispepsie, greata, diaree.

Mai putin frecvente: varsaturi, durere in abdomenul superior si inferior, eructatie, pancreatita.

Tulburari hepatobiliare:

Mai putin frecvente: hepatita. Rare: colestaza.

Foarte rare: insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Frecvente: urticarie, eruptie cutanata tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatita buloasa inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson si necroliza toxica epidermica.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Frecvente: mialgie, artralgie, durere in extremitati, spasme musculare, edem articular, durere de spate. Mai putin frecvente: durere la nivelul gatului, oboseala musculara.

Rare: miopatie, miozita, rabdomioliza, ruptura musculara, tendinopatie, uneori complicata cu ruptura de tendon.

Foarte rare: sindrom asemanator lupusului eritematos sistemic.

Cu frecventa necunoscuta: miopatie necrotica mediata imun (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si sanului:

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Mai putin frecvente: stare generala de rau, astenie, durere in piept, edem periferic, fatigabilitate, febra.

Investigatii diagnostice:

Frecvente: teste functionale hepatice anormale, cresterea valorilor sanguine ale creatinkinazei.

Mai putin frecvente: leucociturie.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacientii tratati cu atorvastatina au fost raportate cresteri ale valorilor transaminazelor serice. De regula, acestea au fost usoare, tranzitorii si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Cresteri semnificative clinic (mai mare de 3 ori limita superioara a valorilor normale) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% dintre pacientii tratati cu atorvastatina. Aceste cresteri au fost proportionale cu doza si au fost reversibile la toti pacientii.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductaza, in cadrul studiilor clinice, la 2,5% dintre pacientii tratati cu atorvastatina s-a produs cresterea valorilor creatinkinazei (CK), cu mai mult de 3 ori limita superioara a valorilor normale. La 0,4% dintre pacientii tratati cu atorvastatina, cresterea a fost de peste 10 ori fata de limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani tratati cu atorvastatina au prezentat un profil al reactiilor adverse, in general similar cu cel al pacientilor tratati cu placebo, cele mai frecvente reactii adverse observate in ambele grupuri, indiferent de cauzalitate, au fost infectiile. Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra cresterii si maturizarii sexuale intr-un studiu clinic de 3 ani bazat pe evaluarea maturizarii si dezvoltarii generale, evaluarea stadiului Tanner si determinarea inaltimii si greutatii. Profilul de siguranta si tolerabilitate la copii si adolescenti a fost similar cu profilul de siguranta cunoscut al atorvastatinei la pacientii adulti.

Baza de date privind siguranta clinica include date privind siguranta pentru 520 de copii tratati cu atorvastatina, dintre care 7 pacienti cu varsta  mai mica de 6 ani, 121 pacienti in intervalul de varsta de la 6 ani pana la 9 ani si 392 pacienti in intervalul de varsta de 10 ani pana la 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii este similara cu cea a adultilor.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in asociere cu unele statine:

Disfunctie sexuala

Depresie

Cazuri exceptionale de pneumonie interstitiala, mai ales in tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.4).

Diabet zaharat: Frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia in conditii de repaus alimentar 5,6 mmol /l, IMC >30kg/m2, trigliceridemie crescuta, istoric de hipertensiune arteriala).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Nu exista tratament specific in cazul supradozajului cu atorvastatina. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si, daca este necesar, se recurge la tratament de sustinere. Trebuie monitorizate testele hepatice si valorile plasmatice ale CK. Datorita legarii in proportie mare a substantei de proteinele plasmatice, nu se asteapta ca hemodializa sa determine o crestere semnificativa a clearance-ului atorvastatinei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA05

Mecanism de actiune

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care controleaza viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A in mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele si colesterolul sunt incorporate in lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si eliberate in plasma, pentru a fi distribuite in tesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mica (LDL) rezulta din VLDL si sunt apoi catabolizate in principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii LDL).

Efecte farmacodinamice

Atorvastatina scade colesterolemia si valoarea lipoproteinelor din plasma prin inhibarea HMG-CoA reductazei si, consecutiv, a sintezei colesterolului in ficat si creste numarul receptorilor LDL de la nivelul suprafetei celulare, in vederea accelerarii captarii si catabolizarii LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL si numarul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o crestere marcata si continua a activitatii receptorilor LDL, legata de imbunatatirea calitativa a particulelor LDL circulante. Atorvastatina reduce semnificativ LDL-colesterolul la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, pacienti care in mod normal nu raspund la o medicatie hipolipemianta obisnuita.

Intr-un studiu doza-raspuns s-a demonstrat ca atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30%- 46%), a LDL-colesterolului (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) si a trigliceridelor (14%- 33%), dar, in acelasi timp, determina in proportii variabile cresterea HDL-colesterolului si a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile si la pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non-familiale de hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienti cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

S-a dovedit ca scaderile colesterolului total, LDL-colesterolului si apolipoproteinei B reduc riscul de evenimente cardiovasculare si de mortalitate de cauza cardiovasculara.

Eficacitate si siguranta clinica

Hipercolesterolemia familiala homozigota

Intr-un studiu multicentric asupra utilizarii informate, pe o durata de 8 saptamani, cu o perioada optionala de prelungire de durata variabila, au participat 335 pacienti, dintre care 89 au fost identificati cu hipercolesterolemie familiala homozigota. Pentru acesti 89 de pacienti, procentul mediu de reducere al valorii LDL-C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrata in doze de pana la 80 mg pe zi.

Ateroscleroza

In studiul despre regresia aterosclerozei prin administrarea hipolipemiantelor agresive (REVERSAL), efectul intensiv de scadere al lipidelor prin atorvastatina 80 mg si scaderea standard a lipidelor cu pravastatina 40 mg, in ateroscleroza coronariana, a fost evaluat prin ultrasonografie intravasculara (IVUS), in timpul angiografiei, la pacienti cu boala coronariana. In acest studiu clinic controlat randomizat, dublu-orb, multicentric, IVUS a fost efectuata la momentul initial si dupa 18 luni, la un numar de 502 pacienti. In grupul tratat cu atorvastatina (n=253) nu s-a evidentiat progresia aterosclerozei.

Modificarea procentuala medie fata de valoarea initiala, in volumul total de aterom (criteriul primar de studiu) a fost de -0,4% (p = 0,98) in grupul tratat cu atorvastatina, si de +2,7% (p = 0,001) in grupul tratat cu pravastatina (n= 249). In comparatie cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p = 0,02). Efectul scaderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu necesitatea revascularizarii, infarct miocardic non-letal, deces de cauza coronariana) nu a fost investigat in acest studiu.

In grupul tratat cu atorvastatina, LDL-C a fost redus in medie cu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) fata de valoarea initiala de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), si in grupul tratat cu pravastatina, LDL-C a fost redus in medie cu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) fata de valoarea initiala de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p mai mic de 0,0001). Atorvastatina a determinat de asemenea reducerea semnificativa a TC mediu cu 34,1% (pravastatin: -18,4%, p mai mic de 0,0001), nivelul mediu al TG cu 20% (pravastatina: -6,8%, p mai mic de 0,0009), si apolipoproteina B medie cu 39,1% (pravastatina: -22,0%, p mai mic de 0,0001). Atorvastatina a determinat cresterea medie a HDL-C cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). S-a evidentiat o reducere medie de 36,4% a CRP in grupul tratat cu atorvastatina, comparativ cu o reducere de 5,2% in grupul tratat cu pravastatina (p mai mic de 0,0001).

Rezultatele studiului au fost obtinute la o doza de 80 mg. Prin urmare nu pot fi extrapolate la doze mai mici.

Profilul de siguranta si tolerabilitate a celor doua tratamente a fost comparabil.

Efectul scaderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari nu a fost investigat in acest studiu. Prin urmare, semnificatia clinica a acestor rezultate imagistice privitor la preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculare, nu este cunoscuta.