Atoris 40mg, 30 comprimate filmate, KRKA

Indicatii

Hipercolesterolemia

Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scaderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B si trigliceridelor, la pacienti adulti, copii si adolescenti cu varsta de 10 ani sau mai mare cu hipercolesterolaemie primara, inclusiv hipercolesterolemie familiala (varianta heterozigota) sau hiperlipidemie mixta (cum sunt tipul IIa si IIb clasificarea Frederickson), atunci cand raspunsul la regimul alimentar si alte masuri non- farmacologice sunt neadecvate.

De asemenea, Atoris este indicat in scaderea colesterolului total si LDL-colesterolului, la pacientii adulti cu hipercolesterolemie familiala homozigota, in asociere cu alte alte masuri terapeutice care reduc valoarea lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau cand astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacientii adulti la care se estimeaza prezenta unui risc crescut de aparitie a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor factori de risc.

Dozaj

Doze

Inainte de administrarea Atoris, pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar standard de scadere a colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuat in timpul tratamentului cu Atoris.

Dozele se stabilesc individual, corespunzator valorilor initiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei, precum si raspunsului fiecarui pacient.

Doza initiala uzuala este de 10 mg o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie facuta la intervale de 4 saptamani sau mai mult. Doza maxima este de 80 mg o data pe zi.

Hipercolesterolemia primara si hipercolesterolemia combinata (mixta)

La majoritatea pacientilor, doza adecvata este de 10 mg Atoris pe zi. Raspunsul terapeutic se observa in primele 2 saptamani, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regula, in decurs de 4 saptamani. Efectul se mentine in timpul tratamentului de lunga durata.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota

Doza initiala este de 10 mg Atoris pe zi. Dozele trebuie individualizate si ajustate la fiecare 4 saptamani, pana la doza de 40 mg pe zi. Dupa aceea, fie se creste doza pana la doza maxima de 80 mg pe zi, sau, la doza de 40 mg atorvastatina o data pe zi, se administreaza suplimentar un chelator de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familiala homozigota

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)

Doza de atorvastatina la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este cuprinsa intre 10 mg si 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La acesti pacienti, atorvastatina trebuie sa fie administrata ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci cand astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

In studiile de preventie primara, doza administrata a fost de 10 mg pe zi. In scopul atingerii nivelurilor de LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, in conformitate cu ghidurile actuale.

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Atoris trebuie administrat cu precautie pacientilor cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2). Atoris este contraindicat pacientilor cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Persoane varstnice

Eficacitatea si siguranta utilizarii la dozele recomandate sunt similare la pacientii cu varsta de peste 70 de ani si la pacientii adulti.

Utilizarea la copii si adolescenti

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii si adolescenti trebuie efectuat de catre medici cu experienta in tratarea hiperlipidemiei la copii si adolescenti si pacientii trebuie reevaluati in mod regulat pentru aprecierea evolutiei.

Pentru pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota in varsta de 10 ani si peste, doza initiala recomandata de atorvastatina este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescuta la 80 mg pe zi, in functie de raspuns si de tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate in functie de scopul recomandat al terapiei. La intervale de 4 saptamani sau mai mult trebuie facute ajustari ale dozei.

Cresterea dozei la 80 mg zilnic este sustinuta de rezulate ale studiilor clinice la adulti si de date clinice limitate din studiile efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Exista date limitate cu privire la siguranta si eficacitate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta cuprinsa intre 6 si 10 ani, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicata in tratamentul pacientilor cu varsta sub 10 ani. Datele disponibile in prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se pot face recomandari privind dozele.

Pentru aceasta categorie de pacienti pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentratii.

Administrarea concomitenta cu alte medicamente

La pacientii carora li se administreaza agentii antivirali elbasvir/grazoprevir impotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infectiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Nu se recomanda utilizarea atorvastatinei la pacientii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Mod de administrare

Atoris este un medicament cu administrare orala. Fiecare doza zilnica de atorvastatina trebuie administrata in priza unica, in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.

Contraindicatii

Atoris este contraindicat la pacienti:

cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii medicamentului enumerati la pct. 6.1.

cu boli hepatice active sau crestere inexplicabila si persistenta a concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale.

femei gravide, femei care alapteaza, sau femeile aflate la varsta fertila si care nu utilizeaza contraceptive (vezi pct. 4.6).

la care s-au administrat medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C glecaprevir/pibrentasvir.

Atentionari

Efecte hepatice

Inainte de inceperea tratamentului si apoi periodic pe durata tratamentului trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. La pacientii la care in timpul tratamentului se constata semne sau simptome ale unei posibile afectiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale functiei hepatice. Pacientii la care se observa o crestere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizati pana la normalizarea acestor valori.

In cazul cresterii persistente a valorilor transaminazelor de peste 3 ori fata de media limitei superioare a valorilor normale (LSN), se recomanda fie reducerea dozei, fie intreruperea tratamentului cu Atoris (vezi pct. 4.8).

Atoris trebuie administrat cu precautie la pacientii care consuma cantitati considerabile de alcool etilic si/sau la cei cu boli hepatice in antecedente.

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresiva a nivelurilor de colesterol (SPARCL)

Intr-o analiza ulterioara studiului privind subtipurile de accident vascular cerebral, la pacientii fara boala coronariana (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor, a existat o incidenta mai mare de accident vascular cerebral hemoragic in grupul pacientilor tratati cu atorvastatina 80 mg comparativ cu grupul tratat cu placebo. Riscul crescut a fost observat in special la pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic in antecedente sau infarct lacunar, la momentul intrarii in studiu. La pacientii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar in antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatina este incert, si riscul potential de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atentie inainte de inceperea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta rareori musculatura scheletica si determina mialgie, miozita si miopatie, care pot evolua catre rabdomioliza, o afectiune grava, caracterizata prin cresteri importante ale valorilor CPK (mai mare de 10 ori limita superioara a valorilor normale), mioglobinemie si mioglobinurie si care poate duce la insuficienta renala.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) in timpul sau dupa tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatina. MNMI este caracterizata clinic prin slabiciune musculara proximala si concentratii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persista chiar daca tratamentul cu statine este intrerupt.

Inainte de initierea tratamentului:

Atorvastatina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu factori de risc pentru rabdomioliza. Concentratia de creatinkinaza (CK) trebuie determinata inaintea initierii tratamentului cu statine in urmatoarele situatii:

insuficienta renala

hipotiroidism

antecedente personale sau heredocolaterale de afectiuni musculare ereditare

antecedente de toxicitate musculara la statine sau fibrati

antecedente de afectiuni hepatice si/sau consum excesiv de alcool etilic

la persoanele varstnice (cu varsta mai mare de 70 de ani), necesitatea acestei determinari trebuie luata in considerare in functie de prezenta altor factori de risc pentru rabdomioliza

situatii in care se constata un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interactiunilor (vezi pct.

4.5) si in cazul populatiilor speciale, inclusiv in cazul subpopulatiilor genetice.

In aceste situatii trebuie evaluate cu atentie riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile urmarite. De aceea, se recomanda monitorizarea clinica atenta a pacientilor.

In cazul concentratiei semnificativ crescute a CK (mai mare de 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie initiat.

Determinarile creatinkinazei (CK)

Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic intens sau in prezenta oricarei alte cauze posibile de crestere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificila. In cazul in care concentratia de CK este semnificativ mai mare decat valorile normale (mai mare de 5 ori LSN), determinarea se repeta dupa 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

In timpul tratamentului:

trebuie explicata pacientilor importanta raportarii imediate a mialgiei, crampelor musculare sau fatigabilitatii, in special urmata de stare de rau si hipertermie;

daca aceste simptome apar in timpul tratamentului cu atorvastatina, trebuie determinata

concentratia CK si, in cazul unor cresteri semnificative (mai mare de 5 ori LSN), tratamentul trebuie intrerupt;

daca simptomele musculare sunt severe si determina disconfort zilnic, chiar daca valoarea CK

& Data furnizata ca x-ori schimbarea reprezinta un raport simplu intre administrarea concomitenta a medicamentelor si atorvastatina in monoterapie (adica 1-ori = nicio modificare). Data furnizata ca % reprezinta diferenta procentuala comparativ cu atorvastatina in monoterapie (adica 0% = nicio modificare).

# Vezi pct 4.4 si 4.5 pentru semnificatia clinica.

* Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si care pot creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de catre CYP3A4. Aportul unui pahar cu 240 ml suc de grepfrut a condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul activ. Cantitati mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat cresterea ASC pentru atorvastatina de 2,5 ori si ASC pentru compusii activi (atorvastatina si metaboliti).

** Raport bazat pe o singura proba prelevata la 8-16 ore dupa administrarea dozei. OD = o data pe zi; SD = doza unica; BID = de doua ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

noretindrona 1 mg

etinil-estradiol 35 µg

& Datele exprimate sub forma de procent % reprezinta diferenta procentuala comparativ cu atorvastatina in monoterapie (adica 0% = nicio modificare).

* Administrarea concomitenta de doze multiple de atorvastatina si fenazona are un efect minor sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

OD = o data pe zi; SD = doza unica

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile de varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive corespunzatoare in timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atoris este contraindicat in sarcina (vezi pct. 4.3). Siguranta administrarii la femeile gravide nu a fost stabilita. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrarii atorvastatinei la femeile gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentratiilor plasmatice intrauterine a inhibitorilor de HMG-CoA-reductaza. Studiile efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Tratarea femeii gravide cu atorvastatina poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor in biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic si, de regula, intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, Atoris nu trebuie sa fie utilizat la femeile gravide, la cele care incearca sa ramana gravide sau care cred ca ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui intrerupt pe durata sarcinii sau pana se stabileste absenta sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alaptarea

Este cunoscut faptul ca atorvastatina sau metabolitii sai se excreta in laptele matern. La sobolan, concentratiile de atorvastatina si metaboliti activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3).

Datorita riscului potential de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile aflate in tratament cu Atoris trebuie sa intrerupa alaptarea (vezi pct. 4.3). Atoarvastatina este contraindicata in perioada de alaptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

In studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilitatii la mascul sau femela (vezi pct. 5.3)

Condus auto

Atoris are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

In studiile clinice controlate atorvastatina-placebo, efectuate pe un numar total de 16066 pacienti (8755 pentru atorvastatina vs. 7311 placebo) tratati pe o perioada medie de 53 de saptamani, 5,2% dintre pacientii tratati cu atorvastatina au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacientii tratati cu placebo.

Lista urmatoare prezinta reactiile adverse la atorvastatina si se bazeaza pe datele obtinute din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata.

Estimarea frecventei reactiilor a fost facuta utilizand urmatoarele criterii conventionale: frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (nu poate fi evaluata din datele disponibile).

Infectii si infestari Frecvente: rinofaringite

Tulburari hematologice si limfatice: Rare: trombocitopenie.

Tulburari ale sistemului imunitar:

Frecvente: reactii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburari metabolice si de nutritie:

Frecvente: hiperglicemie.

Mai putin frecvente: hipoglicemie, crestere in greutate, anorexie.

Tulburari psihice:

Mai putin frecvente: cosmaruri, insomnie.

Tulburari ale sistemului nervos:

Frecvente: cefalee.

Mai putin frecvente: ameteala, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie. Rare: neuropatie periferica.

Tulburari oculare:

Mai putin frecvente: vedere incetosata. Rare: tulburari de vedere.

Tulburari acustice si vestibulare:

Mai putin frecvente: tinitus. Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Frecvente: durere faringolaringiana, epistaxis.

Tulburari gastro-intestinale:

Frecvente: constipatie, flatulenta, dispepsie, greata, diaree.

Mai putin frecvente: varsaturi, durere in abdomenul superior si inferior, eructatie, pancreatita.

Tulburari hepatobiliare:

Mai putin frecvente: hepatita. Rare: colestaza.

Foarte rare: insuficienta hepatica.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Frecvente: urticarie, eruptie cutanata tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatita buloasa inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson si necroliza toxica epidermica.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Frecvente: mialgie, artralgie, durere in extremitati, spasme musculare, edem articular, durere de spate. Mai putin frecvente: durere la nivelul gatului, oboseala musculara.

Rare: miopatie, miozita, rabdomioliza, ruptura musculara, tendinopatie, uneori complicata cu ruptura de tendon.

Foarte rare: sindrom asemanator lupusului eritematos sistemic.

Cu frecventa necunoscuta: miopatie necrotica mediata imun (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale aparatului genital si sanului:

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Mai putin frecvente: stare generala de rau, astenie, durere in piept, edem periferic, fatigabilitate, febra.

Investigatii diagnostice:

Frecvente: teste functionale hepatice anormale, cresterea valorilor sanguine ale creatinkinazei.

Mai putin frecvente: leucociturie.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacientii tratati cu atorvastatina au fost raportate cresteri ale valorilor transaminazelor serice. De regula, acestea au fost usoare, tranzitorii si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Cresteri semnificative clinic (mai mare de 3 ori limita superioara a valorilor normale) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% dintre pacientii tratati cu atorvastatina. Aceste cresteri au fost proportionale cu doza si au fost reversibile la toti pacientii.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductaza, in cadrul studiilor clinice, la 2,5% dintre pacientii tratati cu atorvastatina s-a produs cresterea valorilor creatinkinazei (CK), cu mai mult de 3 ori limita superioara a valorilor normale. La 0,4% dintre pacientii tratati cu atorvastatina, cresterea a fost de peste 10 ori fata de limita superioara a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani tratati cu atorvastatina au prezentat un profil al reactiilor adverse, in general similar cu cel al pacientilor tratati cu placebo, cele mai frecvente reactii adverse observate in ambele grupuri, indiferent de cauzalitate, au fost infectiile. Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra cresterii si maturizarii sexuale intr-un studiu clinic de 3 ani bazat pe evaluarea maturizarii si dezvoltarii generale, evaluarea stadiului Tanner si determinarea inaltimii si greutatii. Profilul de siguranta si tolerabilitate la copii si adolescenti a fost similar cu profilul de siguranta cunoscut al atorvastatinei la pacientii adulti.

Baza de date privind siguranta clinica include date privind siguranta pentru 520 de copii tratati cu atorvastatina, dintre care 7 pacienti cu varsta mai mic de 6 ani, 121 pacienti in intervalul de varsta de la 6 ani pana la 9 ani si 392 pacienti in intervalul de varsta de 10 ani pana la 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecventa, tipul si severitatea reactiilor adverse la copii este similara cu cea a adultilor.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in asociere cu unele statine:

Disfunctie sexuala

Depresie

Cazuri exceptionale de pneumonie interstitiala, mai ales in tratamentul de lunga durata (vezi pct.4.4).

Diabet zaharat: Frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia in conditii de repaus alimentar ≥5,6 mmol /l, IMC mai mare de 30kg/m2, trigliceridemie crescuta, istoric de hipertensiune arteriala).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

Nu exista tratament specific in cazul supradozajului cu atorvastatina. In caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic si, daca este necesar, se recurge la tratament de sustinere. Trebuie monitorizate testele hepatice si valorile plasmatice ale CK. Datorita legarii in proportie mare a substantei de proteinele plasmatice, nu se asteapta ca hemodializa sa determine o crestere semnificativa a clearance-ului atorvastatinei.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA05

Mecanism de actiune

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care controleaza viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A in mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele si colesterolul sunt incorporate in lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) si eliberate in plasma, pentru a fi distribuite in tesuturile periferice.

Lipoproteinele cu densitate mica (LDL) rezulta din VLDL si sunt apoi catabolizate in principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii LDL).

Efecte farmacodinamice

Atorvastatina scade colesterolemia si valoarea lipoproteinelor din plasma prin inhibarea HMG-CoA reductazei si, consecutiv, a sintezei colesterolului in ficat si creste numarul receptorilor LDL de la nivelul suprafetei celulare, in vederea accelerarii captarii si catabolizarii LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL si numarul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o crestere marcata si continua a activitatii receptorilor LDL, legata de imbunatatirea calitativa a particulelor LDL circulante. Atorvastatina reduce semnificativ LDL-colesterolul la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, pacienti care in mod normal nu raspund la o medicatie hipolipemianta obisnuita.

Intr-un studiu doza-raspuns s-a demonstrat ca atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30%- 46%), a LDL-colesterolului (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) si a trigliceridelor (14%- 33%), dar, in acelasi timp, determina in proportii variabile cresterea HDL-colesterolului si a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile si la pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non-familiale de hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienti cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

S-a dovedit ca scaderile colesterolului total, LDL-colesterolului si apolipoproteinei B reduc riscul de evenimente cardiovasculare si de mortalitate de cauza cardiovasculara.

Eficacitate si siguranta clinica

Hipercolesterolemia familiala homozigota

Intr-un studiu multicentric asupra utilizarii informate, pe o durata de 8 saptamani, cu o perioada optionala de prelungire de durata variabila, au participat 335 pacienti, dintre care 89 au fost identificati cu hipercolesterolemie familiala homozigota. Pentru acesti 89 de pacienti, procentul mediu de reducere al valorii LDL-C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrata in doze de pana la 80 mg pe zi.

Ateroscleroza

In studiul despre regresia aterosclerozei prin administrarea hipolipemiantelor agresive (REVERSAL), efectul intensiv de scadere al lipidelor prin atorvastatina 80 mg si scaderea standard a lipidelor cu pravastatina 40 mg, in ateroscleroza coronariana, a fost evaluat prin ultrasonografie intravasculara (IVUS), in timpul angiografiei, la pacienti cu boala coronariana. In acest studiu clinic controlat randomizat, dublu-orb, multicentric, IVUS a fost efectuata la momentul initial si dupa 18 luni, la un numar de 502 pacienti. In grupul tratat cu atorvastatina (n=253) nu s-a evidentiat progresia aterosclerozei.

Modificarea procentuala medie fata de valoarea initiala, in volumul total de aterom (criteriul primar de studiu) a fost de -0,4% (p = 0,98) in grupul tratat cu atorvastatina, si de +2,7% (p = 0,001) in grupul tratat cu pravastatina (n= 249). In comparatie cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p = 0,02). Efectul scaderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu necesitatea revascularizarii, infarct miocardic non-letal, deces de cauza coronariana) nu a fost investigat in acest studiu.

In grupul tratat cu atorvastatina, LDL-C a fost redus in medie cu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) fata de valoarea initiala de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), si in grupul tratat cu pravastatina, LDL-C a fost redus in medie cu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) fata de valoarea initiala de

3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p mai mic de 0,0001). Atorvastatina a determinat de asemenea reducerea semnificativa a TC mediu cu 34,1% (pravastatin: -18,4%, p mai mic de 0,0001), nivelul mediu al TG cu 20% (pravastatina: -6,8%, p mai mic de 0,0009), si apolipoproteina B medie cu 39,1% (pravastatina: -22,0%, p mai mic de 0,0001). Atorvastatina a determinat cresterea medie a HDL-C cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). S-a evidentiat o reducere medie de 36,4% a CRP in grupul tratat cu atorvastatina, comparativ cu o reducere de 5,2% in grupul tratat cu pravastatina (p mai mic de 0,0001).

Rezultatele studiului au fost obtinute la o doza de 80 mg. Prin urmare nu pot fi extrapolate la doze mai mici.

Profilul de siguranta si tolerabilitate a celor doua tratamente a fost comparabil.

Efectul scaderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari nu a fost investigat in acest studiu. Prin urmare, semnificatia clinica a acestor rezultate imagistice privitor la preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculare, nu este cunoscuta.

Sindrom coronarian acut

In studiul de urmarire privind preventia secundara a evenimentelor ischemice “Early Reccurent Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes” (MIRACL) a fost evaluata administrarea de atorvastatina 80 mg comparativ cu administrarea de placebo la 3086 pacienti (atorvastatina n=1538; placebo=1548) cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic non-Q sau angina instabila).

Tratamentul a fost initiat in timpul fazei acute, dupa ce pacientul a fost spitalizat, si a durat 16 saptamani. Tratamentul cu atorvastatina 80 mg pe zi a crescut timpul de aparitie a criteriului primar combinat, definit ca deces de orice cauza, infarct miocardic non-letal, stop cardiac resuscitat sau angina pectorala cu ischemie miocardica dovedita, ce necesita spitalizare, indicand o reducere a riscului cu 16% (p = 0,048). Riscul de respitalizare, legat de aparitia crizelor de angina pectorala cu simptome clare de ischemie cardiaca, s-a redus semnificativ cu 26% (p = 0,018). Celalalt criteriu secundar nu a atins pragul de semnificatie statistica (in total: placebo: 22,2%, atorvastatina: 22,4%).

Profilul de siguranta al atorvastatinei in studiul MIRACL a fost in concordanta cu ceea ce este descris la pct. 4.8.

Preventia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei in bolile cardiace coronariene letale si non-letale, a fost evaluat in studiul randomizat dublu-orb, controlat placebo, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). In studiu au fost inclusi pacienti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 40 si 79 de ani, fara antecedente de infarct miocardic sau tratament pentru angina, cu nivel al CT

≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toti pacientii au avut cel putin trei factori de risc identificati anterior: sex masculin, varsta ≥55 ani, fumatori, diabetici, boala cardiaca coronariana, (BCC) in antecedente heredocolaterale de gradul 1, CT: HDL-C mai mare de 6, boala vasculara periferica, hipertrofie de ventricul stang, eveniment cerebrovascular anterior, anormalitate specifica ECG, proteinurie/albuminurie. Nu toti pacientii au avut un risc estimat de aparitie a primului eveniment cardiovascular.

Pacientii au primit tratament antihipertensiv (schema de tratament pe baza de amlodipina sau atenolol) si una dintre alternativele: atorvastatina 10 mg pe zi (n=5168) sau placebo (n=5137).

Efectul atorvastatinei de reducere a riscului absolut si relativ, se prezinta dupa cum urmeaza:

1 Bazat pe diferenta dintre rata bruta a evenimentelor aparute intr-o perioada medie de urmarire de 3,3 ani.

BCC = boala cardiaca coronariana; IM = infarct miocardic.

Mortalitatea totala si mortalitatea cardiovasculara nu au fost reduse semnificativ (185 vs. 12 evenimente, p=0,17 si 74 vs. 82 evenimente, p=0,51). In subgrupul de analiza bazata pe sexul pacientilor (81% barbati, 19% femei), a fost observat un efect benefic al atorvastatinei in cazul barbatilor, efect ce nu a putut fi stabilit in cazul femeilor, posibil din cauza proportiei mici a acestora in subgrupul de analiza.

Mortalitatea globala si cea cardiovasculara au fost numeric mai mari la pacientii de sex feminin (38 vs. 30 si 17 vs. 12), dar nesemnificativ din punct de vedere statistic. Interactiunea cu tratamentul antihipertensiv initial a fost semnificativa. Criteriul primar (BCC letala + IM non-letal) a fost semnificativ redus la pacientii tratati cu amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), dar nu si in cazul celor tratati cu atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale sau non-letale a fost evaluat in cadrul studiului clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat placebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) la pacienti cu diabet zaharat tip 2, cu varsta cuprinsa intre 40 si 75 ani, fara istoric de boli cardiovasculare si cu LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) si TG ≤6,78 mmol/l

(600 mg/dl). Toti pacientii au prezentat cel putin unul dintre urmatorii factori de risc: hipertensiune arteriala, fumator actual, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacientii au fost tratati cu atorvastatin 10 mg pe zi (n=1428) sau placebo (n=1410) pentru o perioada medie de urmarire de 3,9 ani.

Efectul atorvastatinei de reducere a riscului absolut si relativ se prezinta dupa cum urmeaza:

1 Bazat pe diferenta dintre rata bruta a evenimentelor aparute intr-o perioada medie de urmarire de 3,9 ani

IMA = infarct miocardic acut; CABG = bypass coronarian; BCC = boala coronariana cardiaca; IM = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariana transluminala percutanata.

Nu au fost evidentiate diferente de eficacitate a tratamentului, in functie de sexul pacientilor, varsta sau nivelul initial al LDL-C. O tendinta favorabila a fost observata in ceea ce priveste rata mortalitatii (82 decese in grupul placebo vs. 61 decese in grupul atorvastatina, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

In studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a fost evaluat comparativ efectul tratamentului cu atorvastatina 80 mg pe zi sau placebo in accidentul vascular cerebral, la un numar de 4731 pacienti cu accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (TIA) in ultimele 6 luni si fara istoric de boli cardiace coronariene (BCC). Pacientii au fost in proportie de 60% barbati, cu varsta cuprinsa intre 21 si 92 ani (varsta medie 63 ani), si au avut un nivel mediu initial al LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl

(1,9 mmol/l) pe durata tratamentului cu atorvastatina si 129 mg/dl (3,3 mmol/l) pe durata tratamentului cu placebo. Perioada medie de urmarire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg reduce riscul pentru criteriul primar de accident vascular letal sau non-letal cu 15% (HR 0,85; 95% II, 0,72-1,00; p=0,05 or 0,84; 95% II, 0,71-0,99; p=0,03 dupa ajustarea factorilor initiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea totala a fost 9,1% (216/2365) pentru atorvastatina si 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Intr-o analiza post-hoc, atorvastatina 80 mg reduce incidenta accidentului ischemic (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) si creste incidenta accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacientii cu istoric de accident vascular cerebral hemoragic la momentul includerii in studiu (7/45 pentru atorvastatina si 2/48 pentru placebo; HR 4,06; 95% II, 0,84-19,57), si riscul de accident ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatina si 2/48 pentru placebo; HR 1,64; 95% II, 0,27-9,82).

Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacientii cu istoric de infarct lacunar in momentul includerii in studiu (20/708 pentru atorvastatina si 4/701 pentru placebo; HR 4,99; 95% II, 1,71-14,61), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost de asemenea redus la acesti pacienti (79/708 pentru atorvastatina si 102/701 pentru placebo;

HR 0,76; 95% II, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral sa fie mai mare la pacientii cu istoric de infarct vascular cerebral lacunar tratati cu atorvastatina 80 mg pe zi.

Mortalitatea totala a fost 15,6% (7/45) pentru atorvastatina si 10,4% (5/48) pentru placebo, in subgrupul pacientilor cu accident vascular cerebral hemoragic anterior includerii in studiu.

Mortalitatea totala a fost 10,9% (77/708) pentru atorvastatina si 9,1% (64/701) pentru placebo in subgrupul pacientilor cu infarct vascular cerebral lacunar anterior includerii in studiu.

Copii si adolescenti

Hipercolesterolemia familiala heterozigota la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani Un studiu de 8 saptamani, deschis, de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamiei, sigurantei si tolerabilitatii a atorvastatinei la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota confirmata genetic, si nivel initial al LDL-C ≥4 mmol/L. A fost inclus un numar total de 39 copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6 si 17 ani. Grupul A a inclus 15 copii, cu varste cuprinse intre 6 si 12 ani si Stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii, cu varste cuprinse intre 10 si 17 ani si Stadiu Tanner ≥2.

Doza initiala de atorvastatina administrata Grupului A a fost de 5 mg pe zi, sub forma de comprimate masticabile, si pentru Grupul B, 10 mg pe zi, sub forma de comprimate. A fost permisa dublarea dozei de atorvastatina daca nivelul tinta LDL-C de mai mic de 3,35 mmol/L nu a fost atins dupa 4 saptamani, si atorvastatina este bine tolerata.

Valorile medii ale LDL-C, CT, VLDL-C, si Apo B au scazut doua saptamani la toti pacientii. Pentru subiectii a caror doza a fost dublata, a fost observata o scadere suplimentara chiar mai devreme de 2 saptamani de la prima evaluare de dupa cresterea dozei. Procentul mediu de scadere al parametrilor lipidici a fost similar pentru cele doua grupuri, indiferent daca subiectii au ramas la doza initiala sau au

primit doza dubla. In saptamana 8, in medie, procentul schimbarii fata de valoarea initiala a LDL-C si CT a fost de aproximativ 40% si, respectiv, 30% peste intervalul de expunere.

Intr-un al doilea studiu deschis, cu un singur brat, au fost inclusi si tratati cu atorvastatin, timp de pana la trei ani, 271 de copii de sex masculin si feminin cu hipercolesterolemie familiala heterozigota cu varsta cuprinsa intre 6 ani pana la 15 ani. Includerea in studiu a necesitat confirmarea diagnostica a hipercolesterolemiei familiale heterozigote si un nivel initial al LDL-C ≥ 4 mmol / l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii in stadiul de dezvoltare Tanner 1 (in general, de la varsta de 6 ani pana la 10 ani). Doza initiala de atorvastatina a fost de 5 mg, administrata o data pe zi (sub forma de comprimat masticabil) la copiii cu varsta sub 10 ani. Copii cu varsta de 10 ani si peste au fost tratati cu 10 mg atorvastatina, o data pe zi. La toti copiii s-a putut creste doza, pentru atingerea tintei de mai mic de 3,35 mmol / l LDL-C. Doza medie ponderata pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 6 ani si 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderata pentru copiii cu varsta de 10 ani si peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie (+/- SD) a valorilor initiale ale LDL-C a fost de 6,12 (1,26) mmol / l, care a fost de aproximativ 233 (48) mg / dl. Consultati tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost in concordanta cu absenta efectului medicamentului asupra oricaror parametri ai cresterii si dezvoltarii (adica inaltime, greutate, IMC, stadiul Tanner, evaluarea investigatorului privind maturizarea si dezvoltarea generala) la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota tratati cu atorvastatina in decursul celor 3 ani de studiu. Nu a existat nici un efect evaluat de catre investigatori, asupra inaltimii, greutatii, IMC, in functie varsta sau sex.

Hipercolesterolemia familiala heterozigota la pacienti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani

Intr-un studiu randomizat dublu-orb, controlat placebo urmat de o faza deschisa, efectuat pe 187 baieti si fete postmenarha, cu varste cuprinse intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HF) sau hipercolesterolemie severa, a fost urmarita evolutia comparativa la atorvastatina (n=140) sau placebo (n=47) timp de 26 saptamani, dupa care toti subiectii au fost tratati cu atorvastatina timp de 26 saptamani. Doza de atorvastatina administrata o data pe zi a fost de 10 mg in primele 4 saptamani si a fost crescuta la 20 mg, daca nivelul LDL-C a fost mai mare de 3,36 mmol/l. Atorvastatina a determinat scaderea semnificativa a concentratiilor de CT, LDL-C, trigliceride si apolipoproteina B pe durata celor 26 saptamani de faza dublu-orb. Valoarea medie atinsa pentru LDL-C a fost de 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) in grupul atorvastatina comparativ cu 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) in grupul placebo pe durata celor 26 saptamani de faza dublu-orb.

Suplimentar, un studiu pediatric comparativ pentru atorvastatina versus colestipol, la pacienti cu hipercolesterolemie si varsta cuprinsa intre 10 si 18 ani a demonstrat ca atorvastatina (N=25) determina reducerea semnificativa a LDL-C in saptamana a 26-a (p mai mic de 0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu de uz compasional la pacientii cu hipercolesterolemie severa (inclusiv hipercolesterolemie homozigota) a inclus 46 pacienti copii si adolescenti tratati cu atorvastatina, in doza ajustata in functie de raspunsul pacientului (o parte dintre pacienti a primit 80 mg atorvastatina pe zi). Studiul a durat 3 ani, LDL-colesterolul fiind redus cu 36%.

Eficacitatea de lunga durata a tratamentului cu atorvastatina in copilarie pentru reducerea morbiditatii si mortalitatii la varsta adulta nu a fost stabilita.

Agentia Europeana a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu atorvastatina la copiii cu varsta cuprinsa intre 0 si cel mult 6 ani, in tratamentul hipercolesterolemiei heterozigote si la copiii cu varsta cuprinsa intre 0 si cel mult 18 ani, in tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare si in preventia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Dupa administrarea orala, atorvastatina este absorbita rapid; concentratia plasmatica maxima (Cmax) fiind atinsa in decurs de 1-2 ore. Absorbtia creste proportional cu doza de atorvastatina. Comprimatele filmate de atorvastatina au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu solutiile orale.

Biodisponibilitatea absoluta a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemica a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemica mica este atribuita clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale si/sau metabolizarii la primul pasaj hepatic.

Distributie

Volumul mediu de distributie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leaga in procent de cel putin 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizata de izoenzima 3A4 a citocromului P450 in derivati orto- si para- hidroxilati si diferiti produsi de metabolizare obtinuti prin beta-oxidare. Ulterior, acesti produsi sunt metabolizati prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei a metabolitilor orto- si para-hidroxilati este echivalenta cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei este atribuita metabolitilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminata in principal pe cale biliara dupa metabolizarea hepatica si/sau extrahepatica. Cu toate acestea, substanta nu pare a fi supusa unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de injumatatire al activitatii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 pana la 30 de ore, datorita metabolitilor biologic activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatica 1B1 (OATP1B1) si al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificata ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) si al proteinei rezistente la cancer la san (BCRP), care poate limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienti

Persoane varstnice: La persoanele varstnice sanatoase, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt mai mari decat la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacientii tineri.

Copii si adolescenti: Intr-un studiu deschis a 8 saptamani, la copii si adolescenti (cu varste cuprinse

intre 6 si 17 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota si valori initiale ale LDL-C mai mari sau egale cu 4 mmol/l, Stadiul Tanner 1 (N=15) si Stadiul Tanner ≥2 (N=24), au fost tratati cu atorvastatina 5 mg sau 10 mg pe zi, sub forma de comprimate masticabile, respectiv 10 mg sau 20 mg pe zi, sub forma de comprimate filmate, intr-o singura administrare. Singura covariabila semnificativa a fost greutatea corporala, in cadrul modelului populational pentru farmacocinetica. Aparent, clearance-ul oral al atorvastatinei la subiectii copii sau adolescenti a parut a fi similar cu cel de la adulti, raportat alometric la greutatea corporala. Reduceri importante ale LDL-C si CT au fost observate in intervalul de expunere la atorvastatina si orto-hidroxiatorvastatina.

Sex: Concentratiile atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi sunt diferite la femei (concentratia plasmatica maxima este cu aproximativ 20% mai mare si ASC este cu aproximativ 10% mai mica) fata de barbati. Aceste diferente nu au semnificatie clinica si ca urmare nu exista diferente clinic semnificative ale efectului hipolipemiant, intre barbati si femei.

Disfunctie renala: Afectiunile renale nu influenteaza concentratiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei si ale metabolitilor sai activi.

Disfunctie hepatica: Concentratiile plasmatice de atorvastatina si de metaboliti activi sunt marcat crescute (Cmax de aproximativ 16 ori si ASC de aproximativ 11 ori) la pacientii cu afectiuni hepatice cronice determinate de etilism (Childs-Pugh B).

Polimorfism SLCO1B1

Preluarea hepatica a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductaza, incluzand atorvastatina, implica transportorul OATP1BI. La pacientii cu polimorfism SLCO1B1 exista riscul de expunere crescuta la atorvastatina, care duce la un risc crescut de rabdomioliza (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei de codificare OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o crestere de 2,4 ori a concentratiilor plasmatice la atorvastatina (ASC) fata de persoanele fara aceasta varianta genotipica (c.521TT). O afectare genetica a captarii atorvastatinei la nivel hepatic este de asemenea posibila la acesti pacienti. Consecintele posibile asupra eficacitatii nu sunt cunoscute.

Date preclinice de siguranta
Atorvastatina a avut rezultate negative pentru potentialul mutagen si clastrogen, in cadrul unei serii de 4 teste in vitro si un test in vivo. Atorvastatina nu este carcinogena la sobolan, dar doze mari administrate la soareci (determinand cresteri de 6 – 11 ori ale ASC 0-24 ore obtinut la om pentru doza maxima recomandata) au dus la dezvoltarea de adenoame hepatocelulare la masculi si carcinoame hepatocelulare la femele.

Exista dovezi obtinute prin studii experimentale la animale ca inhibitorii de HMG-CoA reductaza pot afecta dezvoltarea embrionului sau fetusului. La sobolan, iepure si caine, atorvastatina nu a avut efect asupra fertilitatii si nici efect teratogen, cu toate acestea, la doze toxice maternale a fost observata toxicitate fetala la sobolan si iepure. Dezvoltarea puilor de sobolan in perioada de supravietuire post- gestationala a fost intarziata si durata de supravietuire post-gestationala a fost redusa prin expunerea femelelor la doze crescute de atorvastatina. La sobolani exista dovada transferului placentar. La sobolani concentratia plasmatica a atorvastatinei este similara cu cea din lapte.

La om, nu se cunoaste daca atorvastatina sau metabilitii sai trec in laptele matern.