Azacitidine Betapharm 25mg/ml, 1 flacon, Betapharm

Indicatii
Azacitidine betapharm este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH), cu:

sindroame mielodisplazice (SMD) cu risc intermediar-2 si mare, conform Sistemului International de Punctaj referitor la Prognostic (SIPP),
leucemie mielomonocitara cronica (LMMC) cu 10 - 29% blasti medulari, fara boala mieloproliferativa,
leucemie acuta mieloida (LAM) cu 20 - 30 % blasti si linii multiple de diferentiere a displaziei, conform clasificarii Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS),
LAM cu mai mare de 30% blasti medulari conform clasificarii OMS.
Dozaj
Tratamentul cu Azacitidine betapharm trebuie initiat si monitorizat numai sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapice. Pacientilor trebuie sa li se administreze antiemetice ca premedicatie pentru greata si a varsaturi.

Doze

Doza initiala recomandata pentru primul ciclu de tratament, pentru toti pacientii, indiferent de valorile initiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/m2 de suprafata corporala, injectata subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmata de o perioada de pauza de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).

Se recomanda ca pacientilor sa li se administreze cel putin 6 cicluri. Tratamentul trebuie continuat atat timp cat pacientul beneficiaza de pe urma tratamentului sau pana la progresia bolii.

Pacientii trebuie monitorizati in scopul evaluarii raspunsului/toxicitatii hematologice si toxicitatii renale (vezi pct. 4.4); poate fi necesara amanarea inceperii ciclului urmator sau reducerea dozei, dupa cum este descris mai jos.

Azacitidine betapharm nu trebuie utilizat in mod interschimbabil cu azacitidina cu administrare orala. Din cauza diferentelor in ceea ce priveste expunerea, recomandarile privind doza si schema terapeutica pentru azacitidina cu administrare orala sunt diferite de cele pentru azacitidina cu administrare injectabila. Se recomanda ca profesionistii din domeniul sanatatii sa verifice denumirea, doza si calea de administrare ale medicamentului.

Analize de laborator

inaintea initierii tratamentului si inaintea fiecarui ciclu terapeutic trebuie investigata functia hepatica, creatinina serica si bicarbonatul seric. Hemoleucograma completa trebuie efectuata inaintea initierii tratamentului si de cate ori este necesar pentru monitorizarea raspunsului si toxicitatii, dar cel putin inaintea fiecarui ciclu terapeutic.

Ajustarea dozei ca urmare a toxicitatii hematologice

Toxicitatea hematologica este definita ca fiind cel mai mic numar de leucocite/neutrofile obtinut (limita inferioara - minim) intr-un anumit ciclu, daca numarul trombocitelor este ≤ 50,0 x 109/l si/sau numarul absolut de neutrofile (NAN) este ≤ 1 x 109/l.

Restabilirea este definita printr-o crestere a liniei (liniilor) celulare la care s-a observat toxicitate hematologica de cel putin jumatate din diferenta absoluta dintre numarul minim si numarul initial plus numarul minim (adica, numarul de celule sanguine la restabilire ≥ numarul minim + (0,5 × [numarul initial – numarul minim]).

Pacientii fara numar initial redus de celule sanguine (adica, celule albe sanguine (CAS) ≥ 3,0 × 109/l si numar absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l; trombocite ≥ 75,0 x 109/l), inaintea primului tratament

Daca in urma tratamentului cu Azacitidine betapharm se observa toxicitate hematologica, urmatorul ciclu de tratament trebuie amanat pana la restabilirea numarului de trombocite si NAN. Daca restabilirea se obtine intr-un interval de 14 zile, nu este necesara ajustarea dozei. Daca restabilirea nu se obtine intr-un interval de 14 zile, doza trebuie redusa conform tabelului urmator. Dupa modificarile dozelor, durata ciclului trebuie sa revina la 28 zile.

*Restabilirea = numar ≥ numarul minim + (0,5 x [numarul initial – numarul minim])

Pacientii cu numar initial redus de celule sanguine (adica, celule albe sanguine (CAS) mai putin de 3,0 x 109/l sau NAN mai putin de 1,5 x 109/l sau trombocite mai putin de 75,0 x 109/l) inaintea primului tratament

Daca in urma tratamentului cu Azacitidine betapharm scaderea numarului CAS sau NAN sau trombocitelor fata de valorile anterioare tratamentului este ≤ 50 % sau mai mare de 50 %, dar cu o ameliorare a diferentierii oricarei linii celulare, urmatorul ciclu nu trebuie amanat si doza nu trebuie ajustata.

Daca scaderea numarului CAS sau NAN sau trombocitelor este mai mare de 50 % fata de valoarea dinaintea tratamentului, fara nicio ameliorare a diferentierii vreunei linii celulare, urmatorul ciclu de tratament cu Azacitidine betapharm trebuie amanat pana la restabilirea numarului de trombocite si NAN. Daca restabilirea se obtine intr-un interval de 14 zile, nu este necesara ajustarea dozei. Daca restabilirea nu se obtine intr-un interval de 14 zile, ar trebui determinata celularitatea maduvei osoase. Daca celularitatea maduvei osoase este mai mare de 50 %, doza nu trebuie ajustata. Daca celularitatea maduvei osoase este ≤ 50 %, tratamentul ar trebui amanat si doza redusa conform tabelului urmator:

*Restabilire = numar ≥ numarul minim + (0,5 × [numarul initial – numarul minim]) Dupa modificarile dozelor, durata ciclului urmator trebuie sa revina la 28 zile.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu se recomanda ajustari specifice ale dozei la varstnici. Monitorizarea functiei renale poate fi utila, deoarece este mai probabil ca pacientii varstnici sa prezinte o reducere a functiei renale.

Pacienti cu insuficienta renala

Azacitidina poate fi administrata pacientilor cu insuficienta renala fara o ajustare a dozei initiale (vezi pct. 5.2). Daca apar scaderi inexplicabile ale valorilor bicarbonatului seric sub 20 mmol/l, doza trebuie redusa cu 50 % in ciclul urmator. Daca apar cresteri inexplicabile ale valorilor creatininei serice sau azotului ureic sanguin (BUN) de ≥ 2 ori peste valorile initiale si peste limita superioara a valorilor normale (LSVN), urmatorul ciclu trebuie amanat pana cand valorile revin la normal sau la nivelul initial si doza trebuie redusa cu 50% in urmatorul ciclu de tratament (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4). Pacientii cu insuficienta hepatica severa trebuie monitorizati atent pentru observarea evenimentelor adverse. Nu se recomanda modificari specifice ale dozei initiale la pacientii cu insuficienta hepatica inaintea initierii tratamentului; modificarile ulterioare ale dozelor trebuie sa se bazeze pe valorile de laborator hematologice. Azacitidine betapharm este contraindicat la pacientii cu tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Azacitidine betapharm la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Suspensia reconstituita de Azacitidine betapharm trebuie injectata subcutanat la nivelul partii superioare a bratului, coapsei sau abdomenului. Locul injectiilor trebuie schimbat. Injectiile noi trebuie administrate la o distanta de cel putin 2,5 cm de locul anterior si niciodata in zone sensibile, invinetite, inrosite sau indurate.

Dupa reconstituire, suspensia nu trebuie filtrata. Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.4).

Alaptarea (vezi pct. 4.6).
Atentionari
Toxicitate hematologica

Tratamentul cu azacitidina este asociat cu anemie, neutropenie si trombocitopenie, mai ales pe perioada primelor 2 cicluri (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma completa trebuie efectuata de cate ori este necesar pentru monitorizarea raspunsului si a toxicitatii, dar cel putin inaintea fiecarui ciclu de tratament. Dupa administrarea dozei recomandate pentru primul ciclu, doza pentru ciclurile urmatoare trebuie redusa sau administrarea acesteia trebuie amanata pe baza numarului minim si raspunsului hematologic (vezi pct. 4.2). Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat episoadele febrile. De asemenea, se recomanda ca pacientii si medicii sa acorde atentie semnelor si simptomelor unei hemoragii.

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienti cu insuficienta hepatica. S-a raportat coma hepatica progresiva deces la pacientii cu masa tumorala extinsa din cauza bolii metastatice in timpul tratamentului cu azacitidina, in special la pacientii cu valori initiale ale albuminei serice mai putin de 30 g/l. Azacitidina este contraindicata la pacientii cu tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala

La pacientii carora li s-a administrat azacitidina intravenos in asociere cu alte medicamente chimioterapice, s-au raportat tulburari renale, de la valori crescute ale creatininemiei pana la insuficienta renala si deces. in plus, 5 pacienti cu leucemie mieloida cronica (LMC) carora li s-au administrat azacitidina si etopozida au prezentat acidoza tubulara renala, definita prin scaderea valorilor bicarbonatului seric mai putin de 20 mmol/l in asociere cu alcalinizarea urinii si hipokaliemie (potasiu seric mai putin de 3 mmol/l). Daca apar scaderi inexplicabile ale bicarbonatului seric (mai putin de 20 mmol/l) sau cresteri ale creatininei serice sau ale BUN, doza trebuie redusa sau administrarea trebuie amanata (vezi pct. 4.2).

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat profesionistilor din domeniul sanatatii oliguria si anuria.

Desi nu s-au observat diferente relevante din punct de vedere clinic ale frecventei reactiilor adverse la subiectii cu functie renala normala comparativ cu cei cu insuficienta renala, pacientii cu insuficienta renala trebuie monitorizati atent pentru observarea toxicitatii, deoarece azacitidina si/sau metabolitii acesteia sunt excretati in principal prin rinichi (vezi pct. 4.2).

Analize de laborator

inaintea initierii tratamentului si inaintea fiecarui ciclu terapeutic trebuie investigata functia hepatica, creatinina serica si bicarbonatul seric. Hemoleucograma completa trebuie efectuata inaintea initierii tratamentului si de cate ori este necesar pentru monitorizarea raspunsului si toxicitatii, dar cel putin inaintea fiecarui ciclu terapeutic, vezi, de asemenea, pct. 4.8.

Afectiuni cardiace si pulmonare

Pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca congestiva severa, cardiopatie instabila din punct de vedere clinic sau afectiuni pulmonare au fost exclusi din studiile pivot de inregistrare (AZA PH GL 2003 CL 001 si AZA-AML-001) si, prin urmare, siguranta si eficacitatea azacitidinei nu au fost stabilite la acesti pacienti. Datele recente provenite dintr-un studiu clinic la pacienti cu antecedente cunoscute de boala cardiovasculara sau pulmonara au evidentiat o crestere semnificativa a incidentei evenimentelor cardiace asociata cu administrarea de azacitidina (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomanda precautie la prescrierea azacitidinei la acesti pacienti. Trebuie luata in considerare evaluarea cardiopulmonara inainte de tratament si pe durata tratamentului.

Fasceita necrozanta

S-au raportat cazuri de fasceita necrozanta, inclusiv letale, la pacientii tratati cu azacitidina. La pacientii care dezvolta fasceita necrozanta, tratamentul cu azacitidina trebuie intrerupt si trebuie initiat in cel mai scurt timp tratamentul adecvat.

Sindromul de liza tumorala

Pacientii cu risc de a dezvolta sindromul de liza tumorala sunt cei care prezinta inainte de tratament o incarcatura tumorala mare. Acesti pacienti trebuie monitorizati strict si trebuie luate masurile de precautie corespunzatoare.

Sindrom de diferentiere

Au fost raportate cazuri de sindrom de diferentiere (cunoscut si sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacientii carora li s-a administrat azacitidina injectabila. Sindromul de diferentiere poate fi letal iar simptomele si manifestarile clinice includ detresa respiratorie, infiltrate pulmonare, febra, eruptie cutanata tranzitorie, edem pulmonar, edem periferic, crestere rapida in greutate, efuziuni pleurale, efuziuni pericardice, hipotensiune arteriala si disfunctie renala (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu corticosteroizi IV in doze mari si monitorizarea hemodinamica trebuie luate in considerare la debutul simptomelor sau semnelor sugestive ale sindromului de diferentiere. Trebuie luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu azacitidina injectabila pana la disparitia simptomelor si se recomanda prudenta daca tratamentul este reluat.
Interactiuni
Pe baza studiilor in vitro, metabolizarea azacitidinei nu pare a fi mediata de izoenzimele citocromului P450 (CYP), UDP-glucuronozil transferaze (UGT), sulfotransferaze (SULT) si glutation- transferaze (GST). in consecinta, interactiunile in vivo legate de aceste enzime sunt considerate putin probabile.

Efecte inhibitorii sau inductoare semnificative din punct de vedere clinic ale azacitidinei asupra enzimelor citocromului P450 sunt putin probabile (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii clinice specifice privind interactiunile medicamentoase cu azacitidina.
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la barbati si femei

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de cel putin 6 luni dupa tratament. Barbatilor trebuie sa li se recomande sa evite conceperea unui copil in timpul tratamentului si sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de cel putin 3 luni dupa tratament.

Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea azacitidinei la gravide. Studiile la soareci au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Considerand rezultatele studiilor la animale si mecanismul sau de actiune, azacitidina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, in special in timpul primului trimestru, decat daca este absolut necesar.. in fiecare caz in parte trebuie evaluate avantajele tratamentului in raport cu riscul posibil pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca azacitidina/metabolitii acesteia sunt excretati in laptele uman.

Din cauza posibilitatii aparitiei unor reactii adverse grave la sugar,alaptarea este contraindicata in timpul terapiei cu azacitidina.

Fertilitatea

Nu exista date despre efectul azacitidinei asupra fertilitatii la om. La animale, au fost observate reactii adverse asociate cu utilizarea azacitidinei asupra fertilitatii la masculi (vezi pct. 5.3). inaintea initierii tratamentului, pacientilor de sex masculin trebuie sa li se recomande consiliere in privinta conservarii spermei.
Condus auto
Azacitidina are influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-a raportat oboseala in cazul administrarii azacitidinei. in consecinta, se recomanda precautie la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Populatie adulta cu SMD, LMMC si LAM (20 - 30 % blasti medulari)

La 97% din pacienti au aparut reactii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea aacitidine betapharm.

Reactiile adverse grave cele mai frecvente observate in studiul principal (AZA PH GL 2003 CL 001) au inclus neutropenie febrila (8,0 %) si anemie (2,3 %), care au fost raportate si in studiile de asistenta

(CALGB 9221 si CALGB 8921). Alte reactii adverse grave din cadrul acestor 3 studii au inclus infectii precum septicemie neutropenica (0,8 %) si pneumonie (2,5 %) (unele finalizate cu deces), trombocitopenie (3,5 %), reactii de hipersensibilitate (0,25 %) si evenimente adverse hemoragice (cum este hemoragia cerebrala [0,5 %], hemoragia gastrointestinala [0,8 %] si hemoragia intracraniana

[0,5 %]).

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in cadrul tratamentului cu azacitidina au fost reactii adverse hematologice (71,4 %), inclusiv trombocitopenie, neutropenie si leucopenie (de regula, de grad 3 pana la 4), evenimente adverse gastrointestinale (60,6 %), inclusiv greata, varsaturi (de regula, de grad 1 pana la 2) sau reactii la locul injectarii 77,1 %; de regula de grad 1 pana la 2).

Populatie adulta cu varsta de 65 de ani sau peste cu LAM cu mai mare de 30 % blasti medulari

Reactiile adverse grave cele mai frecvente (≥ 10 %) observate in legatura cu AZA-AML-001 in cadrul grupului de tratament cu azacitidina au inclus neutropenie febrila (25,0 %), pneumonie (20,3 %) si febra (10,6 %). Alte reactii adverse grave raportate mai putin frecvent in cadrul grupului de tratament cu azacitidina au inclus septicemie (5,1 %), anemie (4,2 %), septicemie neutropenica (3,0 %), infectii de tract urinar (3,0 %), trombocitopenie (2,5 %), neutropenie (2,1 %), celulita (2,1 %), ameteala

(2,1 %) si dispnee (2,1 %).

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (≥ 30 %) in cadrul tratamentului cu azacitidina au fost reactiile gastrointestinale, inclusiv constipatie (41,9 %), greata (39,8 %) si diaree (36,9 %;de regula, de grad 1 pana la 2), tulburarile cu caracter general si reactiile la locul administrarii, inclusiv febra (37,7 %; de regula, de grad 1 pana la 2) si reactiile hematologice, inclusiv neutropenie febrila (32,2 %) si neutropenie (30,1 %;de regula, de grad 3-4).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul 1 de mai jos contine reactiile adverse asociate cu tratamentul cu azacitidina, obtinute din studiile clinice principale in SMD si LAM si din supravegherea dupa punerea medicamentului pe piata.

Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Reactiile adverse sunt prezentate in tabelul de mai jos in functie de cea mai mare frecventa observata in orice studiu clinic principal.

Tabelul 1: Reactii adverse raportate la pacienti cu SMD sau LAM tratati cu azacitidina (studii clinice si post-comercializare)

* = au fost raportate rare cazuri fatale

a = vezi pct. 4.4

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii adverse hematologice

Reactiile adverse hematologice asociate cu tratamentul cu azacitidina raportate cel mai frecvent

(≥ 10 %) includ anemie, trombocitopenie, neutropenie, neutropenie febrila si leucopenie, de regula de grad 3 sau 4. Riscul ca aceste evenimente adverse sa apara este mai mare pe perioada primelor 2 cicluri, dupa care ele vor aparea cu o frecventa mai redusa la pacientii cu functie hematologica restabilita. Majoritatea reactiilor adverse hematologice au fost controlate prin monitorizarea de rutina a hemoleucogramei complete si prin intarzierea administrarii azacitidinei in ciclul urmator, profilaxie cu antibiotice si/sau tratament de sustinere cu factori de crestere (cum este G-CSF) in cazul unei neutropenii si transfuzii in cazul anemiei sau trombocitopeniei, dupa caz.

Infectii

Mielosupresia poate duce la neutropenie si la un risc crescut de infectie. La pacientii carora li s-a administrat azacitidina s-au raportat reactii adverse grave, cum sunt septicemie, inclusiv septicemie neutropenica si pneumonie, unele finalizate cu deces. Infectiile pot fi controlate prin administrarea de medicamente antiinfectioase la care se adauga tratament de sustinere cu factor de crestere (cum este G- CSF) pentru neutropenie.

Hemoragii

La pacientii carora li se administreaza azacitidina pot aparea hemoragii. S-au raportat reactii adverse grave cum sunt hemoragie gastrointestinala si hemoragie intracraniana. Semnele si simptomele de hemoragie trebuie monitorizate la pacienti, in special la cei cu trombocitopenie preexistenta sau asociata tratamentului.

Hipersensibilitate

La pacientii carora li s-a administrat azacitidina s-au raportat reactii grave de hipersensibilitate. in cazul reactiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidina trebuie intrerupt imediat si se va initia un tratament simptomatic adecvat.

Reactii adverse cutanate si ale tesutului subcutanat

Majoritatea reactiilor adverse cutanate si ale tesutului subcutanat au aparut la locul injectarii. in studiile pivot, niciuna dintre aceste reactii adverse nu a dus la oprirea tratamentului cu azacitidina sau la reducerea dozei de azacitidina. Majoritatea reactiilor adverse au aparut in timpul primelor 2 cicluri de tratament si au avut o tendinta de scadere pe perioada ciclurilor ulterioare. Reactiile adverse subcutanate, cum sunt eruptii cutanate tranzitorii/inflamatie/prurit la locul injectarii, eruptii cutanate tranzitorii, eritem si leziuni cutanate, pot necesita un tratament concomitent cu medicamente cum sunt antihistaminice, corticosteroizi si antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Aceste reactii cutanate trebuie luate in considerare diferit fata de infectiile tesuturilor moi, care apar uneori la locul injectarii. Ulterior punerii pe piata s-au raportat infectii ale tesuturilor moi, inclusiv celulita si fasceita necrozanta, in cazuri rare cauzatoare de deces, in asociere cu azacitidina. Pentru tratamentul clinic al reactiilor adverse infectioase, vezi pct. 4.8 infectii.

Reactii adverse gastrointestinale

Reactiile adverse gastrointestinale asociate tratamentului cu azacitidina raportate cel mai frecvent au inclus constipatie, diaree, greata si varsaturi. Aceste reactii adverse au fost tratate simptomatic, cu antiemetice impotriva starii de greata si varsaturilor, antidiareice impotriva diareei si laxative si/sau emoliente impotriva constipatiei.

Reactii adverse renale

S-au raportat tulburari renale, variind de la valori crescute ale creatininemiei si hematurie la acidoza tubulara renala, insuficienta renala si deces la pacientii tratati cu azacitidina (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse hepatice

La pacientii cu masa tumorala extinsa din cauza bolii metastatice s-au raportat insuficienta hepatica, boala hepatica progresiva care duce la coma hepatica si deces in timpul tratamentului cu azacitidina (vezi pct. 4.4).

Evenimente cardiace

Datele provenite dintr-un studiu clinic ce a permis inrolarea pacientilor cu antecedente cunoscute de boala cardiovasculara sau pulmonara au evidentiat o crestere a incidentei evenimentelor cardiace la pacientii diagnosticati recent cu leucemie acuta mieloida, tratati cu azacitidina (vezi pct. 4.4).

Varstnici

Sunt disponibile informatii limitate cu privire la siguranta azacitidinei la pacientii cu varsta ≥ 85 ani (date provenind de la 14 [5,9 %] pacienti cu varsta ≥ 85 ani tratati in cadrul studiului AZA-AML-001).

Copii si adolescenti

in cadrul studiului AZA-JMML-001, 28 de pacienti copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre o luna si sub 18 ani) au fost tratati cu azacitidine betapharm pentru SMD (n = 10) sau leucemie mielomonocitara juvenila (JMML) (n = 18) (vezi pct. 5.1) .

Toti cei 28 de pacienti au prezentat cel putin 1 eveniment advers si 17 (60,7%) au prezentat cel putin 1 eveniment asociat tratamentului. Reactiile adverse cele mai frecvente raportate la copii si adolescenti in general au fost pirexie, evenimente hematologice inclusiv anemie, trombocitopenie si neutropenie febrila si evenimente gastrointestinale, inclusiv constipatie si varsaturi.

Trei (3) subiecti au prezentat un eveniment emergent din tratament care a rezultat in intreruperea medicamentului (pirexie, evolutia bolii si dureri abdominale).

in cadrul studiului AZA-AML-004, 7 pacienti copii si adolescenti (cu varste cuprinse intre 2 ani si 12 ani) au fost tratati cu azacitidine betapharm pentru LAM in recidiva moleculara dupa prima remisiune completa [RC1] (vezi pct. 5.1).

Toti cei 7 pacienti au prezentat cel putin 1 eveniment advers asociat tratamentului. Evenimentele adverse raportate cel mai frecvent au fost neutropenie, greata, leucopenie, trombocitopenie, diaree si valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT). Doi pacienti au prezentat un eveniment asociat tratamentului care a rezultat in intreruperea dozei (neutropenie febrila, neutropenie).

Nu au fost identificate noi semnale de siguranta la numarul limitat de pacienti copii si adolescenti tratati cu azacitidine betapharm pe parcursul studiului clinic. Profilul general de siguranta a fost consecvent cu cel al populatiei adulte.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V
 
Supradozaj
in timpul studiilor clinice s-a raportat un caz de supradozaj cu azacitidina. Un pacient a prezentat diaree, greata si varsaturi dupa administrarea unei doze intravenoase unice de aproximativ 290 mg/m2, aproape de 4 ori mai mare decat doza initiala recomandata.

in cazul supradozajului, pacientul trebuie monitorizat prin efectuarea hemoleucogramei corespunzatoare si trebuie sa i se administreze tratament de sustinere, daca este necesar. Nu se cunoaste un antidot specific pentru supradozajul cu azacitidina.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, analogi ai pirimidinei; codul ATC: L01BC07 Mecanism de actiune

Se considera ca azacitidina isi exercita efectele antineoplazice prin mecanisme multiple, incluzand citotoxicitatea asupra celulelor hematopoietice anormale la nivelul maduvei osoase si hipometilarea ADN-ului. Efectele citotoxice ale azacitidinei se pot datora unor mecanisme multiple, cum sunt inhibarea sintezei ADN-ului, ARN-ului si proteinelor, incorporarea in ARN si ADN si activarea mecanismelor de distrugere a ADN-ului. Celulele neproliferative sunt relativ insensibile la azacitidina. incorporarea azacitidinei in ADN determina inactivarea ADN metil-transferazelor, determinand hipometilarea ADN-ului. Hipometilarea ADN-ului, respectiv a genelor metilate aberant, implicate in reglarea normala a ciclului celular si in mecanismele de diferentiere si moarte celulara poate determina re-exprimarea genelor si restabilirea functiilor de supresie a cancerului la nivelul celulelor tumorale.

Nu s-a stabilit importanta relativa a hipometilarii ADN-ului in raport cu citotoxicitatea sau cu alte activitati ale azacitidinei, din perspectiva rezultatelor clinice.

Eficacitate si siguranta clinica

Populatie adulta (SMD, LMMC si LAM [20 pana la 30 % blasti medulari])

Eficacitatea si siguranta utilizarii azacitidinei au fost studiate intr-un studiu comparativ de faza 3, international, multicentric, controlat, deschis, randomizat, cu grup paralel, (AZA PH GL 2003 CL 001), la pacienti adulti cu: SMD cu risc intermediar-2 si mare, conform Sistemului International de Punctaj referitor la Prognostic (SIPP), anemie refractara cu exces de blasti (AREB), anemie refractara cu exces de blasti in transformare (AREB-T) si leucemie mielomonocitara cronica modificata (LMMCm), conform sistemului de clasificare Francez, American, Britanic (FAB). Pacientii cu AREB- T (21 pana la 30 % blasti) sunt considerati in prezent pacienti cu LAM, conform sistemului curent de clasificare al OMS. Azacitidina in asociere cu cel mai bun tratament de sustinere (CMBTS) (n = 179) a fost comparata cu regimurile de asistenta conventionala (RAC). RAC au cuprins numai CMBTS

(n = 105), citarabina in doza mica in asociere cu CMBTS (n = 49) sau chimioterapie de inductie standard in asociere cu CMBTS (n = 25). inaintea randomizarii, pacientii au fost preselectati de catre medic pentru unul dintre cele 3 RAC. Pacientilor li s-a administrat regimul pentru care au fost preselectati daca nu au fost randomizati pentru azacitidina. Din criteriile de includere a facut parte solicitarea ca pacientii sa aiba un scor de performanta conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 pana la 2. Pacientii cu SMD secundare au fost exclusi din studiu. Criteriul final (end-

point-ul) principal al studiului a fost supravietuirea globala . Azacitidina a fost administrata subcutanat in doza de 75 mg/m2 zilnic, timp de 7 zile, urmata de o perioada de pauza de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile), cu o mediana de 9 cicluri (interval = 1 pana la 39) si o medie de 10,2 cicluri. in cadrul populatiei in intentie de tratament (IDT), varsta mediana a fost de 69 ani (cu limite intre 38 si 88 ani).

in analiza IDT la 358 pacienti (179 pacienti cu azacitidina si 179 cu RAC), tratamentul cu azacitidina a determinat o supravietuire mediana de 24,46 luni fata de 15,02 luni pentru cei carora li s-a administrat tratament cu RAC; o diferenta de 9,4 luni, valoare p a testului log-rank stratificat de 0,0001. Riscul relativ (RR) pentru efectul tratamentului a fost de 0,58 (Ii 95 %: 0,43; 0,77). Rata de supravietuire dupa doi ani a fost de 50,8 % la pacientii carora li s-a administrat azacitidina fata de 26,2 % la pacientii carora li s-a administrat RAC (p mai putin de 0,0001).

CHEIE: AZA = azacitidina; RAC = regimuri de asistenta conventionala; Ii = interval de incredere; RR = riscul relativ

Beneficiile azacitidinei in privinta supravietuirii au fost consistente, indiferent de optiunea terapeutica RAC (numai CMBTS, citarabina in doza mica in asociere cu CMBTS sau chimioterapie standard de inductie in asociere cu CMBTS), utilizata in grupul de control.

La analiza subgrupurilor citogenetice SIPP, observatii similare in privinta supravietuirii globale mediane au fost facute in toate grupurile (buna, intermediara, cu citogenetica redusa, incluzand monosomia 7).

La analiza subgrupurilor de varsta, s-a observat o crestere a supravietuirii globale mediane la toate grupurile (mai putin de 65 ani, ≥ 65 ani si ≥ 75 ani).

Tratamentul cu azacitidina a fost asociat cu un timp median pana la deces sau transformare in LAM de 13,0 luni, fata de 7,6 luni pentru cei carora li s-a administrat tratament RAC, o ameliorare de 5,4 luni cu o valoare p a testului log-rank stratificat de 0,0025.

Tratamentul cu azacitidina a fost asociat, de asemenea, cu o reducere a citopeniilor si simptomelor asociate acestora. Tratamentul cu azacitidina a dus la o scadere a necesarului de transfuzii de eritrocite si trombocite. 45,0 % dintre pacientii initial dependenti de transfuzia cu eritrocite din grupul cu azacitidina au devenit independenti fata de transfuzia cu eritrocite in timpul tratamentului, in comparatie cu 11,4 % dintre pacienti in grupele RAC asociate (o diferenta semnificativa statistic (p mai putin de 0,0001) de 33,6 % (Ii 95 %: 22,4; 44,6). La pacientii care la momentul initial erau dependenti de transfuzia cu eritrocite si au devenit independenti, durata mediana a independentei fata de transfuzia cu eritrocite a fost de 13 luni in grupul cu azacitidina.

Raspunsul a fost evaluat de catre investigator sau de catre Comisia Independenta de Evaluare (CIE). Raspunsul global (remisie completa [RC] + remisie partiala [RP]) determinat de catre investigator a fost de 29 % in grupul cu azacitidina si de 12 % in grupele RAC asociate (p = 0,0001). Raspunsul global (RC + RP) determinat de catre CIE in studiul AZA PH GL 2003 CL 001 a fost de 7 % (12/179) in grupul cu azacitidina in comparatie cu 1 % (2/179) in grupele RAC asociate (p = 0,0113).

Diferentele dintre evaluarile raspunsului de catre CIE, respectiv de catre investigator, au fost o consecinta a utilizarii criteriilor Grupului International de Lucru (GIL) care impun ameliorari ale numarului de celule sanguine din sangele periferic si mentinerea acestor ameliorari timp de cel putin 56 zile. S-a demonstrat, de asemenea, un beneficiu privind supravietuirea la pacienti care nu au prezentat un raspuns complet/partial in urma tratamentului cu azacitidina. Ameliorarea hematologica (majora sau minora), determinata de catre CIE, a fost obtinuta la 49 % dintre pacientii carora li s-a administrat azacitidina in comparatie cu 29 % dintre pacientii in grupele RAC asociate (p mai putin de 0,0001).

La pacientii cu una sau mai multe anomalii citogenetice la momentul initial, procentul pacientilor cu un raspuns citogenetic major a fost similar in grupele cu azacitidina si grupele RAC asociate.

Raspunsul citogenetic minor a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic (p = 0,0015) la grupul cu azacitidina (34 %) in comparatie cu grupule RAC asociate (10 %).

Populatie adulta cu varsta de 65 de ani sau peste cu LAM cu mai mare de 30 % blasti medulari

Rezultatele prezentate mai jos se refera la populatia in intentie de tratament inclusa in cadrul studiului AZA-AML-001 (vezi pct. 4.1 pentru indicatia aprobata).

Eficacitatea si siguranta azacitidinei au fost studiate intr-un studiu de faza 3, cu grupuri paralele, in regim deschis, controlat, multicentric, international, efectuat la pacienti cu varsta de 65 de ani sau peste, cu LAM de novo sau secundar, diagnosticat recent, cu mai mare de 30 % blasti medulari conform clasificarii OMS, care nu au fost eligibili pentru TCSH. Administrarea de azacitidina in asociere cu cel mai bun tratament de sustinere (CMBTS) (n = 241) a fost comparata cu regimurile de asistenta conventionala (RAC). RAC au cuprins CMBTS in monoterapie (n = 45), citarabina in doza mica in asociere cu CMBTS (n = 158) sau chimioterapie intensiva standard cu citarabina si antraciclina in asociere cu CMBTS (n = 44). inaintea randomizarii, pacientii au fost preselectati de catre medic pentru unul dintre cele 3 RAC. Daca nu au fost randomizati pentru azacitidina, pacientilor li s-a administrat regimul pentru care au fost preselectati. Printre criteriile de includere s-a numarat cerinta ca pacientii sa aiba o stare de performanta ECOG de 0 pana la 2 si anomalii citogenetice cu risc mediu sau scazut. Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravietuirea globala.

Azacitidina a fost administrata subcutanat in doza de 75 mg/m2/zi timp de 7 zile, urmate de o perioada de repaus de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile), cu o mediana de 6 cicluri (interval: 1 pana la 28); pacientii carora li s-a administrat CMBTS in monoterapie au avut o mediana de 3 cicluri (interval:

1 pana la 20), pacientii carora li s-a administrat citarabina in doza mica au avut o mediana de 4 cicluri (interval 1 pana la 25) si pacientii carora li s-a administrat chimioterapie intensiva standard au avut o mediana de 2 cicluri (interval: 1 pana la 3, ciclul de inductie plus 1 sau 2 cicluri de consolidare).

Parametrii individuali initiali au fost comparabili intre grupul tratat cu azacitidina si cel cu RAC. Varsta mediana a subiectilor a fost de 75 ani (interval: 64-91 ani), 75,2 % au fost de rasa caucaziana si 59,0 % barbati. La vizita initiala, 60,7 % au fost clasificati ca avand LAM, daca nu s-a specificat altfel, 32,4 % ca avand LAM cu modificari asociate cu mielodisplazia, 4,1 % ca avand neoplasme mieloide asociate cu tratamentul si 2,9 % ca avand anomalii genetice recurente conform clasificarii OMS.

in analiza IDT la 488 de pacienti (241 tratati cu azacitidina si 247 din grupul RAC), tratamentul cu

azacitidina a fost asociat cu o supravietuire mediana de 10,4 luni comparativ cu 6,5 luni pentru cei carora li s-a administrat tratament cu RAC, o diferenta de 3,8 luni, cu o valoare p a testului log-rank stratificat de 0,1009 (bilateral). Riscul relativ pentru efectul tratamentului a fost de 0,85 (Ii 95 % = 0,69; 1,03). Rata de supravietuire dupa un an a fost de 46,5 % la pacientii carora li s-a administrat azacitidina, fata de 34,3 % la pacientii carora li s-a administrat RAC.

Modelul Cox PH ajustat pentru valorile initiale ale factorilor de prognostic prespecificati a definit un risc relativ pentru azacitidina, comparativ cu RAC, de 0,80 (Ii 95 % = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

in plus, desi studiul nu a fost conceput pentru a avea puterea de a demonstra o diferenta semnificativa din punct de vedere statistic la comparatia intre grupul de tratatament cu azacitidina si cel cu RAC preselectat, durata supravietuirii la pacientii tratati cu azacitidina a fost mai mare comparativ cu cea a optiunilor de tratament RAC cu CMBTS in monoterapie si citarabina in doza mica in asociere cu CMBTS, si a fost similara comparativ cu cea a chimioterapiei intensive standard in asociere cu CMBTS.

in toate subgrupurile prespecificate de varsta [(mai putin de 75 ani si ≥ 75 ani), sex, rasa, stare de performanta ECOG (0 sau 1 si 2), risc citogenetic de referinta (mediu si scazut), regiune geografica, clasificare OMS a LAM (inclusiv LAM cu modificari asociate cu mielodisplazia), valoare initiala a leucocitelor (≤ 5 × 109/l si mai mare de 5 × 109/l), valoare initiala a blastilor medulari ( ≤ 50 % si mai mare de 50 %) si antecedente de SMD], a existat o tendinta de supravietuire globala favorabila pentru azacitidina. in cadrul a cateva subgrupuri prespecificate, riscul relativ pentru supravietuirea globala a atins semnificatia statistica, incluzand pacientii cu risc citogenetic redus, pacientii cu LAM cu modificari asociate cu mielodisplazia, pacientii cu varsta mai putin de 75 ani, pacientii de sex feminin si pacientii caucazieni.

Raspunsurile hematologice si citogenetice au fost evaluate de catre investigator si de catre Comisia Independenta de Evaluare (CIE), obtinandu-se rezultate similare. Raspunsul global (remisiune completa [CR] + remisiune completa cu recuperare incompleta a trombocitelor [CRi]) determinat de catre CIE a fost de 27,8 % in grupul de tratament cu azacitidina si de 25,1 % in grupul de tratament cu RAC asociate (p = 0,5384). La pacientii care au obtinut CR sau Cri, valoarea mediana a duratei remisiunii a fost de 10,4 luni (II 95 % = 7,2; 15,2) la subiectii carora li s-a administrat azacitidina si de 12,3 luni (II 95 % = 9,0; 17,0) la subiectii carora li s-au administrat RAC. S-a demonstrat, de asemenea, un beneficiu privind supravietuirea la pacientii care nu au prezentat un raspuns complet in urma tratamentului cu azacitidina, comparativ cu tratamentul cu RAC.

Tratamentul cu azacitidina a ameliorat numarul de celule sanguine din sangele periferic si a dus la o

nevoie redusa de transfuzii de eritrocite si trombocite. S-a considerat ca un pacient este dependent de transfuzii de eritrocite sau trombocite la vizita initiala daca subiectului i s-au administrat una sau mai multe transfuzii de eritrocite sau trombocite intr-un interval de 56 de zile (8 saptamani) sau, respectiv, inainte de randomizare. S-a considerat ca un pacient este independent de transfuzii de eritrocite sau trombocite pe durata tratamentului daca acestuia nu i-au fost administrate transfuzii de eritrocite sau trombocite timp de 56 de zile consecutive, sau, respectiv, in perioada de raportare.

Dintre pacientii din grupul de tratament cu azacitidina care au fost dependenti de transfuzii de eritrocite la vizita initiala, 38,5 % (II 95 % = 31,1; 46,2) au devenit independenti de transfuzii de eritrocite pe perioada tratamentului, comparativ cu 27,6 % (II 95 % = 20,9; 35,1) dintre pacientii din grupurile cu RAC asociate. La pacientii care au fost dependenti de transfuzii de eritrocite la vizita initiala si au devenit independenti de transfuzii pe perioada tratamentului, durata mediana a independentei de transfuzii de eritrocite a fost de 13,9 luni in grupul de tratament cu azacitidina si nu a fost atinsa in grupul cu RAC.

Dintre pacientii din grupul de tratament cu azacitidina care au fost dependenti de transfuzii de trombocite la vizita initiala, 40,6 % (II 95 % = 30,9; 50,8) au devenit independenti de transfuzii de trombocite pe perioada tratamentului, comparativ cu 29,3 % (II 95 % = 19,7; 40,4) dintre pacientii din grupurile cu RAC asociate. La pacientii care au fost dependenti de transfuzii de trombocite la vizita initiala si au devenit independenti de transfuzii pe perioada tratamentului, durata mediana a independentei de transfuzii de trombocite a fost de 10,8 luni in grupul de tratament cu azacitidina si de 19,2 luni la grupul cu RAC.

Calitatea vietii din punct de vedere al starii de sanatate (HRQoL) a fost evaluata cu ajutorul Chestionarului privind calitatea vietii al Organizatiei Europene pentru Cercetarea si Tratamentul Cancerului (EORTC QLQ-C30). Datele despre HRQoL au putut fi analizate pentru un subset al populatiei totale a studiului. Desi exista limitari ale analizelor, datele disponibile sugereaza ca pacientii nu sufera o deteriorare semnificativa a calitatii vietii pe durata tratamentului cu azacitidina.

Copii si adolescenti

Studiul AZA-JMML-001 a fost un studiu de faza 2, international, multicentric, in regim deschis, pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, sigurantei si activitatii Azacitidine betapharm inainte de TCSH la pacientii pediatri cu SMD avansat sau JMML nou diagnosticati. Obiectivul principal al studiului clinic a fost de a evalua efectul azacitidine betapharm asupra vitezei de raspuns in Ciclul 3, Ziua 28.

Pacientii (SMD, n = 10; JMML, n = 18,3 luni pana la 15 ani; 71% barbati) au fost tratati cu azacitidine betapharm cu administrare intravenoasa 75 mg/m², zilnic in Zilele 1 pana la 7 ale unui ciclu de 28 de zile, timp de minim 3 cicluri si maxim 6 cicluri.

Inscrierea in bratul de studiu cu SMD a fost oprita dupa 10 pacienti cu SMD din cauza lipsei eficacitatii: nu au fost inregistrate raspunsuri confirmate la acesti 10 pacienti.

In cadrul bratului de studiu cu JMML au fost inscrisi 18 pacienti (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 mutatii somatice KRAS si 1 diagnostic clinic de neurofibromatoza tip 1 [NF-1]). Saisprezece pacienti au finalizat 3 cicluri de terapie si 5 dintre acestia au finalizat 6 cicluri. Un total de 11 pacienti cu JMML au avut un raspuns clinic in Ciclul 3, Ziua 28, dintre acesti 11 subiecti, 9 (50%) subiecti au prezentat un raspuns clinic confirmat (3 subiecti cu cCR si 6 subiecti cu cPR). Din cohorta de pacienti cu JMML tratati cu Azacitidine betapharm, 7 (43,8%) pacienti au prezentat un raspuns plachetar sustinut (numarul ≥ 100 × 109 /L) si 7 (43,8%) pacienti au necesitat transfuzii la TCSH. 17 din 18 pacienti au continuat cu TCSH.

Din cauza structurii studiului (numar mic de pacienti si diversi factori care au creat confuzie), din acest studiu clinic nu se poate trage concluzia daca azacitidine betapharm inainte de TCSH imbunatateste rezultatul supravietuirii la pacientii cu JMML.

Studiul AZA-AML-004 a fost un studiu de faza 2, multicentric, deschis, pentru evaluarea sigurantei,

farmacodinamiei si eficacitatii azacitidine betapharm in comparatie cu administrarea niciunui tratament impotriva cancerului la copii si adolescenti cu LAM in recidiva moleculara dupa RC1.

Sapte pacienti (varsta medie de 6,7 ani [interval de varsta 2-12 ani]; 71,4 % pacienti de sex masculin) au fost tratati cu azacitidine betapharm cu administrare intravenoasa 100 mg/m², zilnic in Zilele 1 pana la 7 ale fiecarui ciclu de 28 de zile, timp de maxim 3 cicluri.

Cinci pacienti au fost supusi unei evaluari a bolii reziduale minime (BRM) in ziua 84, 4 dintre pacienti inregistrand fie stabilizarea moleculara (n = 3), fie imbunatatirea moleculara (n = 1), iar unul dintre pacienti a inregistrat recidiva clinica. Sase dintre cei 7 pacienti (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) tratati cu azacitidina au fost supusi unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH).

Din cauza numarului mic de pacienti, eficacitatea azacitidine betapharm in tratarea LAM in cazul copiilor si adolescentilor nu poate fi stabilita. Consultati pct. 4.8 pentru informatii privind siguranta

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata a unei doze unice de 75 mg/m2, azacitidina a fost absorbita rapid, concentratiile plasmatice maxime de 750 ng/ml ± 403 ng/ml fiind inregistrate la 0,5 ore dupa injectare (primul punct de prelevare). Biodisponibilitatea absoluta a azacitidinei administrata subcutanat in comparatie cu azacitidina administrata intravenos (doze unice de 75 mg/m2) a fost de aproximativ

89 %, pe baza ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC).

Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp si concentratiile plasmatice maxime (Cmax) ale azacitidinei administrate subcutanat au fost aproximativ proportionale in cadrul intervalului de doze cuprins intre 25 si 100 mg/m2.

Distributie

In urma administrarii pe cale intravenoasa, volumul mediu de distributie a fost de 76 l ± 26 l si clearance-ul sistemic de 147 l/ora ± 47 l/ora.

Metabolizare

Pe baza studiilor in vitro, metabolizarea azacitidinei nu pare a fi mediata de izoenzimele citocromului P450 (CYP), UDP- glucuronozil transferaze (UGT), sulfotransferaze (SULT) si glutation-transferaze (GST).

Azacitidina este supusa hidrolizei spontane si dezaminarii mediate de citidin-dezaminaza. In fractiunile hepatice umane S9, formarea metabolitilor a fost independenta de NADPH, ceea ce presupune faptul ca metabolizarea azacitidinei nu este mediata de izoenzimele citocromului P450. Un studiu in vitro cu azacitidina in culturi de hepatocite umane indica faptul ca la concentratii intre

1,0 µM si 100 µM (adica, pana la aproximativ 30 ori mai mari decat concentratiile care se pot obtine in conditii clinice), azacitidina nu are efect inductor asupra CYP 1A2, 2C19 sau 3A4 sau 3A5. In studiile care au evaluat inhibarea unei serii de izoenzime P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4) azacitidina nu a produs efect inhibitor la concentratii de pana la 100 μM. In consecinta, inductia sau inhibarea izoenzimelor CYP de catre azacitidina nu este probabila la concentratii plasmatice care pot fi obtinute in conditii clinice.

Eliminare

Dupa administrarea subcutanata, azacitidina este eliminata rapid din plasma, cu un timp mediu de injumatatire prin eliminare (t½) de 41 ± 8 minute. Nu apare acumulare dupa administrarea subcutanata de azacitidina 75 mg/m2 o data pe zi, timp de 7 zile. Excretia urinara este calea principala de eliminare a azacitidinei si/sau a metabolitilor acesteia. Dupa administrarea intravenoasa si subcutanata de 14C- azacitidina, 85 si, respectiv 50 % din radioactivitatea administrata a fost recuperata din urina, in timp ce mai putin de 1 % a fost recuperata din materiile fecale.

Grupe speciale de pacienti

Nu s-au efectuat studii specifice cu privire la efectele insuficientei hepatice (vezi pct. 4.2), sexului, varstei sau rasei asupra farmacocineticii azacitidinei.

Copii si adolescenti

In cadrul studiului AZA-JMML-001, analiza farmacocinetica a fost determinata de la 10 copii si adolecenti cu SMD si 18 cu JMML in Ziua 7 a Ciclului 1 (vezi pct. 5.1). Varsta medie (intervalul) a pacientilor cu SMD a fost de 13,3 (1,9-15) ani si 2,1 (0,2-6,9) ani pentru pacientii cu JMML.

Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de 75 mg/m2 , azacitidine betapharm a atins rapid Cmax in decurs de 0,083 ore atat in populatia cu SMD cat si in cea cu JMML. Media geometrica Cmax a fost 1797,5 si 1066,3 ng/ml, iar media geometrica ASC0-∞ a fost 606,9 si 240,2 ng∙h/ml, pentru pacientii cu SMD si, respectiv, JMML. Volumul mediu de distributie geometrica la subiectii SMD si JMML a fost 103.9 si, respectiv, 61,1 L. Se pare ca expunerea plasmatica totala a Azacitidine betapharm a fost mai mare la subiectii cu SMD; cu toate acestea, variabilitatea moderata pana la mare intre pacienti a fost remarcata atat pentru ASC, cat si pentru Cmax.

Media geometrica t½ a fost 0,4 si 0,3 ore, iar distantele medii geometrice au fost 166,4 si 148,3 l/h pentru SMD si respectiv pentru JMML.

Datele farmacocinetice din Studiul AZA-JMML-001 au fost combinate si comparate cu datele farmacocinetice de la 6 subiecti adulti cu SMD carora li s-a administrat 75 mg/m2 azacitidine betapharm intravenos in cadrul Studiului AZA 2002-BA-002. Media Cmax si ASC0-t a Azacitidine betapharm au fost similare la pacientii adulti si pacientii copii si adolescenti dupa administrarea intravenoasa (2750 ng/ml fata de 2841 ng/ml si respectiv 1025 ng∙h/ml fata de 882,1 ng∙h/ml).

In cadrul studiului AZA-AML-004, analiza farmacocinetica a fost determinata de la 6 din cei 7 copii si adolescenti, care au avut cel putin o concentratie farmacocinetica post-doza masurabila (vedeti pct.

5.1.). Varsta medie (intervalul) a pacientilor cu LAM a fost de 6,7 (2-12) ani.

Dupa administrarea intravenoasa a mai multor doze de 100 mg/m2 , media geometrica pentru Cmax si ASC0-tau in ziua 7 a ciclului 1 a fost de 1557 ng/ml, respectiv 899,6 ng∙h /ml, cu variabilitate ridicata observata intre subiecti (CV% de 201,6 %, respectiv 87,8%). Azacitidina a atins rapid Cmax, cu un timp mediu de 0,090 ore dupa administrarea intravenoasa si a scazut cu o medie geometrica t1/2 de 0,380 ore. Media geometrica pentru eliminare si pentru volumul de distributie a fost de 127,2 l/h, respectiv 70,2 l.

Expunerea farmacocinetica (azacitidina) observata in cazul copiilor cu LAM in recidiva moleculara dupa RC1 a fost comparabila cu expunerea din datele colectate de la 10 copii cu SMD si 18 copii cu JMML si, de asemenea, comparabila cu expunerea la azacitidina in cazul adultilor cu SDM.

Insuficienta renala

Insuficienta renala nu are un efect major asupra expunerii farmacocinetice a azacitidinei dupa administrarea subcutanata de doze unice si repetate. Ca urmare a administrarii subcutanate a unei doze unice de 75 mg/m2, valorile medii ale expunerii (ASC si Cmax) la subiectii cu insuficienta renala usoara, moderata si severa au fost mai mari cu 11 pana la 21 %, 15 pana la 27 % si respectiv cu

41 pana la 66 % comparativ cu subiectii cu functie renala normala. Cu toate acestea, expunerea s-a incadrat in acelasi interval general al expunerii observat la subiectii cu functie renala normala.

Azacitidina poate fi administrata pacientilor cu insuficienta renala fara ajustarea initiala a dozei, cu conditia ca acesti pacienti sa fie monitorizati pentru observarea toxicitatii, deoarece azacitidina si/sau metabolitii acesteia sunt excretati in principal prin rinichi.

Farmacogenomica

Efectul polimorfismului cunoscut al citidin-dezaminazei asupra metabolizarii azacitidinei nu a fost investigat specific.

Date preclinice de siguranta

In sistemele celulare bacteriene si de mamifere, in vitro, azacitidina induce atat mutatii genetice cat si aberatii cromozomiale. Potentialul carcinogen al azacitidinei a fost evaluat la soareci si sobolani.

Azacitidina administrata intraperitoneal de 3 ori pe saptamana, timp de 52 saptamani, a indus tumori ale sistemului hematopoietic la femelele de soarece. La soarecii carora li s-a administrat azacitidina intraperitoneal, timp de 50 saptamani, s-a observat o incidenta crescuta a tumorilor sistemului limforeticular, plamanilor, glandei mamare si pielii. Un studiu privind carcinogenitatea la sobolani a evidentiat o incidenta crescuta a tumorilor testiculare.

Studiile de embriotoxicitate precoce la soareci au relevat o frecventa de 44 % a deceselor embrionului la nivel intrauterin (resorbtie crescuta) dupa o singura injectare intraperitoneala de azacitidina, in timpul organogenezei. La soarecii carora li s-a administrat azacitidina in momentul sau inaintea inchiderii palatului dur, s-au inregistrat anomalii de dezvoltare ale sistemului nervos central (SNC). La sobolani, administrarea de azacitidina inaintea nidatiei nu a provocat reactii adverse, dar administrarea in timpul organogenezei a fost evident embriotoxica. Anomaliile fetale din timpul organogenezei la sobolani au inclus: anomalii ale SNC (exencefalie/encefalocel), anomalii ale membrelor (micromelie, equinovarus (picior stramb), sindactilie, oligodactilie) si altele (microftalmie, micrognatie, gastroschizis, edem si anomalii ale coastelor).

Administrarea azacitidinei la soareci masculi inaintea imperecherii cu femele netratate a provocat scaderea fertilitatii si pierderea puilor in timpul dezvoltarii ulterioare embrionare si postnatale.

Tratamentul sobolanilor masculi a provocat o scadere a greutatii testiculelor si epididimului, numar scazut de spermatozoizi, incidenta scazuta a gestatiei la femele, cresterea numarului embrionilor anormali si un numar crescut de avorturi la femelele cu care acestia s-au imperecheat (vezi pct. 4.6).