Azilect 1mg, 30 comprimate, Teva

Indicatii

AZILECT este indicat la adulti in tratamentul bolii Parkinson idiopatica, ca monoterapie (fara levodopa) sau ca adjuvant (in asociere cu levodopa) la pacientii cu fluctuatii de sfarsit de doza.

Dozaj

Doze

Doza recomandata de rasagilina este de 1 mg (un comprimat de AZILECT) o data pe zi, care va fi administrata cu sau fara levodopa.

Varstnici

Nu sunt necesare modificari ale dozei la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Rasagilina este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3). La pacientii cu insuficienta hepatica moderata utilizarea rasagilinei trebuie evitata. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara este necesara prudenta la initierea tratamentului cu rasagilina. In cazul progresiei insuficientei hepatice de la usoara la moderata, administrarea rasagilinei trebuie oprita (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala

Nu sunt necesare precautii speciale la pacientii cu insuficienta renala.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea AZILECT la copii si adolescenti nu a fost stabilita. AZILECT nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatia bolii Parkinson.

Mod de administrare

Pentru administrare orala

AZILECT poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Administrarea concomitenta de inhibitori de monoaminooxidaza (IMAO) (incluzand medicamente si remedii naturiste eliberate fara prescriptie medicala, de exemplu sunatoare) sau petidina (vezi pct. 4.5). Trebuie pastrata o pauza de cel putin 14 zile intre intreruperea administrarii rasagilinei si inceperea tratamentului cu inhibitori MAO sau petidina.

Insuficienta hepatica severa.

Atentionari

Administrarea concomitenta de rasagilina cu alte medicamente

Trebuie evitata administrarea concomitenta de rasagilina cu fluoxetina sau fluvoxamina (vezi pct. 4.5). Este necesara o perioada de cel putin cinci saptamani intre oprirea tratamentului cu fluoxetina si initierea tratamentului cu rasagilina. Intre intreruperea administrarii rasagilinei si initierea tratamentului cu fluoxetina sau fluvoxamina este necesara o pauza de cel putin 14 zile.

Nu este recomandata administrarea concomitenta de rasagilina cu dextrometorfan sau simpatomimetice cum sunt cele prezente in decongestionantele nazale si orale sau in medicamentele pentru tratamentul racelilor, care contin efedrina sau pseudoefedrina (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta de rasagilina cu levodopa

Intrucat rasagilina potenteaza efectele levodopa, reactiile adverse determinate de levodopa pot fi amplificate, iar dischinezia preexistenta exacerbata. Scaderea dozei de levodopa poate ameliora aceasta reactie adversa.

Au existat raportari privind efecte hipotensive atunci cand rasagilina este administrata concomitent cu levodopa. Pacientii cu boala Parkinson sunt in mod particular vulnerabili la reactii adverse cum este hipotensiunea arteriala, din cauza tulburarilor de mers existente.

Efecte dopaminergice

Somnolenta excesiva in timpul zilei (SEZ) si episoade de debut brusc al somnului (DBS)

Rasagilina poate cauza moleseala si somnolenta in timpul zilei si, ocazional, in special daca este utilizata impreuna cu alte medicamente dopaminergice – adormire in timpul activitatilor cotidiene. Pacientii trebuie informati despre acest lucru si trebuie sa li se recomande sa manifeste prudenta atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje, in timpul tratamentului cu rasagilina. Pacientii care au manifestat somnolenta si/sau un episod de debut brusc al somnului trebuie sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje (vezi pct. 4.7).

Tulburarile de control al impulsurilor (TCI)

TCI pot sa apara la pacientii tratati cu agonisti dopaminergici si/sau tratamente dopaminergice. Similar, dupa punerea pe piata, au fost raportate TCI si in cazul rasagilinei. Pacientii trebuie monitorizati in mod regulat pentru depistarea tulburarilor de control al impulsurilor. Pacientii si ingrijitorii acestora trebuie instiintati asupra simptomelor comportamentale ale tulburarilor de control al impulsurilor care au fost observate la pacientii tratati cu rasagilina, incluzand cazuri de compulsii, ideatie obsesiva, dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv si dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara.

Melanom

Un studiu de cohorta retrospectiv a sugerat un risc posibil crescut de aparitie a melanomului in cazul utilizarii de rasagilina, in special la pacientii cu o durata mai lunga a expunerii la rasagilina si/sau cu o doza cumulativa mai mare de rasagilina. Orice suspiciune de leziune tegumentara trebuie evaluata de catre specialist. Prin urmare, pacientilor trebuie sa li se recomande sa solicite un consult medical daca se identifica o leziune tegumentara noua sau o modificare a unei leziuni tegumentare existente.

Insuficienta hepatica

Este necesara prudenta in cazul initierii tratamentului cu rasagilina la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Trebuie evitata utilizarea rasagilinei la pacientii cu insuficienta hepatica moderata. In cazul progresiei insuficientei hepatice de la usoara la moderata, trebuie oprita administrarea rasagilinei (vezi pct. 5.2)

Interactiuni

Inhibitori de MAO

Rasagilina este contraindicata concomitent cu alti inhibitori de MAO, (incluzand medicamente si remedii naturiste eliberate fara prescriptie medicala, de exemplu sunatoare), deoarece poate exista un risc pentru inhibarea neselectiva a MAO care poate determina crize de hipertensiune arteriala (vezi pct. 4.3).

Petidina

S-au raportat reactii adverse grave in cazul utilizarii concomitente de petidina si inhibitori de MAO, incluzand alti inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitenta de rasagilina si petidina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Simpatomimetice

Pentru inhibitorii MAO, s-au raportat interactiuni medicamentoase in cazul utilizarii concomitente cu simpatomimetice. De aceea, avand in vedere actiunea de inhibare a MAO exercitata de rasagilina, nu se recomanda administrarea concomitenta de rasagilina si simpatomimetice cum sunt cele continute in decongestionantele nazale si orale sau in medicatia pentru tratamentul racelii, care contine efedrina sau pseudoefedrina (vezi pct. 4.4).

Dextrometorfan

Exista raportari privind interactiunile medicamentoase in cazul utilizarii concomitente de dextrometorfan si inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, avand in vedere actiunea de inhibare a MAO exercitata de rasagilina nu este recomandata administrarea concomitenta de rasagilina si dextrometorfan (vezi pct. 4.4).

IRSN/ISRS/antidepresive triciclice si tetraciclice

Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitata (vezi pct. 4.4).

Pentru utilizarea concomitenta de rasagilina cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) / inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei si norepinefrinei (IRSN) in studii clinice a se vedea pct. 4.8

S-au raportat reactii adverse grave in cazul utilizarii concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive triciclice si tetraciclice si inhibitori de MAO,. De aceea, avand in vedere actiunea de inhibare a MAO exercitata de rasagilina, antidepresivele trebuie administrate cu prudenta.

Medicamente care afecteaza activitatea CYP1A2

Studiile in vitro privind metabolizarea au evidentiat faptul ca izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2)

este principala enzima responsabila pentru metabolizarea rasagilinei.

Inhibitori ai CYP1A2

Administrarea concomitenta de rasagilina si ciprofloxacina (inhibitor al CYP1A2) creste ASC de rasagilina cu 83%. Administrarea concomitenta de rasagilina si teofilina (substrat al CYP1A2) nu afecteaza farmacocinetica nici unuia dintre cele doua produse. Deci, inhibitorii puternici ai CYP1A2 pot modifica concentratia plasmatica a rasagilinei si trebuie administrati cu prudenta.

Inductori ai CYP1A2

Exista un risc de scadere a concentratiei plasmatice de rasagilina la fumatori, prin inducerea enzimei de metabolizare CYP1A2.

Alte izoenzime ale citocromului P450

Studiile in vitro au evidentiat faptul ca rasagilina, la o concentratie de 1 μg/ml (echivalent cu o concentratie de 160 ori mai mare decat media Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml, la pacienti cu boala Parkinson dupa administrarea repetata a 1 mg rasagilina), nu inhiba izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 si CYP4A. Aceste rezultate indica faptul ca este putin probabil ca rasagilina, la concentratii terapeutice, sa produca orice interferenta semnificativa clinic cu substratul enzimelor (vezi pct. 5.3).

Levodopa si alte medicamente utilizate in tratamentul bolii Parkinson

La pacientii cu boala Parkinson carora li s-a administrat rasagilina ca terapie adjuvanta la tratamentul cronic cu levodopa, nu au existat efecte clinice semnificative ale tratamentului cu levodopa asupra clearance-ului rasagilinei.

Administrarea concomitenta de rasagilina si entacapona creste cu 28% clearance-ul rasagilinei administrata pe cale orala.

Interactiuni tiramina/rasagilina

Rezultatele a cinci studii cu tiramina (la voluntari si pacienti cu boala Parkinson), impreuna cu rezultatele privind monitorizarea in ambulator a tensiunii arteriale dupa ingestia de alimente (la 464 pacienti tratati cu 0,5 sau 1 mg pe zi rasagilina sau placebo, ca terapie adjuvanta la cea cu levodopa, timp de 6 luni fara restrictie de tiramina) si faptul ca nu sunt raportari privind interactiunea tiramina/rasagilina in studiile clinice efectuate fara restrictii de tiramina, evidentiaza faptul ca rasagilina poate fi utilizata in siguranta fara dieta cu restrictie de tiramina.

Sarcina

Sarcina

Datele provenite din utilizarea rasagilinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea rasagilinei in timpul sarcinii.

Alaptarea

Date non-clinice indica faptul ca rasagilina inhiba secretia de prolactina, putand astfel sa inhibe lactatia. La om, nu se stie daca rasagilina se excreta in laptele matern. Este necesara prudenta in cazul administrarii medicamentului mamelor care alapteaza.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele rasagilinei asupra fertilitatii la om. Datele non-clinice indica faptul ca rasagilina nu are efecte asupra fertilitatii.

Condus auto

La pacientii care manifesta somnolenta/episoade de debut brusc al somnului, rasagilina poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacientii trebuie avertizati despre riscul de a folosi utilaje si conduce vehicule, pana cand sunt absolut siguri ca rasagilina nu le afecteaza aceasta capacitate.

Pacientii aflati sub tratament cu rasagilina si care prezinta somnolenta si/sau episoade de debut brusc al somnului trebuie informati sa nu conduca vehicule si sa nu se angajeze in activitati pentru care afectarea vigilentei poate crea riscuri de vatamare grava sau deces pentru ei insisi sau pentru alte persoane (de exemplu folosirea de utilaje) pana cand nu au dobandit suficienta experienta privind administrarea rasagilinei si a altor medicamente dopaminergice pentru a determina daca le este afectata sau nu in mod negativ capacitatea mentala si/sau motorie.

Daca se manifesta somnolenta crescuta sau episoade noi de adormire in timpul activitatilor cotidiene (de exemplu in timpul vizionarii emisiunilor de televiziune, calatoriei ca pasager intr-un vehicul etc.), in orice moment din timpul tratamentului, pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa participe la activitati care pot fi periculoase.

Pacientii nu trebuie sa conduca vehicule, sa foloseasca utilaje sau sa lucreze la inaltime in timpul tratamentului daca au manifestat anterior somnolenta si/sau au adormit fara niciun semn de atentionare inainte de a utiliza rasagilina.

Pacientii trebuie avertizati despre posibilele efecte cumulative ale medicamentelor sedative, ale alcoolului sau ale altor medicamente deprimante ale sistemului nervos central (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) in asociere cu rasagilina sau atunci cand sunt administrate medicamente concomitente care determina cresterea concentratiei plasmatice de rasagilina (de ex. ciprofloxacina (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice efectuate la pacienti cu boala Parkinson, reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: cefalee, depresie, vertij si stare gripala (gripa si rinita) atunci cand medicamentul a fost administrat in monoterapie; dischinezie, hipotensiune arteriala ortostatica, cadere, dureri abdominale, greata si varsaturi, precum si xerostomie, cand medicamentul a fost administrat ca terapie adjuvanta la tratamentul cu levodopa; dureri musculo-scheletice, cum sunt durerile de spate si de gat, si artralgie, in ambele scheme de tratament.

Aceste reactii adverse nu au fost asociate cu o crestere a ratei de intrerupere a tratamentului. Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt enumerate mai jos in Tabelele 1 si 2 in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si de frecventa, utilizand urmatoarele conventii: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Monoterapie

Lista sub forma de tabel care urmeaza include reactiile adverse care au fost raportate cu incidenta mai mare in studiile placebo - controlate, la pacienti care au fost tratati cu rasagilina 1 mg pe zi.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Hipotensiune arteriala ortostatica

In studiile in regim orb controlate cu placebo a fost raportata hipotensiune arteriala ortostatica severa la un subiect (0,3%) in grupul rasagilina (studii privind terapia adjuvanta) si la niciun subiect in grupul placebo. Datele din studiile clinice mai indica si faptul ca hipotensiunea arteriala ortostatica apare cel mai frecvent in primele doua luni de tratament cu rasagilina si tinde sa scada in timp.

Hipertensiune arteriala

Rasagilina inhiba selectiv MAO-B si nu este asociata cu cresterea sensibilitatii la tiramina la doza indicata (1 mg/zi). In studiile in regim orb controlate cu placebo (privind monoterapia si terapia adjuvanta) nu a fost raportata hipertensiune arteriala severa la niciun subiect din grupul rasagilina. In perioada de dupa punerea pe piata, la pacientii tratati cu rasagilina s-au raportat cazuri de crestere a tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare, grave, de puseu de hipertensiune arteriala asociat cu ingerarea unui numar necunoscut de alimente bogate in tiramina. In perioada dupa punerea pe piata a existat un singur caz de crestere a tensiunii arteriale la un pacient care a utilizat vasoconstrictorul oftalmic, clorhidrat de tetrahidrozolina, in timp ce utiliza rasagilina.

Tulburarile de control al impulsurilor

A fost raportat un caz de hipersexualitate in studiul privind monoterapia, controlat cu placebo. Au fost raportate urmatoarele tulburari in timpul expunerii din perioada de dupa punerea pe piata, cu frecventa necunoscuta: compulsii, efectuare compulsiva de cumparaturi, dermatilomanie, sindrom de dereglare a dopaminei, tulburari de control al impulsurilor, comportament impulsiv, cleptomanie, furt, ideatie obsesiva, tulburare obsesiv-compulsiva, stereotipie, jucarea de jocuri de noroc, dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitate, tulburari psihosexuale, comportament sexual inadecvat.

Jumatate din cazurile de TCI raportate au fost evaluate ca fiind grave. Dintre cazurile raportate, numai cazurile unice nu se recuperasera la momentul la care au fost raportate.

Somnolenta excesiva in timpul zilei (SEZ) si episoade de debut brusc al somnului (DBS)

Somnolenta excesiva in timpul zilei (hipersomnie, letargie, sedare, atacuri de somn, somnolenta, debut brusc al somnului) poate sa apara in cazul pacientilor tratati cu agonisti dopaminergici si/sau alte tratamente dopaminergice. Dupa punerea pe piata, a fost raportata somnolenta excesiva in timpul zilei similara, in cazul rasagilinei.

Au fost raportate cazuri de pacienti tratati cu rasagilina si alte medicamente dopaminergice care au adormit in timpul angajarii in activitati cotidiene. Desi multi dintre acesti pacienti au raportat somnolenta in timpul tratamentului cu rasagilina in asociere cu alte medicamente dopaminergice, unii nu au perceput semne de atentionare, cum ar fi moleseala excesiva, si au considerat ca erau vigilenti imediat inainte de eveniment. Unele dintre aceste evenimente au fost raportate la mai mult de 1 an dupa initierea tratamentului.

Halucinatii

Boala Parkinson este asociata cu simptome de halucinatie si confuzie. In perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului aceste simptome au fost observate si la pacienti cu boala Parkinson tratati cu rasagilina.

Sindrom serotoninergic

Studiile clinice cu rasagilina nu au permis utilizarea concomitenta a fluoxetinei sau fluvoxaminei si rasagilinei, insa urmatoarele medicamente antidepresive precum si dozele corespunzatoare au fost permise in aceste studii: amitriptilina mai mica sau egala cu 50 mg pe zi, trazodona mai mica sau egala cu 100 mg pe zi, citalopram mai mica sau egala cu 20 mg pe zi, sertralina

mai mica sau egala cu 100 mg pe zi si paroxetina ≤ 30 mg pe zi (vezi pct. 4.5).

In perioada de dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic asociat cu agitatie, confuzie, rigiditate, febra si mioclonii, care pot pune in pericol viata la pacientii tratati cu antidepresive, meperidina, tramadol, metadona sau propoxifen concomitent cu rasagilina.

Melanom malign

Incidenta melanomului cutanat in studiile clinice controlate cu placebo a fost de 2/380 (0,5%) in grupul de tratament cu rasagilina 1 mg ca tratament adjuvant la tratamentul cu levodopa fata de incidenta de 1/388

(0,3%) in grupul cu placebo. Au fost raportate cazuri suplimentare de melanom malign in perioada de dupa punerea pe piata. Aceste cazuri au fost considerate grave in toate rapoartele

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

Simptome

Simptomele raportate ca urmare a supradozajului de rasagilina in doze ce au variat de la 3 mg la 100 mg au inclus hipomanie, criza de hipertensiune arteriala si sindrom serotoninergic.

Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativa a MAO-A si MAO-B. Intr-un studiu cu doza unica, voluntarii sanatosi au fost tratati cu 20 mg pe zi si intr-un studiu cu durata de zece zile voluntarii sanatosi au fost tratati cu 10 mg pe zi. Reactiile adverse au fost usoare sau moderate si nu au fost legate de administrarea de rasagilina. Intr-un studiu cu doze crescatoare, la pacienti tratati cronic cu levodopa carora li s-au administrat 10 mg pe zi rasagilina, s-au raportat reactii adverse cardiovasculare (incluzand hipertensiunea arteriala si hipotensiunea arteriala ortostatica) care s-au remis dupa intreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamana cu cele observate in cazul inhibitorilor neselectivi de MAO.

Management

Nu exista un antidot specific. In caz de supradozaj, pacientii trebuie monitorizati si este necesara instituirea unui tratament corespunzator simptomatic si de sustinere.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antiparkinsoniene; inhibitori de monoaminooxidaza-B, codul ATC: N04BD02 Mecanism de actiune

S-a demonstrat ca rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate produce o crestere a concentratiei extracelulare de dopamina la nivelul corpilor striati. Concentratia crescuta de dopamina si cresterea ulterioara a activitatii dopaminergice pare a media efectele benefice ale rasagilinei observate pe modele de disfunctii motorii dopaminergice.

1-Aminoindan este un metabolit activ, principal, care nu este un inhibitor al MAO-B. Eficacitate si siguranta clinica

Eficacitatea rasagilinei a fost stabilita in trei studii: ca monoterapie in studiul I si ca terapie adjuvanta asociata levodopei in studiile II si III.

Monoterapie

In studiul I, au fost randomizati 404 pacienti pentru a li se administra placebo (138 pacienti), rasagilina 1 mg pe zi (134 pacienti) sau rasagilina 2 mg pe zi (132 pacienti) si au fost tratati timp de 26 saptamani, fara sa existe un comparator activ.

In acest studiu, parametrul primar de eficacitate a constat in modificarea fata de momentul de incepere al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificata a bolii Parkinson (Unified Parkinson’s Disease

rating Scale - UPDRS, partile I-III). Diferenta intre modificarile medii de la momentul initial pana la saptamana 26/incheiere (LOCF, Last observation Carried Forward – Ultima observatie efectuata) a fost semnificativa statistic (UPDRS, partile I-III: pentru rasagilina 1 mg, comparativ cu placebo -4,2, II 95% [- 5,7, -2,7]; p mai mic de 0,0001; pentru rasagilina 2 mg, comparativ cu placebo –3,6, II 95% [-5,0, -2,1]; p mai mic de 0,0001,

UPDRS Motor, partea II: pentru rasagilina 1 mg, comparativ cu placebo –2,7, II 95% [-3,87, -1,55], p mai mic de 0,0001; pentru rasagilina 2 mg, comparativ cu placebo –1,68, II 95% [-2,85, -0,51], p=0,0050. Efectul a fost evident, totusi amplitudinea acestuia a fost modesta la populatia de pacienti cu boala usoara. S-a observat un efect benefic si semnificativ in ceea ce priveste calitatea vietii (asa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF).

Terapie adjuvanta

In studiul II pacientii au fost randomizati pentru a li se administra placebo (229 pacienti) sau rasagilina 1 mg pe zi (231 pacienti) sau inhibitor de catecol-O-metil transferaza (COMT), entacapona 200 mg administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de decarboxilaza (227 pacienti), si au fost tratati timp de 18 saptamani. In studiul III pacientii au fost randomizati pentru a li se administra placebo (159 pacienti), rasagilina 0,5 mg pe zi (164 pacienti) sau rasagilina 1 mg pe zi (149 pacienti), si au fost tratati timp de 26 saptamani. In ambele studii, parametrul principal de eficacitate a fost modificarea fata de momentul de incepere al tratamentului a numarului mediu de ore care au fost petrecute in stare “OFF”(cu simptomatologie prezenta) in cursul zilei (determinate pe baza unui jurnal pe 24 ore, completat in ambulator timp de 3 zile inainte de fiecare vizita de evaluare).

In studiul II, diferenta medie intre numarul orelor petrecute in stare „OFF”, comparativ cu placebo a fost – 0,78 ore, II 95% [-1,18, -0,39], p mai mic de 0,0001. Scaderea medie totala zilnica a timpului OFF a fost similara in grupul tratat cu entacapona (-0,80 ore, II 95% [-1,20, -0,41], p mai mic de 0,0001) fata de cea observata in grupul tratat cu rasagilina 1 mg. In studiul III, media diferentelor comparativ cu placebo a fost –0,94 ore, II 95% [-1,36, - 0,51], p mai mic de 0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativa statistic fata de placebo in grupul tratat cu rasagilina 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorarii a fost mai mica. Consistenta rezultatelor privind obiectivul final principal de eficacitate a fost confirmata printr-o baterie suplimentara de modele statistice si a fost demonstrata pe trei cohorte (ITT, per protocol si persoane care au finalizat studiul).

Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globala a ameliorarilor facuta de catre examinator, scorurile subscalei Activitati ale vietii zilnice (Activities of Daily Living - ADL) in timpul perioadei OFF si UPDRS motor in perioada ON (fara simptomatologie). Rasagilina a determinat un beneficiu semnificativ statistic comparativ cu placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Rasagilina este absorbita rapid, concentratia plasmatica maxima (Cmax ) atingandu-se in aproximativ 0,5 ore. Biodisponibilitatea absoluta a unei doze unice de rasagilina este de aproximativ 36%.

Alimentele nu afecteaza Tmax al rasagilinei, desi Cmax si expunerea (ASC) sunt scazute cu aproximativ 60%, respectiv 20%, cand medicamentul este administrat impreuna cu alimente bogate in lipide. Deoarece ASC nu este substantial afectata, rasagilina poate fi administrata cu sau fara alimente.

Distributie

Volumul mediu de distributie dupa o doza unica de rasagilina administrata intravenos este 243 l. Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de rasagilina marcata cu 14C, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 60 pana la 70%.

Metabolizare

Rasagilina este metabolizata aproape complet la nivel hepatic inainte de a fi excretata. Metabolizarea rasagilinei se desfasoara pe doua cai principale: N-dezalchilare si/sau hidroxilare pana la formarea de 1-aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan si 3-hidroxi-1-aminoindan. Experimentele in vitro

evidentiaza faptul ca amandoua caile de metabolizare a rasagilinei sunt dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principala implicata in metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul ca, conjugarea rasagilinei si a metabolitilor ei este o cale principala de eliminare. Experimentele ex vivo si in vitro demonstreaza ca rasagilina nu este nici inhibitor si nici inductor al enzimelor majore ale CYP450 (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Dupa administrarea pe cale orala a rasagilinei marcate cu14C, eliminarea se face in principal pe cale urinara (62,6%) si secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totala de 84,4% din doza intr-o perioada de 38 zile. Mai putin de 1% din rasagilina se excreta prin urina ca produs nemodificat.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica rasagilinei este liniara la doze peste 0,5-2 mg la pacientii cu boala Parkinson. Timpul de injumatatire plasmatica terminal este de 0,6-2 ore.

Insuficienta hepatica

La subiectii cu insuficienta hepatica usoara, ASC si Cmax au fost crescute cu 80%, respectiv cu 38%. La subiectii cu insuficienta hepatica moderata, ASC si Cmax au fost crescute cu 568%, respectiv cu 83% (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala

Caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la subiectii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) si moderata (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale subiectilor sanatosi.

Varstnici

Varsta are o influenta minora asupra farmacocineticii rasagilinei la varstnici (mai mari de 65 ani) (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

Rasagilina nu a prezentat potential genotoxic in vivo si pe o serie de sisteme in vitro in care s-au folosit bacterii sau hepatocite. In prezenta activarii metabolitilor, rasagilina a indus o crestere a aberatiilor cromozomiale la concentratii cu citotoxicitate excesiva, care nu este realizabila in conditiile utilizarii clinice.

Rasagilina nu a fost carcinogena la sobolan in cazul expunerii sistemice de 84 - 339 ori expunerea plasmatica asteptata la om, la 1 mg pe zi. La soarece, s-a observat cresterea incidentei adenoamelor asociate bronhiolar/alveolar si/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de 144 - 213 ori expunerea plasmatica asteptata la om in cazul administrarii a 1 mg pe zi.