Indicatii
Azitromicina pulbere pentru suspensie orala este indicata pentru tratamentul urmatoarelor infectii, atunci cand sunt determinate de microorganisme sensibile la azitromicina (vezi pct. 4.4 si 5.1):
sinuzita bacteriana acuta (diagnosticata adecvat)
otita medie acuta bacteriana (diagnosticata adecvat)
faringita, amigdalita
acutizarea bronsitei cronice (diagnosticata adecvat)
pneumonie dobandita in comunitate, usoara pana la moderata
infectii cutanate si ale tesuturilor moi
uretrite si cervicite necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis
Trebuie luate in considerare ghidurile terapeutice in vigoare cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Adulti
In uretritele si cervicitele necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg
administrata oral in doza unica.
Pentru toate celelalte indicatii doza este de 1500 mg, care trebuie administrata timp de trei zile consecutiv, cate 500 mg pe zi. Alternativ, aceeasi doza totala (1500 mg), poate fi administrata pentru o perioada de 5 zile si anume 500 mg in prima zi si apoi cate 250 mg din ziua a 2-a pana in ziua a 5-a.
Pentru tratamentul acestor pacienti sunt disponibile si alte forme farmaceutice.
Pactienti varstnici
Pentru pacientii varstnici se poate administra aceeasi doza la adulti. Deoarece pacientii varstnici pot prezenta afectiuni ce pot genera aritmii, se recomanda precautie deosebita datorita riscului de aparitie a aritmiei cardiace si a torsadei varfurilor (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti (cu varste sub 18 ani)
La copiii cu varsta de 1 an si peste, doza totala este de 30 mg/kg, administrata cate 10 mg/kg o data pe zi, timp de trei zile sau pe o perioada de cinci zile, incepand cu o singura doza de 10 mg/kg in prima zi, urmata de doze de 5 mg/kg /zi pentru urmatoarele 4 zile, in conformitate cu tabelul prezentat mai jos. Exista date limitate privind utilizarea la copiii mai mici de 1 an.
| Greutate (kg) | Tratamentul de 3 zile | Tratamentul de 5 zile | Continutul flaconului | |
| Ziua 1-310 mg/kg/zi | Ziua 110 mg/kg/zi | Ziua 2-55 mg/kg/zi | ||
| 10 kg | 2,5 ml | 2,5 ml | 1,25 ml | 15 ml |
| 12 kg | 3 ml | 3 ml | 1.5 ml | 15 ml |
| 14 kg | 3,5 ml | 3,5 ml | 1,75 ml | 15 ml |
| 16 kg | 4 ml | 4 ml | 2 ml | 15 ml |
| 17-25 kg | 5 ml | 5 ml | 2,5 ml | 15 ml |
| 26-35 kg | 7,5 ml | 7,5 ml | 3,75 ml | 22,5 ml |
| 36-45 kg | 10 ml | 10 ml | 5 ml | 30 ml |
| >45 kg | 12,5 ml | 12,5 ml | 6,25 ml | 22,5 ml+15 ml |
Doza pentru tratamentul faringitelor determinate de Streptococcus pyogenes este o exceptie: in tratamentul faringitelor cauzate de Streptococcus pyogenes, azitromicina s-a dovedit a fi eficace atunci cand este administrata la copii in doza unica de 10 mg/kg sau 20 mg/kg, timp de 3 zile, cu o doza zilnica maxima de 500 mg. La aceste doua doze a fost observat un efect clinic comparativ, chiar daca eradicarea bacteriei a fost mai semnificativa la o doza zilnica de 20 mg/kg.
Cu toate acestea, penicilina este prima alegere in tratamentul faringitelor cauzate de Streptococcus pyogenes si pentru prevenirea febrei reumatice ulterioare.
Pacienti cu insuficienta renala:
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (RFG 10- 80 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacienti cu insuficienta hepatica:
Nu este necesara o ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Inainte de utilizare, pulberea trebuie amestecata cu apa, pana se transforma intr-o suspensie omogena alba pana la aproape alba, vezi pct. 6.6. Dupa reconstituire, medicamentul poate fi administrat folosind o seringa PE/PP, pentru administrare orala.
Dupa ingestia suspensiei, gustul amar poate fi evitat prin consumarea unui suc de fructe imediat dupa inghitirea medicamentului. Azitromicina pulbere pentru suspensie orala trebuie sa fie administrata intr-o singura doza zilnica. Suspensia poate fi administrata impreuna cu alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, eritromicina, la orice antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.
Atentionari
Hipersensibilitate
La fel ca in cazul eritromicinei si al altor macrolide, au fost raportate reactii alergice grave rare, inclusiv angioedem si anafilaxie (rareori letala), reactii la nivel cutanat, inclusiv pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermica toxica (NET) (rareori letala) si reactii induse de medicament asociate cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reactii asociate cu azitromicina au determinat simptome recurente si au necesitat o perioada de observatie si de tratament mai indelungata.
In cazul in care apare o reactie alergica, administrarea medicamentului trebuie intrerupta si trebuie instituit tratamentul corespunzator. Medicii trebuie sa fie constienti ca simptomele alergice pot sa reapara la intreruperea tratamentului simptomatic.
Hepatotoxicitate
Deoarece calea principala de eliminare pentru azitromicina este cea hepatica, azitromicina trebuie administrata cu prudenta la pacientii cu afectiune hepatica semnificativa. S-au raportat cazuri de hepatita fulminanta, asociate administrarii azitromicinei, cu evolutie posibila spre insuficienta hepatica cu potential letal (vezi pct.4.8). Unii pacienti au prezentat anterior tulburari hepatice sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice.
In cazul in care apar semne si simptome de disfunctie hepatica, cum sunt dezvoltarea rapida a asteniei asociate cu icter, urina inchisa la culoare, sangerare sau encefalopatie hepatica, trebuie efectuate imediat teste / investigatii ale functiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie intrerupta in cazul in care este identificata disfunctia hepatica
Au fost raportate tulburari ale functiei hepatice, hepatita, icter colestatic, necroza hepatica si insuficienta hepatica, dintre care unele au dus la deces. Intrerupeti imediat azitromicina daca apar semne si simptome ale hepatitei.
Stenoza pilorica hipertrofica infantila (IHPS)
Dupa utilizarea azitromicinei la nou-nascuti (tratament de pana la 42 de zile de viata), a fost raportata stenoza pilorica hipertrofica infantila (IHPS). Parintii trebuie informati sa contacteze medicul in cazul in care apar varsaturi sau iritabilitate in timpul hranirii.
Colita pseudomembranoasa
Colitele pseudomembranoase au fost raportate in timpul utilizarii de antibiotice macrolide. Prin urmare, acest diagnostic trebuie luat in considerare la pacientii care sufera de diaree dupa inceperea tratamentului cu azitromicina.
Derivati de ergot
La pacientii carora li se administreaza derivati de ergotamina, aparitia ergotismului a fost accelerata de administrarea concomitenta a unor antibiotice macrolidice. Nu sunt date disponibile referitoare la posibilitatea interactiunii dintre derivatii de ergotamina si azitromicina. Cu toate acestea, azitromicina si derivatii de ergotamina nu trebuie administrati concomitent, din cauza posibilitatii teoretice de aparitie a ergotismului (vezi pct. 4.5).
Suprainfectii
Similar administrarii altor antibiotice, se recomanda observarea semnelor de aparitie a suprainfectiilor determinate de microorganisme rezistente, inclusiv fungi.
Rezistenta incrucisata
Exista rezistenta incrucisata intre azitromicina si alte macrolide (eritromicina, claritromicina, roxitromicina), lincosamide si streptogramina B (fenotip MLSB). Nu este recomandata utilizarea concomitenta a mai multor medicamente din acelasi grup de agenti antibacterieni sau agenti asociati.
Diareea asociata cu Clostridium difficile
In cazul administrarii a aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicina, a fost raportata diaree asociata cu Clostridium difficile (DACD) care poate varia ca severitate de la diaree moderata la colita cu rezultat letal. Tratamentul cu medicamente antibacteriene influenteaza negativ flora bacteriana normala a colonului determinand proliferarea Clostridium difficile.
C.difficile produce toxinele A si B care contribuie la dezvoltarea DACD. Toxinele puternice produse de hipertulpinile de C. difficile determina cresterea morbiditatii si a mortalitatii, deoarece aceste infectii pot fi refractare la tratamentul antimicrobian si poate fi necesara colectomia. DACD trebuie luata in considerare la toti pacientii la care apare diaree dupa administrarea de antibiotice. Anamneza amanuntita este necesara deoarece s-a raportat aparitia DACD la peste doua luni de la administrarea medicamentelor antimicrobiene.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala severa (RFG mai mic de 10 ml/min) s-a observat o crestere a expunerii sistemice la azitromicina cu 33% (vezi pct. 5.2).
Reactii cardiovasculare
Prelungirea repolarizarii cardiace si a intervalului QT, determina un risc pentru aparitia aritmiilor cardiace si a torsadei varfurilor, au fost observate la tratamentul cu macrolide, inclusiv azitromicina (vezi pct. 4.8). Prin urmare, urmatoarele situatii pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada varfurilor) care poate conduce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu afectiuni proaritmogene curente (in special femei si pacienti varstnici), cum ar fi:
Cu prelungirea congenitala sau documentata a intervalului QT.
Care utilizeaza, in mod obisnuit, tratament cu alte substante cunoscute ca prelungesc intervalul QT, cum sunt medicamentele antiaritmice de clasa IA (chinidina si procainamida) si clasa III (dofetilid, amiodarona si sotalol), cisaprida si terfenadina (vezi pct. 4.5), antipsihotice, cum ar fi pimozida; antidepresive, cum ar fi citalopram, si fluorochinolone, cum ar fi moxifloxacin si levofloxacin
Cu dezechilibru electrolitic, mai ales in caz de hipopotasemie sau hipomagneziemie.
Cu bradicardie relevanta clinic, aritmie cardiaca sau insuficienta cardiaca severa.
Studiile epidemiologice care investigheaza riscul aparitiei unor reactii adverse cardiovasculare asociate cu macrolidele au aratat rezultate variabile. Unele studii observationale au identificat un risc rar pe termen scurt de aritmie, infarct miocardic si mortalitate cardiovasculara asociata cu macrolidele, inclusiv claritromicina. Luarea in considerare a acestor constatari trebuie pusa in balanta cu beneficiile tratamentului la prescrierea claritromicinei.
Miastenia Gravis
La pacientii carora li se administreaza azitromicina, au fost raportate exacerbarea simptomelor de miastenie gravis si aparitia de noi cazuri de miastenie gravis (vezi pct. 4.8).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea azitromicinei in preventia sau tratamentul infectiilor diseminate provocate de
Mycobacterium avium complex (MAC) la copii nu au fost stabilite
Urmatoarele precautii trebuie sa fie luate in considerare inainte de prescrierea azitromicinei:
Infectii grave
Azitromicina pulbere pentru suspensie orala nu este adecvata pentru tratamentul infectiilor grave, cand este nevoie de atingerea rapida a unei concentratii plasmatice mari de antibiotic.
Azitromicina nu este prima alegere in tratamentul infectiilor in zonele unde prevalenta rezistentei in cazurile izolate este de 10% sau mai mare (vezi pct. 5.1).
In zonele cu o incidenta mare a rezistentei la eritromicina A, este deosebit de importanta luarea in considerare a evolutiei tipului de sensibilitate la azitromicina si la alte antibiotice.
Similar altor macrolide, au fost raportate rate mari de rezistenta a Streptococcus pneumoniae (mai mare de 30%) la azitromicina in unele tari europene (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie luat in considerare atunci cand se trateaza infectiile determinate de Streptococcus pneumoniae.
Faringita/amigdalita
Azitromicina nu este un medicament de prima alegere pentru tratamentul amigdalitelor si faringitelor determinate de Streptococcus pyogenes. Pentru aceasta si pentru profilaxia reumatismului articular acut, penicilina este tratamentul de electie.
Sinuzita
De cele mai multe ori, azitromicina nu este medicamentul de electie pentru tratamentul sinuzitei.
Otita acuta medie
De cele mai multe ori, azitromicina nu este medicamentul de electie pentru tratamentul otitei acute medii.
Infectii cutanate si ale tesuturilor moi
Principalul agent care determina infectiile tesuturilor moi, Staphylococcus aureus, este de cele mai multe ori rezistent la azitromicina. Prin urmare, testarea sensibilitatii este considerata o conditie prealabila pentru tratamentul infectiilor tesuturilor moi cu azitromicina.
Plagi infectate provocate de arsuri
Azitromicina nu este indicata pentru tratamentul plagilor infectate provocate de arsuri.
Boli cu transmitere sexuala
In cazul bolilor cu transmitere sexuala, trebuie exclusa o infectie concomitenta cu T. palladium.
Tulburari neurologice sau psihice
Azitromicina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu tulburari neurologice sau psihice.
Azitromicina Sandoz contine sucroza, sodiu, aspartam si sulfiti
La pacientii cu diabet zaharat este necesara precautie: 5 ml suspensie reconstituita contin sucroza 3,81 g.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza sau insuficienta a sucrazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament, deoarece contine zahar.
Azitromicina Sandoz 200 mg/5 ml contine aspartam care este o sursa de fenilalanina.
Nu exista date non-clinice sau clinice privind administrarea aspartamului la sugari cu varsta sub 12 saptamani.
Azitromicina Sandoz 100 mg/5 ml contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Azitromicina Sandoz 100 mg/5 ml contine sulfiti.
Rar poate provoca reactii de hipersensibilitate severe si bronhospasm.
Interactiuni
Antiacide
Intr-un studiu de farmacocinetica care evalua efectele administrarii concomitente de antiacide cu azitromicina, nu s-au observat efecte asupra biodisponibilitatii totale, desi concentratia plasmatica maxima a fost redusa cu aproximativ 25%. Pacientii carora li se administreaza azitromicina si antiacide nu trebuie sa utilizeze concomitent ambele medicamente, ci la un interval de aproximativ 2 ore.
Cetirizina
La voluntarii sanatosi, la administrarea concomitenta, in schema de tratament cu durata de 5 zile, a azitromicinei cu cetirizina 20 mg la starea de echilibru nu s-au observat interactiuni farmacocinetice si modificari semnificative ale intervalului QT.
Didanozina (dideoxinozina)
Administrarea concomitenta de 1200 mg/zi azitromicina si 400 mg/zi didanozina, la 6 subiecti cu HIV pozitiv, nu pare sa influenteze farmacocinetica didanozinei la starea de echilibru comparativ cu placebo.
Digoxina si colchicina: (P-gp substraturi)
Administrarea concomitenta de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicina, cu substraturi glicoproteinei P, cum ar fi digoxina si colchicin, duce la cresterea nivelurilor serice ale substratului P- glicoproteinei. Prin urmare, in cazul in care azitromicina, si P-gp substraturi, cum ar fi digoxina sunt administrate concomitent, trebuie avuta in vedere posibilitatea cresterii concentratiilor plasmatice serice ale substratului.
Derivati de ergot:
Datorita posibilitatii teoretice de ergotism, nu se recomanda utilizarea concomitenta a azitromicinei cu derivati de ergot (vezi pct. 4.4).
Zidovudina
Administrarea unei doze unice de 1000 mg azitromicina in doza unica si 600 mg sau 1200 mg azitromicina in doze repetate au avut un efect redus asupra parametrilor farmacocinetici plasmatici sau asupra excretiei renale a zidovudinei sau asupra metabolitului sau glucuronoconjugat. Cu toate acestea, la administrarea de azitromicina, concentratia de zidovudina fosforilata, metabolitul clinic activ, a crescut in celulele mononucleare din sangele periferic. Semnificatia clinica a acestei observatii este inca neclara, dar poate fi benefica pentru pacienti
Azitromicina nu interactioneaza semnificativ cu enzimele citocromice P450 de la nivel hepatic. Nu se presupune ca determina aceleasi interactiuni farmacocinetice observate in cazul administrarii eritromicinei si a altor macrolide. In cazul administrarii azitromicinei nu apare inducerea sau inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit.
Au fost efectuate studii farmacocinetice intre azitromicina si urmatoarele medicamente cunoscute a participa semnificativ la metabolismul mediat prin intermediul citocromului P450.
Astemizol, alfentanil
Nu sunt disponibile date privind interactiunile cu astemizol sau alfentanil. Se recomanda prudenta in administrarea acestor medicamente impreuna cu azitromicina, din cauza cunoscutei cresterii a efectului acestor medicamente atunci cand sunt utilizate concomitent cu eritromicina (antibiotic macrolidic).
Atorvastatina
Administrarea concomitenta de atorvastatina (10 mg zilnic) si azitromicina (500 mg zilnic) nu a modificat concentratiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a
activitatii HMG CoA). Cu toate acestea dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de rabdomioliza la pacientii care primesc azitromicina cu statine.
Carbamazepina
Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica la voluntari sanatosi, nu au fost observate efecte semnificative asupra concentratiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului sau activ, la pacientii carora li s-a administrat concomitent azitromicina.
Cimetidina
Intr-un studiu farmacocinetic in care s-au investigat efectele unei doze unice de cimetidina asupra proprietatilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nici o modificare a acestora, la administrarea cimetidinei cu 2 ore inaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic:
Intr-un studiu de interactiuna farmacocinetica, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarina, administrata la voluntarii sanatosi. Dupa punerea pe piata, au fost raportari ale efectului anticoagulant crescut la administrarea azitromicinei concomitent cu anticoagulante cumarinice orale. Cu toate ca, nu s-a stabilit o relatie de cauzalitate, trebuie avuta in vedere monitorizarea frecventa a timpului de protrombina in cazul administrarii azitromicinei la pacientii care utilizeaza anticoagulante cumarinice orale.
Ciclosporina
Intr-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sanatosi, carora li s-a administrat oral o doza zilnica de 500 mg azitromicina, timp de 3 zile si apoi o doza orala unica de 10 mg/kg ciclosporina, s-au observat valori semnificativ crescute ale Cmax a ciclosporinei si ale ASC0-5. Prin urmare, inainte de administrarea concomitenta a acestor medicamente, se recomanda prudenta. Daca este necesara administrarea in asociere a acestor medicamente, concentratiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate adecvat.
Efavirenz
Administrarea concomitenta a unor doze unice de 600 mg azitromicina si 400 mg efavirenz zilnic, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interactiune farmacocinetica semnificativa clinic.
Fluconazol
Administrarea concomitenta a unei doze unice de 1200 mg azitromicina cu o doza unica de 800 mg fluconazol nu a modificat proprietatile farmacocinetice ale fluconazolului. Dupa administrarea in asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale si a timpului de injumatatire plasmatica a azitromicinei nu s-au modificat, cu toate acestea, s-a observat o scadere nesemnificativa clinic a valorii Cmax a azitromicinei (18%).
Indinavir
Administrarea concomitenta a unei doze unice de 1200 mg azitromicina si indinavir, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietatilor farmacocinetice ale indinavirului, la administrarea acestuia in doze de 800 mg de trei ori pe zi, timp de 5 zile.
Metilprednisolona
Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, efectuat la voluntari sanatosi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietatilor farmacocinetice ale metilprednisolonei.
Midazolam
La voluntarii sanatosi, administrarea azitromicinei in doze de 500 mg pe zi, timp de 3 zile, in asociere cu o doza unica de 15 mg midazolam, nu a determinat modificari semnificative clinic ale proprietatilor farmacocinetice si farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir:
Administrarea concomitenta a azitromicinei (1200 mg) si nelfinavir (750 mg, de trei ori pe zi) la starea de echilibru a determinat cresterea concentratiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost observate reactii adverse semnificative si nu este necesara ajustarea dozei.
Rifabutina
Administrarea concomitenta a azitromicina cu rifabutina nu a influentat concentratia plasmatica a niciunuia dintre medicamente.
S-a raportat aparitia neutropeniei la pacientii carora li s-a administrat in asociere azitromicina si rifabutina. Cu toate ca, neutropenia a fost raportata la administrarea rifabutinei, nu s-a stabilit o relatie cauzala in cazul tratamentului asociat cu azitromicina (vezi pct.4.8).
Sildenafil
La voluntari sanatosi de sex masculin, nu s-a observat niciun efect al azitromicinei (500 mg zilnic timp de 3 zile) asupra ASC si Cmax a sildenafilului sau a principalului sau metabolit.
Terfenadina
Studiile farmacocinetice au aratat ca nu exista interactiuni intre azitromicina si terfenadina. Au fost raportate cazuri rare in care posibilitatea unei astfel de interactiuni nu poate fi exclusa total; cu toate acestea nu au existat dovezi specifice despre aparitia unei astfel de interactiuni.
Teofilina
Nu exista date privind interactiuni farmacocinetice semnificative clinic in cazul administrarii in asociere a azitromicinei si teofilinei, la voluntarii sanatosi. Deoarece au fost raportate interactiuni a altor macrolide cu teofilina, se recomanda prudenta la semnele care indica o crestere a concentratiilor de teofilina.
Triazolam
La 14 voluntari sanatosi, administrarea azitromicinei, in doza de 500 mg in ziua 1 si 250 mg in ziua 2, concomitent cu 0,125 mg triazlolam, in ziua 2, nu a determinat un efect semnificativ asupra nici unuia dintre parametrii farmacocinetici ai triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam si placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea in asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicina in ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentratilor plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excretiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului.
Concentratiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate in alte studii.
Medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QT
Azitromicina nu trebuie administrata concomitent cu alte medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Sarcina
Nu exista studii adecvate si bine controlate privind utilizarea azitromicinei la femeile gravide. Studiile asupra reproducerii la animale au fost efectuate cu doze care produc toxicitate materna moderata. In aceste studii s-a observat ca azitromicina traverseaza placenta dar nu exista dovezi ale afectarii fatului. Siguranta azitromicinei nu a fost confirmata in ceea ce priveste utilizarea a substantei active in timpul sarcinii. Prin urmare, azitromicina trebuie folosita numai in timpul sarcinii daca beneficiile depasesc riscurile.
Alaptarea
Azitromicina este excretata in laptele matern. Din cauza timpului de injumatatire lung, este posibila acumularea in lapte. Informatiile disponibile din literatura publicata indica faptul ca, in cazul utilizarii pe termen scurt, aceasta nu duce la cantitati relevante din punct de vedere clinic in lapte. Nu s-au observat reactii adverse grave la copiii alaptati.
Trebuie luata decizia de a intrerupe alaptarea sau de a intrerupe/ initia sau nu tretamentul cu azitromicina, luand in considerare beneficiile alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitate
In studiile de fertilitate efectuate pe sobolani, s-a observat in urma administrarii de azitromicina o scaderea a numarului de sarcini. Relevanta acestei observatii nu este cunoscuta la om.
Condus auto
Nu se cunosc date cu privire la efectul azitromicinei asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Scaderea acuitatii vizuale si vederea incetosata pot influenta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (pct. 4.8).
Reactii adverse
Tabelul de mai jos enumera reactiile adverse observate in timpul studiilor clinice si dupa punerea pe piata clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa.
Frecventa este definita utilizand urmatoarea conventie: Foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1 /10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt enumerate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Reactii adverse aflate in relatie posibila sau probabila cu azitromicina pe baza experientei din studiile clinice si dupa punerea pe piata:
| Foarte frecvente (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 to< 1/10) | Mai putin frecvente(≥ 1/1.000 si < 1/100) | Rare(≥ 1/10.000 si< 1/1.000) | Cu frecventa necunoscuta | |
| Infectii si infestari | Candidoza, infectie vaginala, pneumonie, infectii fungice, infectii bacteriene, faringite, gastroenterita, tulburari respiratorii, rinita candidoza orala | Colita pseudomembranoasa (vezi pct. 4.4) | |||
| Tulburari hematologice si limfatice | Leukopenie Neutropenie Eozinofilie | Thrombocitopenie Anemie hemolitica | |||
| Tulburari ale | Edem | Reactii anafilactice | |||
| sistemului | angioneurotic | severe (partial | |||
| imunitar | Hipersensibilitate | letale) de exemplu | |||
| soc anafilactic | |||||
| (vezi pct. 4.4) | |||||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Anorexie |
| Foarte frecvente (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 to< 1/10) | Mai putin frecvente(≥ 1/1.000 si < 1/100) | Rare(≥ 1/10.000 si< 1/1.000) | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari psihice | NervozitateInsomnie, | Agitatie | AgresivitateAnxietate Delir Halucinatii | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | AmeteliSomnolenta Disgeuzie Parestezie | Sincopa, convulsiiHipoestezie hiperactivitate psihomotorie, Anosmie, Ageuzie Parosmie Miastenia gravis (vezi pct. 4.4) | ||
| Tulburari oculare | Scaderea acuitatii vizuale, vedere incetosata | ||||
| Tulburari acustice si vestibulare | Tulburari de auzVertij | Deficiente de auz incluzand surditate si / sau tinitus | |||
| Tulburari cardiace | Palpitatii | Torsada varfurilor (vezi pct. 4.4) Aritmie (vezi pct. 4.4) inclusiv tahicardie ventriculara, Electrocardiograma QT prelungita (vezi pct. 4.4) | |||
| Tulburari veziculare | Bufeuri | Hipotensiune arteriala | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Dispnee,Epistaxis | ||||
| Tulburari gastrointestinale | Diaree | varsaturi, dureri adominale, greata | Constipatie, flatulenta, dispepsie, gastrita, disfagie, distensie abdominala, uscăciunea gurii, eructatii, ulceratii bucale, hipersecretie salivara | Pancreatita Decolorarea limbii | |
| Tulburari hepatobiliare | Afectarea functiei hepatice, icter colestatic | Insuficienta hepatica (care au foarte rar dus la moarte) (vezi pct. 4.4), hepatitafulminantă, necroza hepatica |
| Foarte frecvente (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 to< 1/10) | Mai putin frecvente(≥ 1/1.000 și < 1/100) | Rare(≥ 1/10.000 si< 1/1.000) | Cu frecventa necunoscuta | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Dermatita, eruptii cutanate, prurit, urticarie, piele uscata, hiperhidroza | Reactii de fotosensibilitate, pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA) Reactie indusa de medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) | Sindrom Stevens- Johnson Necrolizăepidermmica toxica Eritem polimorf | ||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Osteoartrita, mialgii, dureri de spate, dureri de gat | Artralgii | |||
| Tulburari renale si ale cailor urinare | DisurieDureri renale | Insuficienta renala acutaNefrita interstitiala | |||
| Tulburari ale aparatului genital si ale sanului | Metroragie,Tulburari testiculare | ||||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Durere la nivelul locului de administrare* Inflamatie la nivelul locului de administrare | EdemAstenie Stare generala de rau Oboseală Edem facial Durere toracica FebrăDurereEdem periferic |
| Foarte frecvente (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 to< 1/10) | Mai putin frecvente(≥ 1/1.000 și < 1/100) | Rare(≥ 1/10.000 si< 1/1.000) | Cu frecventa necunoscuta | |
| Investigatii diagnostice | Scaderea numarului de limfocite, Cresterea numărului de eozinofile, scaderea bicarbonatului plasmatic, cresterea bazifilelor, cresterea monocitelor, cresterea neutrofilelor | Cresterea de aspartat aminotransferazei, cresterea alanin- aminotransferazei, cresterea bilirubinei, cresterea ureei, cresterea creatininei plasmatice, cresterea potasiului plasmatic anormal, creșterea fosfatazei alcaline plasmatice, cresterea clorurilor, cresterea glucozei, cresterea trombocitelor , scaderea hematocritului, cresterea | |||
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | Complicatii legate de procedurile utilizate |
Reactiile adverse posibile sau probabile legate de profilaxia Mycobacterium avium complex si tratamentul bazat pe experienta din studiile clinice si dupasupravegherea punerii pe piata. Aceste reactii adverse sunt diferite de cele raportate pentru formele cu eliberare imediata sau formele cu eliberare prelungita, fie dupa clasa sau frecventa:
| Foarte frecvente(≥ 1/10) | Frecvente(≥ 1/100 si < 1/10) | Rare(≥ 1/10.000 și < 1/1.000) | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Anorexie | ||
| Tulburari ale sistemului nervos | Ameteli, cefalee, parestezii, disgeuzie | Hipoestezie | |
| Tulburari oculare | Afectarea vederii |
| Tulburari acustice si vestibulare | Surditate | Deficiente de auz, tinnitus | |
| Tulburari cardiace | Palpitatii | ||
| Tulburari gastrointestinale | DiareeDurere abdominala Greata FlatulentaDiscomfort abdominal Scaune moi | ||
| Tulburari hepatobiliare | Hepatita | ||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Eruptii cutanate Prurit | Sindrom Stevens- JohnsonReactii de fotosensibilitate | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgie | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Oboseala | AstenieStare generala de rau |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Evenimentele adverse aparute la doze mai mari decat cele recomandate au fost similare celor observate la doze uzuale.
Simptome
Simptomele tipice ale unui supradozaj cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibila a auzului, greata severa, varsaturi si diaree.
Tratament
In cazul supradozajului, se recomanda administrarea de carbune medicinal si tratamentul simptomatic general si masurile de sustinere indicate dupa cum este necesar.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Proprietati generale
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice de uz sistemic; macrolide; azitromicina; cod: ATC J01FA10
Mod de actiune:
Azitromicina este o azalida, o sub-clasa de antibiotice macrolide. Prin legarea la nivelul subunitatii ribozomale 50S, azitromicina evita translocarea lanturilor peptidice de pe o parte a ribozomului pe cealalta parte. Ca urmare a acestui lucru, este impiedicata sinteza proteinelor ARN-dependente, in organismele sensibile.
Relatia farmacocinetica/farmacodinamie
Pentru azitromicina ASC/CMI este parametrul principal in ceea ce priveste farmacocinetica/farmacodinamia, cel mai bine corelat cu eficacitatea azitromicinei.
In urma evaluarii studiilor efectuate la copii, utilizarea azitromicinei nu este recomandata pentru tratamentul malariei, nici ca monoterapie, nici asociata cu medicamente pe baza de clorochina sau artemisinina, asa cum nu a fost stabilita nici non-inferioritatea fata de medicamentele antimalarice recomandate in tratamentul malariei necomplicate.
Mecanismul rezistentei:
Rezistenta la azitromicina poate fi mostenita sau dobandita. Exista trei mecanisme principale de rezistenta la bacterii: modificare a locului de actiune (tintei), afectare a transportului antibioticului si modificare a antibioticului.
Exista rezistenta incrucisata completa intre Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta-hemolitic grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, inclusiv S. aureus rezistent la meticilina (SARM), eritromicina, azitromicina, alte macrolide si lincosamide.
Valori critice
EUCAST (Comitetul European pentru testarea sensibilitatii antimicrobiene)
| Patogeni | sensibil (mg/l) | rezistent (mg/l) |
| Staphylococcus spp.1 | ≤ 1 | > 2 |
| Streptococcus spp. (Grupa A, B, C, G)1 | ≤ 0.25 | > 0.5 |
| Streptococcus pneumoniae1 | ≤ 0.25 | > 0.5 |
| Haemophilus influenzae | Nota2 | Nota2 |
| Moraxella catarrhalis1 | ≤ 0.5 | > 0.5 |
| Neisseria gonorrhoeae | Nota3 | Nota3 |
Eritromicina poate fi folosita pentru determinarea sensibilitatii la azitromicina.
Dovezile clinice privind eficacitatea macrolidelor in infectiile respiratorii cu H. influenzae sunt contradictorii din cauza ratelor mari de vindecare spontana. In cazul in care este necesara testerea oricarei macrolide impotriva acestor specii, trebuie folosite valorile epidemiologice limita pentru a detecta tulpinile cu rezistenta dobindita. Valoare epidemiologica limita la azitromicina este 4 mg/L.
Azitromicina este intotdeauna folosita cu un alt agent eficient. In scopul testarii pentru a determina mecanismele de rezistenta dobandita, valoarea epidemiologica limita este 1 mg/L.
Sensibilitate:
Prevalenta rezistentei dobandite poate varia din punct de vedere geografic si in timp pentru speciile selectate astfel incat sunt importante informatiile locale privind rezistenta, in special in cazul tratarii infectiilor severe. Daca este necesar, trebuie urmate opiniile expertilor atunci cand prevalenta locala a rezistentei este de asa natura, incat utilitatea medicamentului este discutabila, cel putin in cazul anumitor tipuri de infectii.
Microorganismele patogene pentru care rezistenta poate fi o problema: prevalenta rezistentei este egala sau mai mare de 10%, in cel putin o tara din Uniunea Europeana.
Tabel referitor la sensibilitate
| Specii frecvent sensibile |
| Microorganisme aerobe Gram-negativHaemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis*Alte microorganisme Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatisLegionella pneumophila |
| Mycobacterium avium |
| Mycoplasma pneumoniae* |
| Specii pentru care rezistenţa dobandita poate fi o problema |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes*Alte microorganismeUreaplasma urealyticum |
| Microrganisme rezistente natural |
| Microorganisme aerobe Gram-pozitivStaphylococcus aureus - tulpinile rezistente la meticilina si la eritromicina Streptococcus pneumoniae -tulpinile rezistente la penicilina Microorganisme aerobe Gram-negativEscherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp.Microorganisme anaerobe Gram-negativ Grupul Bacteroides fragilis |
* Eficacitatea clinica este demonstrata de microorganismele sensibile, izolate pentru indicatiile clinice aprobate.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Biodisponibilitatea azitromicinei dupa administrarea orala este de aproximativ 37%. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse dupa 2-3 ore de la administrarea medicamentului.
Distributie
Dupa administrarea orala, azitromicina este distribuita in intregul organism. Studiile farmacocinetice au demonstrat in mod clar valori mai mari de azitromicina in tesuturi decat in plasma (de pana la 50 ori concentratia plasmatica maxima observata). Aceasta indica faptul ca medicamentul se distribuie in tesuturi in cantitati considerabile.
Concentratiile in tesuturile infectate, cum sunt plamanii, amigdalele si tesutul prostatic sunt mai mari decat CMR90 a microorganismelor patogene care apar cel mai frecvent dupa o doza unica de
500 mg. Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabila, in functie de concentratia plasmatica, de la 52% la 0,05 mg/l pana la 12% la 0,5 mg/l. Volumul de distributie la starea de echilibru este de 31,1 l/kg.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare urmeaza indeaproape timpul de injumatatire la nivel tisular, de la 2 la 4 zile.
Aproximativ 12% dintr-o doza de azitromicina administrata intravenos se excreta nemodificata in urina, pe parcursul unei perioade de 3 zile. Concentratii mari de azitromicina nemodificata au fost
decelate in bila la om. Aici au fost evidentiati, de asemenea, zece metaboliti (formati prin N- si O- demetilare, prin hidroxilarea desosaminei si inelelor de aglicon si prin divizarea cladinozei conjugate). O comparatie a cromatografiei lichide si a metodelor de evaluare microbiologica arata ca metabolitii sunt inactivi din punct de vedere microbiologic.
La animale, concentratii mari de azitromicina au fost gasite in fagocite. De asemenea, s-a observat ca in timpul fagocitozei active sunt eliberate concentratii mai mari de azitromicina decat in timpul fagocitozei inactive. La animale s-a observat ca acest proces contribuie la acumularea de azitromicina in tesuturile infectate.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Dupa administrarea orala a unei doze unice de azitromicina de 1 g, Cmax medie si ASC0-120 au crescut cu 5,1% si, respectiv cu 4,2% la subiectii cu insuficienta renala usoara pana la moderata ((RFG - rata de filtrare glomerulara de 10-80 ml/min) comparativ cu cei cu functia renala normala (RFG >80 ml/min). La subiectii cu insuficienta renala severa, Cmax medie si ASC0-120 au crescut cu 61% si, respectiv cu 33%, comparativ cu subiectii cu functie renala normala.
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, nu exista nicio dovada a unei modificari semnificative in farmacocinetica azitromicinei, comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala. La acesti pacienti, regasirea in urina a azitromicinei pare sa creasca, probabil pentru a compensa scaderea clearance-ului hepatic.
Varstnici
Farmacocinetica azitromicinei la persoanele varstnice de sex masculin a fost similara cu cea de la adultii tineri; cu toate acestea, desi au fost observate concentratii maxime mai mari (crescute cu 30- 50%) la persoanele de sex feminin in varsta, nu a avut loc o acumulare semnificativa.
Nou-nascuti, copii mici, copii si adolescenti
Farmacocinetica a fost studiata la copiii cu varsta intre 4 luni-15 ani, administrandu-se capsule, granule sau suspensie. La o doza de 10 mg/kg in ziua 1, urmata de 5 mg/kg in zilele 2-5, Cmax atinsa este usor mai mica decat la adulti, cu 224 μg/l la copiii in varsta de 6 luni-5 ani dupa 3 zile de administrare si cu 383 μg/l la cei in varsta de 6-15 ani. Timpul de injumatatire plasmatica de 36 h la copiii mai mari s-a incadrat in intervalul asteptat de la adulti.
Date preclinice de siguranta
In testele efectuate la animale in care s-au utilizat doze mai mari de 40 de ori decat dozele clinice terapeutice, azitromicina a determinat fosfolipidoza reversibila, dar, de regula, nicio consecinta toxicologica reala nu a fost observata, ca fiind asociata cu aceasta. Relevanta acestei observatii este necunoscuta la persoanele carora li se administreaza azitromicina in conformitate cu recomandarile.
Investigatiile electrofiziologice au aratat ca azitromicina prelungeste intervalului QT.
Potential mutagen:
Nu exista nicio dovada cu privire la potentialul pentru mutatii genetice si cromozomiale in modelele de teste in vivo si in vitro.
Toxicitate asupra functiei de reproducere:
In studiile cu privire la embrio-toxicitate efectuate la soareci si sobolani nu s-au observat efecte teratogene. La sobolan, dozele de azitromicina de 100 si 200 mg/kg/zi au dus la o usoara intarziere in osificarea fetala si in cresterea in greutate a mamei. In studiile peri-/postnatale la sobolan, au fost observate o usoara intarziere in dezvoltarea fizica si intarzierea aparitiei reflexelor, in urma tratamentului cu doze de azitromicina mai mare sau egala cu 50 mg /kg/zi .