Azyter solutie oftalmica 15mg/g, 6 doze, Thea

Indicatii
Azyter 15 mg/g picaturi oftalmice, solutie in recipient unidoza este indicat pentru tratamentul curativ topic antibacterian al conjunctivitei provocate de tulpini sensibile (vezi pct. 4.4 si 5.1):

conjunctivita bacteriana purulenta, la copii (cu varsta intre 0 si 17 ani) si la adulti.

conjunctivita trahomatoasa, provocata de Chlamydia trachomatis la copii (cu varsta intre 0 si 17 ani) si la adulti (vezi pct. 4.4, „Utilizarea la nou-nascuti”) .

Trebuie luate in considerare recomandarile oficiale cu privire la utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.

Dozaj
Doze

Adulti:

Se instileaza cate o picatura in fornixul conjunctival, de doua ori pe zi, dimineata si seara, pe parcursul a trei zile.

Nu este necesara prelungirea tratamentului peste trei zile.

Respectarea schemei de tratament este importanta pentru succesul tratamentului. Pacienti varstnici:

Nu este necesara ajustarea dozei.

Copii si adolescenti

Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 si 5.1)

Mod de administrare

Oftalmica.

Pacientului trebuie sa i se recomande:

sa se spele bine pe maini inainte si dupa instilatie,

sa evite atingerea ochiului sau pleoapelor cu varful picuratorului din ambalajul unidoza,

sa elimine recipientul unidoza dupa utilizare si sa nu il pastreze pentru utilizare ulterioara.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la azitromicina, la orice alte macrolide sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Picaturile oftalmice, solutie nu trebuie injectate sau inghitite.

Picaturile oftalmice, solutie nu trebuie utilizate pentru injectare peri- sau intraoculara. Tratamentul trebuie intrerupt in cazul aparitiei unei reactii alergice.

Pacientul trebuie informat ca nu este necesar sa continue instilarea picaturilor oftalmice, solutie, la sfarsitul celei de-a treia zi de tratament, chiar daca raman semne reziduale de conjunctivita bacteriana. Ameliorarea simptomatica apare de obicei in decurs de 3 zile. Daca nu exista semne de ameliorare dupa 3 zile, diagnosticul trebuie reevaluat.

Pacientii cu conjunctivita bacteriana nu trebuie sa poarte lentile de contact.

In cazul utilizarii sistemice de azitromicina au fost raportate cazuri de hepatita fulminanta care poate duce la insuficienta hepatica letala. In cazul utilizarii oftalmice, acest risc nu este relevant deoarece expunerea sistemica la substanta activa este neglijabila (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate

Ca si in cazul eritromicinei si al altor macrolide, au fost raportate reactiile alergice grave foarte rare, inclusiv edemul angioneurotic si anafilaxia (rareori letale), reactiile dermatologice, inclusiv pustuloza exantematoasa acuta generalizata. (PEAG), sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliza epidermica toxica (NET) si reactii medicamentoase cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reactii la azitromicina au avut ca rezultat simptome recurente si au necesitat o perioada mai lunga de observatie si tratament.

Daca apare o reactie alergica, tratamentul trebuie intrerupt si trebuie instituit un tratament adecvat. Medicii trebuie sa fie constienti de faptul ca simptomele alergice pot sa reapara atunci cand tratamentul simptomatic este intrerupt.

Copii si adolescenti

In privinta tratamentului conjunctivitei trahomatoase, nu au fost derulate studii comparative de eficacitate si siguranta cu Azyter 15 mg/g, picaturi oftalmice, la copii cu varsta sub 1 an, cu toate acestea nu sunt cunoscute riscuri pentru siguranta utilizarii sau diferente in evolutia bolii pentru a exclude utilizarea la copii cu varsta sub 1 an pentru aceasta indicatie terapeutica, tinand cont de experienta clinica la copii cu varsta peste 1 an tratati de conjunctivita trahomatoasa si luand in considerare experienta cu Azyter la copii, incepand cu cei nou-nascuti, tratati de conjunctivita bacteriana purulenta.

Utilizarea la nou-nascuti

Pe baza unui consens international privind afectiunile oftalmice si de la nivelul tractului genital, si despre care se presupune ca se transmit la nou-nascuti, conjunctivita non-trahomatoasa provocata de Chlamydia trachomatis si conjunctivita provocata de Neisseria gonorrhoeae necesita tratament sistemic.

La nou-nascuti si la copiii cu varsta sub 3 luni, conjunctivita poate fi insotita de infectii sistemice (de exemplu pneumonie, bacteriemie) cauzate de Chlamydia trachomatis. In cazul unor suspiciuni este necesar un tratament sistemic.

Acest tratament nu este destinat utilizarii ca tratament profilactic al conjunctivitei bacteriene la sugarii nou-nascuti.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile specifice in cazul administrarii Azyter.

Datorita absentei concentratiilor plasmatice detectabile de azitromicina in timpul administrarii Azyter prin instilatii oculare (vezi pct. 5.2), niciuna dintre interactiunile cu alte medicamente, descrise in cazul administrarii azitromicinei pe cale orala, nu este prevazuta in cazul administrarii picaturilor oftalmice, solutie.

In cazul administrarii concomitente a tratamentului cu alt medicament sub forma de picaturi oftalmice, solutie, trebuie respectat un interval de 15 minute intre instilarea celor doua solutii. Azyter trebuie administrat ultimul.

Sarcina
Sarcina

Deoarece expunerea sistemica la azitromicina este neglijabila, nu sunt anticipate efecte asupra sarcinii. Azyter poete fi utilizat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Date limitate indica faptul ca azitromicina se excreta in laptele uman, dar, avand in vedere doza si disponibilitatea sistemica scazute, cantitatile care ajung la nou-nascut sunt neglijabile. In consecinta, alaptarea este posibila in timpul tratamentului.

Fertilitatea

Datele provenind din studiile la animale nu sugereaza ca tratamentul cu azitromicina poate avea vreun efect asupra fertilitatii la masculi sau femele. Datele provenind din studiile la om lipsesc. Cu toate acestea, dat fiind ca expunerea sistemica la azitromicina este neglijabila, nu sunt anticipate efecte asupra fertilitatii.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Dupa instilare, este posibila aparitia temporara a vederii incetosate. In acest caz, pacientului trebuie sa i se recomande sa evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor pana la restabilirea vederii normale.

Reactii adverse
In timpul studiilor clinice si potrivit datelor privind siguranta dupa punerea pe piata a Azyter picaturi oftalmice, solutie, s-au raportat urmatoarele semne si simptome legate de tratament:

Tulburari ale sistemului imunitar

Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100) Angioedem*, hipersensibilitate

Tulburari oculare

Foarte frecvente (≥1/10)

Disconfort ocular (prurit, senzatie de arsura, senzatie de intepatura) dupa instilare.

Frecvente (≥1/100 si sub 1/10)

Vedere incetosata, senzatie de ochi lipiciosi, senzatie de corp strain in ochi dupa instilare. Mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100)

Conjunctivita*, conjunctivita alergica*, keratita*, eczema la nivelul pleoapelor*, edeme la nivelul pleoapelor*, alergie oculara*, hiperemie conjunctivala, hipersecretie lacrimala dupa instilare, eritem la nivelul pleoapelor.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile)

Necroliza epidermica toxica, reactie medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice, sindrom Stevens-Johnson, dermatita exfoliativa, pustuloza exantematoasa acuta generalizata (PEAG).

*reactia adversa nu a fost observata in cadrul studiilor clinice cu Azyter. Includerea reactiei adverse se bazeaza pe experienta de dupa punerea pe piata. Frecventa a fost atribuita pe baza formulei 3/X, unde X reprezinta dimensiunea globala a esantionului care a insumat toate studiile si testele clinice relevante, calculele ducand la o valoare a frecventei de 3/879, respectiv „mai putin frecvente”.

$ prin extrapolarea expunerii sistemice

Copii si adolescenti

In cadrul studiilor clinice la copii si adolescenti, profilul de siguranta a fost similar cu cel stabilit la adulti si nu au fost observate reactii adverse suplimentare. De asemenea, profilul de siguranta la diferite subseturi de populatie pediatrica au fost similare (vezi pct. 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Volumul total de azitromicina in ambalajul unidoza care contine o cantitate suficienta pentru tratamentul ambilor ochi este prea mic pentru a provoca reactii adverse dupa administrarea eronata pe cale intravenoasa sau orala.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice, codul ATC: S01AA26 Mod de actiune

Azitromicina este un antibiotic macrolid de generatia a doua, care apartine grupului azalidelor. Aceasta inhiba sinteza proteinelor bacteriene prin legarea de subunitatea ribozomala 50S si prevenirea translocarii peptidelor.

Mecanism de rezistenta

In general, s-a raportat ca rezistenta diferitelor specii bacteriene la macrolide apare prin trei mecanisme asociate cu modificarea locului tinta, modificarea antibioticului sau transportul modificat al antibioticului (eflux). La nivelul bacteriei s-au descris diferite sisteme de pompa de eflux. Un sistem de eflux important la nivelul streptococilor este reprezentat de genele mef, care determina rezistenta limitata la macrolide (fenotipul M). Modificarea tintei este controlata de metilaze erm codificate (fenotipul MLSB) si determina rezistenta incrucisata la mai multe clase de antibiotice (vezi mai jos).

Exista o rezistenta incrucisata completa intre eritromicina, azitromicina, alte macrolide si lincosamide si streptogramina B pentru Streptococcus pneumoniae, streptococii beta-hemolitici de grup A, Enterococcus spp. si Staphylococcus aureus, incluzand S. aureus rezistent la meticilina (MRSA).

Mutantele constitutive in tulpinile cu rezistenta indusa de erm(A) sau erm(C) pot fi selectate in vitro la frecvente scazute de aproximativ 10-7 unitati formatoare de colonii (ufc), in prezenta azitromicinei.

Valori critice

Lista microorganismelor prezentate in continuare a fost stabilita in conformitate cu indicatiile terapeutice (vezi pct. 4.1).

Va rugam sa retineti ca valorile critice si spectrul de activitate in vitro, prezentate in continuare, sunt cele valabile pentru utilizarea sistemica. Este posibil ca aceste valori critice sa nu fie valabile pentru administrarea topica oftalmica a medicamentului, datorita concentratiilor locale atinse si conditiilor locale fizico-chimice, care pot influenta activitatea globala a medicamentului la nivelul locului de administrare.

Conform EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Comitetul european pentru testarea sensibilitatii antimicrobiene) au fost definite urmatoarele valori critice pentru azitromicina:

Haemophilus influenzae: S ≤ 0,12 mg/l si R peste 4 mg/l

Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l si R peste 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l si R peste 0,5 mg/l

Staphylococcus spp: S ≤ 1,0 mg/l si R peste 2,0 mg/l

Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,25 mg/l si R peste 0,5 mg/l

Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0,25 mg/l si R peste 0,5 mg/l

*spp include toate speciile acestui gen

Pentru alte specii, EUCAST permite ca eritromicina sa poata fi utilizata pentru determinarea sensibilitatii bacteriilor enumerate la azitromicina.

Prevalenta rezistentei dobandite poate varia in functie de aria geografica si in timp pentru speciile selectate, fiind necesare informatii despre rezistenta locala, in special pentru tratamentul infectiilor severe. Daca este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, cand prevalenta locala a rezistentei este de asa natura incat utilitatea antibioticului este discutabila, cel putin in anumite tipuri de infectii.

Tabel: Spectrul antibacterian al azitromicinei pentru specii bacteriene relevante pentru indicatii

* Eficacitatea clinica este demonstrata de microorganisme sensibile izolate pentru indicatiile aprobate.

$ Sensibilitate naturala intermediara

1 Conjunctivita provocata de Neisseria gonorrhoeae necesita tratament sistemic (vezi pct. 4.4).

Informatii provenite din studiile clinice

- Conjunctivita trahomatoasa provocata de Chlamydia trachomatis

Azyter a fost evaluat intr-un studiu cu durata de doua luni, randomizat, in dublu-orb, care a comparat Azyter cu o doza unica orala de azitromicina pentru tratamentul trahomului la 670 de copii (cu varsta cuprinsa intre 1 si 10 ani). Variabila privind eficacitatea primara a fost reprezentata de vindecarea clinica in ziua 60, si anume trahom folicular (TF) de grad 0 (pe scala OMS de clasificare simplificata). In ziua 60, frecventa vindecarii clinice cu Azyter administrat sub forma de instilatii de doua ori pe zi, timp de 3 zile (96,3%) nu a fost inferioara celei cu azitromicina orala (96,6%).

Eficacitatea clinica a Azyter-ului (instilat de doua ori pe zi timp de 3 zile) in tratamentul curativ si profilactic de masa al trahomului la o intreaga populatie (incepand cu nou-nascutii) dintr-un district din nordul Camerunului (112000 subiecti) a fost evaluata intr-un studiu multicentric, deschis, cu un singur brat, de faza IV. Au fost efectuate trei perioade anuale de tratament.

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost prevalenta trahomului activ, de exemplu, inflamatia trahomatoasa foliculara sau inflamatia trahomatoasa intensa (TF+TI0 sau TF+TI+). In scopul analizei, evaluarea clinica a trahomului a fost realizata in fiecare an pe un esantion de 2400 de copii cu varsta intre 1 si 10 ani, selectati folosind o metoda de esantionare aleatorie de grup. Prevalenta trahomului activ (TF+TI0 sau TF+TI+) a fost de 31,1% in anul 0 (inaintea instilarilor de Azyter) si a scazut la 6,3% in anul 1, 3,1% in anul 2 si 3,1% in anul 3. La nivelul intregii populatii, nu au aparut reactii adverse grave legate de studiul clinic.

Conjunctivita bacteriana purulenta

Azyter a fost evaluat intr-un studiu randomizat, orb pentru investigator, care a comparat Azyter,

instilat de doua ori pe zi, timp de 3 zile, cu tobramicina 0,3% sub forma de picaturi oftalmice, instilata la fiecare doua ore, timp de 2 zile, apoi de patru ori pe zi, timp de 5 zile, pentru tratamentul conjunctivitei bacteriene purulente la 1043 pacienti (grupul cu intentie de tratament), incluzand 109 copii cu varsta de cel mult 11 ani, dintre care 5 erau nou-nascuti (cu varsta cuprinsa intre 0 si 27 de zile) si 38 sugari si copii mici (cu varsta cuprinsa intre 28 de zile si 23 de luni). In grupul cu tratament conform protocolului (n=471) nu au existat nou-nascuti si numai 16 sugari si copii mici. Studiul clinic a fost efectuat in diferite zone din Europa, Africa de Nord si India. Variabila de eficacitate primara a fost vindecarea clinica in ziua a 9-a in grupul cu tratament conform protocolului, definita prin scorul 0 atat in ceea ce priveste infectia conjunctivala bulbara cat si secretia purulenta. In ziua a 9-a, frecventa de vindecare clinica cu Azyter (87,8%) nu a fost inferioara celei obtinute cu tobramicina (89,4%). Frecventa de vindecare microbiologica in cazul Azyter a fost comparabila cu cea a tobramicinei.

Copii si adolescenti

Eficacitatea si siguranta utilizarii Azyter la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani a fost demonstrata in cadrul unui studiu clinic randomizat, mascat pentru investigator, care a comparat Azyter cu tobramicina la 282 de pacienti diagnosticati cu conjunctivita bacteriana purulenta (incluzand 148 de pacienti in subgrupa de varsta 0-24 de luni). Pacientii au fost tratati fie cu Azyter, instilat de doua ori pe zi, fie cu tobramicina 0,3%, picaturi oftalmice, instilata la fiecare doua ore timp de 2 zile iar apoi de patru ori pe zi timp de 5 zile. Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost vindecarea clinica a ochiului cel mai afectat la ziua 3 in cazul pacientilor care la ziua zero prezentau culturi bacteriene. S-a demonstrat ca vindecarea clinica a ochiului cel mai afectat la ziua 3 a fost semnificativ superioara in cazul Azyter (47%) fata de tobramicina (28%). La ziua 7, 89% din pacientii tratati cu Azyter erau vindecati, fata de 78% dintre cei tratati cu tobramicina. Nu au fost observate diferente statistice intre grupurile de tratament din punctul de vedere al evolutiei bacteriologice la ziua 7.

Ayzter (instilat de doua ori pe zi timp de 3 zile) a fost bine tolerat la toate grupele de varsta in

cadrul acestui studiu de largi dimensiuni la copii si adolescenti. Reactiile adverse observate la

pacientii pediatrici au reprezentat un subset al celor observate anterior la adulti; nu au fost identificate reactii adverse noi la copii. Mai mult decat atat, nu au fost observate modele de riscuri clinice specifice grupelor de varsta. Durata scurta a tratamentului cu azitromicina 1,5%, numarul redus de instilatii necesare si usurinta instilarii la copii au fost apreciate pozitiv atat de copii cat si de parintii acestora.

Proprietati farmacocinetice
Azitromicina nu a fost detectata in sangele pacientilor cu conjunctivita bacteriana, dupa instilarea Azyter in doza recomandata (limita de detectie: 0,0002 µg/ml de plasma).

Copii si adolescenti

Studiile farmacocinetice au fost efectuate doar la adulti.

Date preclinice de siguranta
La animale, azitromicina a provocat fosfolipidoza reversibila. Acest efect a fost observat dupa expuneri orale de aproximativ 300 de ori mai mari fata de expunerea maxima la om dupa administrarea oftalmica, indicand o relevanta scazuta pentru utilizarea clinica.

Investigatiile electrofiziologice au demonstrat ca azitromicina prelungeste intervalul QT.

Potentialul carcinogen

Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a evalua potentialul carcinogen.

Potentialul mutagen

Nu exista dovezi privind potentialul de aparitie a mutatiilor genetice si cromozomiale in modelele de testare in vivo si in vitro.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Nu s-au observat efecte teratogene in studiile privind embriotoxicitatea la sobolani, dupa administrarea orala a azitromicinei. La sobolani, dozele de azitromicina de 100 si 200 mg/kg si zi au dus la intarzieri usoare in osificarea fetala si in cresterea ponderala materna. In studiile peri- si postnatale la sobolani s-au observat retardari usoare in urma tratamentului cu azitromicina in doze egale cu si mai mari de 50 mg/kg si zi. Aceste efecte s-au observat dupa administrarea orala, la expuneri de 100 de ori mai mari fata de expunerea maxima la om, dupa administrarea oftalmica. Datorita limitei de siguranta crescute, aceste constatari nu reprezinta un risc relevant asupra functiei de reproducere la om.

Toxicitate oculara

Administrarea oftalmica a Azyter picaturi oftalmice la animale, de doua sau de trei ori pe zi, pe parcursul a 28 de zile, nu a demonstrat niciun efect toxic local sau sistemic.