Beatil 4mg/5mg, 30 comprimate masticabile, Gedeon Richter

Indicatii
Beatil este indicat ca terapie de substitutie in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale si/sau bolii arteriale coronariene stabile, la pacientii a caror tensiune arteriala este controlata deja prin administrarea concomitenta de perindopril si amlodipina, in aceleasi doze.

Dozaj
Doze

Un comprimat pe zi, in doza unica.

Combinatia de doze fixe nu este potrivita pentru tratamentul initial.

Daca este necesara ajustarea dozei, aceasta trebuie realizata prin ajustarea treptata a dozelor pentru fiecare componenta in parte.

Insuficienta renala si varstnici (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusa la varstnici si la pacientii cu insuficienta renala. Ca urmare, controlul medical de rutina va include monitorizarea frecventa a creatininei si potasiului.

Beatil poate fi administrat la pacientii cu Clcr≥60 ml/min si nu este indicat la pacientii cu

Clcr mai mic 60 ml/min. La acesti pacienti se recomanda ajustarea treptata a dozei, pentru fiecare componenta in parte.

Modificarile concentratiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu se poate elimina prin dializa.

Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Nu au fost stabilite recomandari privind dozele la pacientii cu insuficienta hepatica. Prin urmare, Beatil trebuie administrat cu prudenta.

Copii si adolescenti

Beatil nu trebuie administrat la copii si adolescenti, deoarece eficacitatea si toleranta perindoprilului administrat in monoterapie sau in combinatie cu amlodipina nu au fost stabilite la aceste grupe de varsta.

Mod de administrare

Administrare orala. Administrat de preferat dimineata, inainte de ingestia de alimente.

Contraindicatii
Cu privire la perindopril

Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA);

Antecedente de angioedem asociat cu o terapie anterioara cu inhibitor al ECA;

Angioedem ereditar sau idiopatic;

Trimestrele al 2-lea si al 3-lea de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6);

Administrarea concomitenta a Beatil cu medicamente care contin aliskiren la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic 60 ml/min si 1,73 m2), (vezi pct. 4,4, 4.5 si 5.1);

Administrarea concomitenta cu combinatia sacubitril/valsartan. Beatil nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 si 4.5);

Tratamente extracorporale care cauzeaza contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ (vezi pct. 4.5);

Stenoza bilaterala semnificativa a arterei renale sau stenoza a arterei unui rinichi unic functional (vezi pct. 4.4).

Cu privire la amlodipina

Hipersensibilitate la amlodipina sau la oricare alt derivat de dihidropiridina;

Hipotensiune arteriala severa;

Soc, inclusiv soc cardiogen;

Obstructie a caii de ejectie a ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica de grad mare);

Insuficienta cardiaca instabila hemodinamic, consecutiva unui infarct miocardic acut.

Cu privire la Beatil

Toate contraindicatiile detaliate mai sus, privind fiecare componenta individuala, sunt valabile si pentru combinatia fixa Beatil.

Hipersensibilitate la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Toate atentionarile detaliate mai jos, privind fiecare componenta individuala, sunt valabile si pentru combinatia fixa Beatil.

Cu privire la perindopril:

Boala coronariana stabila

Daca in timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angina pectorala instabila (major sau nu), trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu, inainte de continuarea tratamentului.

Hipotensiune arteriala

Inhibitorii ECA pot determina o scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica este observata rareori la pacientii cu hipertensiune arteriala fara complicatii, iar posibilitatea de aparitie este mai mare la pacientii cu depletie volemica determinata, de exemplu, prin tratament cu diuretice, dieta hiposodata, dializa, diaree sau varsaturi sau la cei care prezinta hipertensiune arteriala severa dependenta de renina (vezi pct. 4.5 si 4.8). Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost observata la pacienti cu insuficienta cardiaca simptomatica, cu sau fara insuficienta renala asociata. Cel mai probabil, aceasta apare la acei pacientii cu grad mai sever de insuficienta cardiaca, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansa, hiponatremie sau insuficienta renala functionala. La pacientii cu risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale simptomatice, initierea tratamentului si ajustarea dozelor trebuie strict monitorizate (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8). Aceste recomandari sunt valabile si pentru pacientii cu boala cardiaca ischemica sau boala vasculara cerebrala, la care o scadere excesiva a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si, daca este necesar, trebuie administrata intravenos o solutie perfuzabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un raspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezinta o contraindicatie pentru administrarea dozelor urmatoare, care, de regula, pot fi utilizate fara dificultate dupa ce tensiunea arteriala a crescut ca urmare a expansiunii volemice.

La unii pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva, care au valori normale sau scazute ale tensiunii arteriale, poate sa apara o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistemice la administrarea perindopril. Acest efect este anticipat si, de obicei, nu este un motiv pentru intreruperea tratamentului. Daca hipotensiunea arteriala devine simptomatica, poate fi necesara o reducere a dozei sau intreruperea tratamentului cu perindopril.

Stenoza aortica si mitrala/cardiomiopatie hipertrofica

Similar celorlalti inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu stenoza a valvei mitrale si obstructie a caii de ejectie a ventriculului stang, cum sunt stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.

Deteriorare a functiei renale

In cazurile de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic 60 ml/min), doza initiala de perindopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2), si apoi, in functie de raspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulata a kaliemiei si creatininemiei reprezinta o parte din conduita terapeutica pentru acesti pacienti (vezi pct. 4.8).

La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, hipotensiunea arteriala aparuta dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentara a functiei renale. In aceasta situatie, a fost raportata insuficienta renala acuta, de obicei reversibila.

Hipertensiune renovasculara

La unii pacienti cu stenoza bilaterala a arterei renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, au fost observate cresteri ale concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei, reversibile, de obicei, dupa intreruperea tratamentului. Acest efect apare in special la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.3). Daca hipertensiunea renovasculara este prezenta, de asemenea, exista un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale severe si a insuficientei renale. La acesti pacienti, tratamentul trebuie inceput cu doze mici, care vor fi crescute cu atentie, sub supraveghere medicala stricta. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant in inducerea celor mai sus mentionate, acesta trebuie intrerupt, iar functia renala monitorizata in timpul primelor saptamani de tratament cu perindopril. Poate apare pierderea functiei renale doar cu modificari minore ale valorilor creatininei serice chiar si la pacientii cu stenoza unilaterala a arterei renale.

Unii pacienti hipertensivi aparent fara afectiuni vasculare renale pre-existente au prezentat o crestere, de obicei usoara si tranzitorie, a concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei, in special cand perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Aceasta situatie este mai probabil sa apara la pacienti cu insuficienta renala pre-existenta. Pot fi necesare reducerea dozei si/sau intreruperea tratamentului cu diuretic si/sau perindopril.

Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa

La pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, in cadrul carora se utilizeaza membrane cu flux mare si care sunt tratati concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reactii anafilactoide. La acesti pacienti, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana pentru dializa sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Transplant renal

Nu exista experienta privind administrarea de perindopril la pacienti cu transplant renal recent.

Hipersensibilitate/Angioedem

Angioedem la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost raportat rar, la pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate sa apara in orice moment in timpul tratamentului. In astfel de cazuri, trebuie intrerupta imediat administrarea perindoprilului si trebuie instituita monitorizarea adecvata, pana la disparitia completa a simptomelor. In cazurile in care edemul a fost localizat doar la nivelul fetei si buzelor, afectiunea s-a remis, in general, fara tratament, desi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Cand sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot determina obstructie a cailor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenta. Acesta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii.

Pacientul trebuie sa se afle sub supraveghere medicala stricta pana la remisiunea completa si sustinuta a simptomelor.

Pacientii cu antecedente de angioedem, fara legatura cu terapia cu inhibitori ai ECA, pot prezenta un risc crescut de aparitie a angioedemului in timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar, la pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (insotite sau nu de greata sau varsaturi); in unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior, iar concentratiile plasmatice ale esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominala, ecografie sau interventie chirurgicala, iar simptomele s-au remis dupa intreruperea administrarii inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA, care prezinta dureri abdominale.

Administrarea perindoprilului concomitent cu combinatia sacubitril/valsartan este contraindicata din cauza riscului crescut de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinatia sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze din

tratamentul cu perindopril. Daca tratamentul cu combinatia sacubitril/valsartan este intrerupt, tratamentul cu perindopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze din tratamentul cu combinatia sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu alti inhibitori ai NEP (de ex. racecadotril), gliptine (de exemplu linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) si inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii), (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR si gliptinelor la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL)

Rar, pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) efectuata cu dextran sulfat, au prezentat reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA, inainte de fiecare afereza.

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii

Pacientii carora li s-au administrat inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenoptere) au prezentat reactii anafilactoide. La acesti pacienti, aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a administrarii inhibitorilor ECA, dar acestea au reaparut la reluarea neadecvata a administrarii.

Insuficienta hepatica

Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza pana la necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA si care prezinta icter sau cresteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa administrarea inhibitorilor ECA si sa fie supravegheati medical in mod corespunzator (vezi pct. 4.8).

Neutropenie/Agranulocitoza/Trombocitopenie/Anemie

La pacientii carora li se administreaza inhibitori ai ECA, a fost raportata aparitia neutropeniei/ agranulocitozei, trombocitopeniei si anemiei. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori favorizanti, neutropenia apare rar.

Perindoprilul trebuie administrat cu prudenta deosebita la pacientii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmeaza tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la cei care au o asociere a acestor factori, in special in cazul unei insuficiente renale pre-existente. Unii dintre acesti pacienti au prezentat infectii grave care, in cateva cazuri, nu au raspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este administrat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului leucocitelor, iar pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie (cum sunt dureri in gat, febra).

Rasa

Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare de aparitie a angioedemului la pacientii apartinand rasei negre comparativ cu celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a valorilor mici de renina la populatia hipertensiva de rasa neagra.

Tuse

In timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportata tuse. In mod caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitori ai ECA trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential al tusei.

Interventie chirurgicala/Anestezie

La pacientii care urmeaza sa fie supusi unei interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente care determina hipotensiune arteriala, perindoprilul poate bloca formarea angiotensinei

II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inaintea interventiei chirurgicale. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectata prin expansiune volemica.

Hiperkaliemie

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, degradare a functiei renale, varsta (mai mare 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si utilizare concomitenta de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente care contin potasiu (inclusiv inlocuitori de sare), dar si acei pacienti carora li se administreaza alte medicamente asociate cu cresterea potasemiei (de exemplu, heparina, trimetoprim sau combinatia cotrimoxazol, cunoscuta si sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) si in special antagonisti ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de angiotensina) poate aparea hiperkaliemie.

Utilizarea de suplimente care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiul sau substituenti de sare care contin potasiu, in special la pacientii cu disfunctie renala, poate determina o crestere semnificativa a kaliemiei. Hiperkaliemia poate cauza aritmii grave, uneori letale. Daca tratamentul concomitent cu medicamentele mentionate anterior este considerat adecvat, administrarea trebuie efectuata cu precautie si cu monitorizarea regulata a potasemiei si a functiei renale (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu diabet zaharat

La pacientii cu diabet zaharat carora li se administreaza antidiabetice orale sau insulina, valoarea glicemiei trebuie monitorizata strict in prima luna de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Litiu

In general, nu se recomanda administrarea concomitenta a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Aldosteronism primar

In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu vor raspunde la administrarea de medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, nu se recomanda utilizarea acestui medicament.

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerata esentiala, tratamentul pacientelor care doresc sa ramana gravide trebuie schimbat cu un tratament antihipertensiv alternativ, al carui profil de siguranta pentru utilizare in timpul sarcinii a fost stabilit. Cand sarcina este confirmata, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie intrerupt imediat si, daca este necesar, trebuie initiata o terapie alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Cu privire la amlodipina

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii amlodipinei in criza hipertensiva.

Insuficienta cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu prudenta.

In cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasele III si IV NYHA), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare in grupul tratat cu amlodipina decat in grupul care a primit placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot creste riscul de aparitie a viitoarelor evenimente cardiovasculare si mortalitatea.

Insuficienta hepatica

Timpul de injumatatire plasmatica al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat utilizand doze incepand de la partea inferioara a intervalului de dozare si se recomanda prudenta, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozelor. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara cresterea lenta a dozelor si monitorizarea atenta.

Varstnici

La varstnici se recomanda cresterea dozelor cu prudenta (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta renala

La acesti pacienti, amlodipina poate fi utilizata in dozele uzuale. Modificarile concentratiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.

Interactiuni
Cu privire la perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamente care induc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase de medicamente pot creste riscul de aparitie a hiperkaliemiei: aliskiren, saruri care contin potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus si trimetoprim. Asocierea cu aceste medicamente creste riscul de aparitie a hiperkaliemiei. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a potasemiei.

Utilizarea concomitenta este contraindicata (vezi pct. 4.3)

Aliskiren

La pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala, risc de aparitie a hiperkaliemiei, agravare a functiei renale si crestere a morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale

Tratamentele extracorporale care cauzeaza contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ, cum sunt hemodializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) si afereza cu lipoproteine cu densitate joasa cu dextransulfat, din cauza riscului crescut de aparitie a reactiilor anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Daca este necesar un asemenea tratament,

trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana pentru dializa sau a unui antihipertensiv apartinand altei clase.

Combinatia sacubitril/valsartan

Administrarea perindoprilului concomitent cu combinatia sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece inhibarea concomitenta a neprilisinei si a ECA poate cauza cresterea riscului de aparitie a angioedemului. Tratamentul cu combinatia sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de

36 ore de la administrarea ultimei doze din tratamentul cu perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze din tratamentul cu combinatia sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Utilizarea concomitenta nu este recomandata (vezi pct. 4.4)

Aliskiren

La alti pacienti decat cei cu diabet zaharat sau insuficienta renala, risc de aparitie a hiperkaliemiei, agravare a functiei renale si crestere a morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Tratament concomitent cu inhibitor al ECA si blocant al receptorilor de angiotensina

In literatura s-a raportat ca, in cazul pacientilor cu boala aterosclerotica dovedita, insuficienta cardiaca sau diabet zaharat cu afectare de organ in stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA si blocant al receptorilor de angiotensina este asociat cu o frecventa mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei si agravarii functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renina-angiotensina-aldosteron. Blocarea dubla (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensina II) trebuie limitata la cazurile individuale bine definite si cu monitorizarea atenta a functiei renale, kaliemiei si tensiunii arteriale.

Estramustina

Risc de crestere a reactiilor adverse, cum este edemul angioneurotic (angioedemul).

Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacientii tratati concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu triamteren, amilorid), substituenti de sare care contin potasiu

Hiperkaliemie (potential letala), in special in legatura cu insuficienta renala (efecte hiperkaliemice aditive).

Nu este recomandata administrarea perindoprilului in asociere cu medicamentele mentionate mai sus (vezi pct. 4.4). Daca, cu toate acestea, administrarea concomitenta este indicata, medicamentele trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei in insuficienta cardiaca, vezi mai jos.

Litiu

Cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice de litiu si toxicitate au fost raportate in timpul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai ECA. Administrarea concomitenta de perindopril si litiu nu este recomandata, dar, daca asocierea se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitenta care necesita atentie deosebita

Medicamente antidiabetice (insulina, antidiabetice orale hipoglicemiante)

Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) poate sa determine un efect mai puternic de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie.

Acest fenomen este mai probabil sa apara in primele saptamani de administrare a tratamentului asociat si la pacienti cu insuficienta renala.

Baclofen

Efect antihipertensiv crescut. Tensiunea arteriala trebuie monitorizata si, daca este necesar, dozele de medicament antihipertensiv trebuie adaptate.

Diuretice care nu economisesc potasiu

Pacientii care utilizeaza diuretice si, in special cei cu depletie volemica si/sau salina, pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale la initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea aparitiei efectului hipotensor poate fi redusa prin intreruperea administrarii diureticului, cresterea aportului de lichide sau sare inaintea initierii tratamentului cu doze mici de perindopril, care sunt crescute progresiv.

In hipertensiunea arteriala, atunci cand este posibil ca tratamentul diuretic administrat anterior sa fi cauzat depletie volemica si/sau salina, fie trebuie intrerupta administrarea diureticului inaintea initierii tratamentului cu inhibitor ECA, caz in care poate fi reintrodus ulterior un diuretic care nu economiseste potasiul, fie trebuie initiat tratamentul cu inhibitor ECA cu doze mici, care sunt crescute progresiv.

In insuficienta cardiaca congestiva tratata cu diuretice, tratamentul cu inhibitor ECA trebuie initiat cu doze foarte mici, posibil dupa reducerea dozei de diuretic asociat care nu economiseste potasiul.

In toate situatiile, in primele saptamani de administrare a tratamentului cu inhibitor ECA trebuie monitorizata functia renala (valorile creatininei).

Diuretice care economisesc potasiu (eplerona, spironolactona)

In cazul administrarii de eplerenona sau spironolactone in doze cuprinse intre 12,5 mg si 50 mg pe zi si cu doze mici de inhibitori ECA:

In tratamentul insuficientei cardiace clasele II-IV (NYHA) cu o fractie de ejectie mai mic 40% si tratate anterior cu inhibitori ECA si diuretice de ansa, risc de aparitie a hiperkaliemiei, potential letala, in special in cazul neobservarii recomandarilor pentru prescriere a acestei asocieri.

Inaintea initierii asocierii, asigurati-va ca nu sunt prezente hiperkaliemie si insuficienta renala.

Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei si creatininemiei la inceputul tratamentului o data pe saptamana in prima luna si ulterior o data pe luna.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥3 g/zi

Cand inhibitorii ECA sunt administrati concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic in doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 si AINS neselective), poate aparea o scadere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a AINS poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, incluzand insuficienta renala acuta, si la cresterea kaliemiei, in special la pacientii cu functia renala deja diminuata. Asocierea trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod corespunzator, iar functia renala trebuie monitorizata dupa initierea tratamentului asociat si, in continuare, in mod periodic.

Racecadotril

Se cunoaste faptul ca inhibitorii ECA (de exemplu perindopril) provoaca angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci cand sunt administrati concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat impotriva diareei acute).

Inhibitori ai activarii factorului-tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitenta care necesita atentie

Medicamente antihipertensive si vasodilatatoare

Administrarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitenta cu nitroglicerina, alti nitrati sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arteriala.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Risc crescut de aparitie a angioedemului din cauza activitatii reduse a dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de catre gliptina, la pacienti tratati si cu inhibitor ECA.

Antidepresive tricilice/Antipsihotice/Anestezice

Utilizarea concomitenta a anumitor medicamente anestezice, antidepresive tricilice si antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Aur

Rareori, la pacientii tratati cu aur administrat injectabil (aurotiomalat de sodiu), care au utilizat concomitent inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate reactii de tip nitric (simptomele includ eritem facial tranzitoriu, greturi, varsaturi si hipotensiune arteriala).

Cu privire la amlodipina

Efectele altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4

Utilizarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice de tip azoli, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea semnificativa a expunerii la amlodipina, care are ca rezultat un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale. Transpunerea clinica a acestor variatii farmacocinetice poate fi mai pronuntata la varstnici. Se recomanda monitorizarea clinica a pacientilor si, ca urmare, poate fi necesara ajustarea dozei. Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala la pacientii carora li se administreaza claritromicina cu amlodipina. Se recomanda tinerea indeaproape sub observatie a pacientilor in cazul administrarii amlodipinei concomitent cu claritromicina.

Inductori ai CYP3A4

Concentratia plasmatica a amlodipinei poate varia in eventualitatea administrarii concomitente a inductorilor cunoscuti ai CYP3A4. Drept urmare, este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si avuta in vedere reglarea dozei, atat in timpul, cat si dupa administrarea concomitenta de medicamente, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum).

Administrarea de amlodipina cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandata deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la unii pacienti, avand ca rezultat cresterea efectului de reducere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (solutie perfuzabila)

La animale au fost observate fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperkaliemia dupa administrarea de verapamil si dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda evitarea administrarii concomitente a blocantelor canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacientii susceptibili de hipertermie maligna si in cadrul abordarii terapeutice a hipertermiei maligne.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente

Efectele de reducere a tensiunii arteriale ale amlodipinei sunt aditive efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive.

Tacrolimus

Exista un risc de crestere a concentratiilor tacrolimusului in sange atunci cand acesta este administrat concomitent cu amplodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de amlodipina la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor tacrolimusului in sange si ajustarea dozelor de tacrolimus atunci cand este adecvat.

Inhibitori ai activarii factorului-tinta al rapamicinei la mamifere (mTOR)

Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor CYP3A slab. La administrarea concomitenta cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creste expunerea inhibitorilor mTOR.

Ciclosporina

Nu au fost efectuate studii de interactiune medicamentoasa cu ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte populatii cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile ale concentratiei ciclosporinei (medie 0-40%). Trebuie luata in considerare monitorizarea nivelelor de ciclosporina la pacientii cu transplant renal la care se administreaza amplodipina si trebuie redusa doza de ciclosporina, conform necesitatilor.

Simvastatina

Administrarea concomitenta a unor doze multiple de amlodipinǎ 10 mg cu simvastatinǎ 80 mg a avut ca rezultat o crestere cu 77% a expunerii la simvastatinǎ in comparatie cu simvastatina in monoterapie. La pacientii cǎrora li se administreazǎ amlodipinǎ limitati doza de simvastatinǎ la 20 mg zilnic.

In studiile de interactiune clinica, amlodipina nu a influentat proprietatile farmacocinetice ale atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Cu privire la Beatil

Utilizare concomitenta care necesita atentie deosebita

Baclofen

Baclofenul potenteaza efectul antihipertensiv. Este necesara monitorizarea tensiunii arteriale si a functiei renale si ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

A se lua in considerare in cazul administrarii concomitente

Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) si vasodilatatoare

Utilizarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectele hipotensive ale perindoprilului si amlodipinei. Utilizarea concomitenta cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte vasodilatatoare poate reduce in plus tensiunea arteriala si, ca urmare, trebuie efectuata cu prudenta.

Corticosteroizi, tetracosactida

Determina reducerea efectului antihipertensiv (retentie salina si hidrica indusa de administrarea corticosteroizilor).

Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)

Efect antihipertensiv crescut si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.

Amifostina

Amifostina poate potenta efectul antihipertensiv al amlodipinei.

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice

Efect antihipertensiv crescut si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.

Sarcina
Avand in vedere efectele componentelor individuale ale acestui medicament combinat asupra sarcinii si alaptarii:

Utilizarea Beatil nu este recomandata in primul trimestru de sarcina. Cand o sarcina este planificata sau confirmata, trebuie initiat un tratament alternativ cat mai curand posibil.

Utilizarea Beatil este contraindicata in trimestrele doi si trei de sarcina.

Utilizarea Beatil nu este recomandata in timpul alaptarii. Ca urmare, trebuie decis daca se va intrerupe alaptarea sau tratamentul cu Beatil, luand in considerare importanta acestui tratament pentru mama.

Sarcina

Cu privire la perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicata in trimestrele al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate in urma expunerii la inhibitorii ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu exceptia situatiei in care terapia cu inhibitor al ECA este considerata esentiala, tratamentul pacientelor care vor sa ramana gravide trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive alternative, ale caror profiluri de siguranta in timpul sarcinii au fost stabilite. Daca se detecteaza sarcina, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie initiat un tratament alternativ.

Se stie ca expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA in trimestrele al doilea si al treilea de sarcina induce fetotoxicitate la om (functie renala diminuata, oligohidramnios, intarziere a osificarii craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie), (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Sugarii ale caror mame au utilizat tratament cu inhibitori ai ECA trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Cu privire la amlodipina

Nu a fost stabilita siguranta administrarii amlodipinei in timpul sarcinii la om.

In cadrul studiilor efectuate la animale, in cazul administrarii de doze mari, a fost observata toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Utilizarea in timpul sarcinii este recomandata doar atunci cand nu exista o alternativa mai sigura si cand boala insasi reprezinta un risc mai mare pentru mama si fat.

Alaptarea

Cu privire la perindopril

Deoarece nu sunt disponibile informatii privind utilizarea perindoprilului in timpul alaptarii, perindoprilul nu este recomandat si sunt de preferat tratamente alternative, ale caror profiluri de siguranta in timpul alaptarii au fost mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii unui nou-nascut sau prematur.

Cu privire la amlodipina

Amlodipina este excretata in laptele uman. Proportia dozei materne primite de sugar a fost estimata intr-un interval intercuartilic de 3-7%, cu o valoare maxima de 15%. Nu se cunoaste efectul amlodipinei asupra sugarului.

Trebuie decis daca se va continua/intrerupe alaptarea sau tratamentul cu amlodipina, luand in considerare beneficiile alaptarii pentru copil si beneficiile tratamentului cu amlodipina pentru mama.

Fertilitatea

Cu privire la perindopril

Nu a fost niciun efect asupra capacitatii de reproducere sau fertilitatii.

Cu privire la amlodipina

La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. In cadrul unui studiu efectuat la sobolani au fost observate reactii adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele Beatil asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cand sunt conduse vehicule sau sunt folosite utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca, ocazional, pot apare scadere a tensiunii arteriale, cefalee, greata, ameteli sau fatigabilitate.

Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate in timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipina administrate separat si sunt prezentate conform clasificarii MedDRA, pe aparate, sisteme si organe, in functie de urmatoarele frecvente:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 pana la mai mic 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 pana la

mai mic 1/100); rare (≥1/10000 pana la mai mic 1/1000); foarte rare (mai mic 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Cu privire la perindopril

** Frecventa calculata din studiile clinice privind reactiile adverse depistate din raportari spontane

Cu privire la amlodipina

* In general, proportional cu colestaza

Studii clinice:

In timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost inregistrate numai evenimentele adverse grave. Cativa pacienti au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienti la care s-a administrat perindopril si 12 (0,2%) din 6107 pacienti la care s-a administrat placebo. In cazul pacientilor la care s-a administrat perindopril, la 6 pacienti a fost observata hipotensiune arteriala, la 3 pacienti a fost observat angioedem si la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Comparativ cu placebo, mai multi pacienti din grupul de tratament cu perindopril au intrerupt tratamentul din cauza aparitiei tusei, hipotensiunii arteriale sau altor intolerante: 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Nu sunt date disponibile privind supradozajul cu Beatil la om.

Cu privire la perindopril

Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arteriala, soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.

Tratamentul recomandat in caz de supradozaj consta in administrarea unei perfuzii intravenoase de solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in pozitie anti-soc. Daca este posibil, poate fi luata in considerare si administrarea angiotensinei II in perfuzie si/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi eliminat din circulatia sistemica prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Implantarea unui pacemaker este indicata in cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, valorile serice ale electrolitilor si creatininemia.

Cu privire la amlodipina

Experienta privind supradozajul intentionat la om este limitata.

Simptomatologie

Datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate determina vasodilatatie periferica marcata si, posibil, o tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica marcata si probabil prelungita, care poate evolua pana la soc cu final letal.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecinta a supradozajului cu amlodipina, care se poate manifesta cu un debut intarziat (24-48 ore dupa ingestie) si necesita suport ventilator. Masurile de resuscitare precoce (inclusiv supraincarcarea cu lichide) pentru a metine perfuzia si debitul cardiac pot fi factori precipitanti.

Abordare terapeutica

Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu amlodipina necesita suport cardiovascular activ, inclusiv monitorizarea frecventa a functiilor cardiaca si respiratorie, pozitionarea pacientului in decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate si evaluarea atenta a volemiei si debitului urinar. Poate fi utila administrarea unui medicament vasoconstrictor in restabilirea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia sa nu existe nicio contraindicatie pentru utilizarea sa. Gluconatul de calciu intravenos poate fi benefic in inversarea efectelor de blocare a canalelor de calciu. In unele cazuri poate fi util lavajul gastric. La voluntarii sanatosi, s-a demonstrat ca utilizarea de carbune activat in decurs de pana la 2 ore de la administrarea unei doze de amlodipina 10 mg reduce rata de absorbtie a acesteia.

Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este improbabil ca dializa sa fie eficace.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA si blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04

Cu privire la perindopril

Mecanism de actiune

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care catalizeaza conversia angiotensinei I in angiotensina II (enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidaza care catalizeaza conversia angiotensinei I in peptida vasoconstrictoare, angiotensina II, si determina si transformarea vasodilatatorului bradikinina intr-o heptapeptida inactiva. Inhibarea ECA determina reducerea concentratiilor plasmatice de angiotensina II, care duce la o activitate crescuta a reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberarii de renina) si la reducerea secretiei de aldosteron. Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA determina si o activitate crescuta a sistemelor kalicreina-kinina circulatorii si locale (si astfel, activarea sistemului de prostaglandine).

Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la actiunea de reducere a tensiunii arteriale a inhibitorilor ECA si cu siguranta este partial responsabil de efectele lor secundare (de exemplu tuse).

Perindoprilul actioneaza prin intermediul metabolitului sau activ, perindoprilat. Ceilalti metaboliti nu au aratat nicio inhibare a activitatii ECA in vitro.

Eficacitate si siguranta clinica

Hipertensiune arteriala

Perindoprilul este activ in toate gradele hipertensiunii arteriale: usoara, moderata, severa; se observa o reducere a tensiunii arteriale sistolice si diastolice atat in decubit dorsal, cat si in ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenta vasculara periferica, determinand scaderea tensiunii arteriale. Ca urmare, creste fluxul sanguin periferic, fara niciun efect asupra frecventei cardiace.

De regula, fluxul sanguin renal creste, in timp ce rata de filtrare glomerulara (RFG) nu este modificata. Activitatea antihipertensiva este maxima intre 4 si 6 ore dupa administrarea unei doze unice si se mentine pentru cel putin 24 de ore: efectele observate la concentratiile plasmatice minime reprezinta aproximativ 87-100% din efectele observate la concentratiile plasmatice maxime.

Reducerea tensiunii arteriale apare rapid. La pacientii respondenti, normalizarea este obtinuta in decurs de o luna si persista fara aparitia tahifilaxiei.

Intreruperea tratamentului nu determina un efect de rebound. Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stang.

A fost confirmat faptul ca perindoprilul si-a demonstrat proprietatile vasodilatatorii la om. Imbunatateste elasticitatea arterelor mari si reduce raportul tunica medie-lumen al arterelor mici.

Tratamentul asociat cu un diuretic tiazidic determina un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un inhibitor al ECA si un diuretic tiazidic reduce, de asemenea, riscul de aparitie a hipokaliemiei induse de tratamentul diuretic.

Pacienti cu boala arteriala coronariana stabila

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, international, randomizat, in dublu orb, controlat cu placebo, cu durata de 4 ani.

12.218 pacienti cu varsta peste 18 ani au fost inclusi prin randomizare in grupul de tratament cu perindopril tert-butilamina 8 mg (n=6.110) sau in grupul cu administrare de placebo (n=6.108).

Populatia din studiu prezenta simptomatologie de boala arteriala coronariana, fara semne clinice de insuficienta cardiaca. Per total, 90% dintre pacienti au avut in antecedente un infarct miocardic si/sau o revascularizare coronariana. La majoritatea pacientilor s-a administrat medicatia de studiu aditional tratamentului conventional, care a inclus: inhibitori plachetari, medicamente hipolipemiante si beta- blocante.

Principalul criteriu de evaluare a eficacitatii a fost compus din mortalitate cardiovasculara, infarct miocardic non-letal si/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril tert-butilamina 8 mg administrat o data pe zi, a determinat o reducere absoluta semnificativa a criteriului principal de evaluare finala de 1,9% (reducere a riscului relativ [RRR] cu 20%, II 95% [9,4; 28,6] – p mai mic 0,001).

La pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare a fost observata o reducere absoluta cu 2,2% a criteriului principal de evaluare finala, corespunzand unei Reduceri a Riscului Relativ de 22,4% (II 95% [12,0; 31,6] – p mai mic 0,001), comparativ cu placebo.

Copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii de perindopril la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

In cadrul unui studiu clinic deschis, non-comparativ, care a inclus 62 copii cu hipertensiune arteriala cu varsta cuprinsa intre 2 si 15 ani si cu o rata a filtrarii glomerulare mai mic 30 ml/min/1,73 m2, pacientilor li s-a administrat perindopril in doza medie de 0,07 mg/kg corp. Doza a fost stabilita individual in functie de profilul pacientului si de raspunsul tensiunii arteriale, pana la o doza maxima de

0,135 mg/kg corp/zi.

59 pacienti au incheiat perioada de 3 luni, iar 36 pacienti au incheiat perioada suplimentara de studiu, adica au fost monitorizati timp de cel putin 24 de luni (durata medie a studiului: 44 luni).

Tensiunea arteriala sistolica si cea diastolica au ramas stabile de la includerea in studiu pana la ultima evaluare la pacientii care au fost tratati cu alte medicamente antihipertensive inaintea studiului si au scazut la pacientii care nu au mai fost tratati.

Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arteriala sistolica si cea diastolica sub cea de-a 95-a percentila la ultima evaluare.

Siguranta a fost corespunzatoare profilului de siguranta cunoscut pentru perindopril.

Date din studii clinice privind blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Cu privire la amlodipina

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu, apartinand grupului dihidropiridine (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionului de calciu) si inhiba influxul transmembranar al ionilor de calciu in muschiul neted cardiac si vascular.

Mecanismul actiunii antihipertensive a amlodipinei se datoreaza unui efect relaxant direct asupra muschiului neted vascular. Mecanismul exact prin care amlodipina atenueaza angina pectorala nu a fost determinat complet, dar amlodipina reduce povara ischemica totala prin urmatoarele doua actiuni:

Amlodipina dilata arteriolele periferice si, astfel, reduce rezistenta periferica totala (postsarcina) impotriva careia lucreaza inima. Deoarece frecventa cardiaca ramane nemodificata, aceasta facilitare a travaliului cardiac reduce consumul miocardic de energie si necesarul de oxigen.

Probabil ca mecanismul de actiune al amlodipinei implica si dilatarea principalelor artere coronare si a arteriolelor coronare, atat din regiunile sanatoase, cat si din cele ischemice. Aceasta dilatare creste aportul miocardic de oxigen la pacientii cu spasm al arterelor coronare (angina pectorala Prinzmetal sau angina pectorala varianta).

La pacientii cu hipertensiune arteriala, administrarea o data pe zi furnizeaza reduceri semnificative clinic ale tensiunii arteriale, atat in clinostatism, cat si in ortostatism, pe o perioada de 24 de ore.

Datorita debutului lent al actiunii, hipotensiunea arteriala acuta nu este o caracteristica a administrarii amlodipinei.

La pacientii cu angina pectorala, administrarea amlodipinei o data pe zi creste timpul total al efortului, timpul pana la debutul crizei de angina pectorala si timpul pana la aparitia subdenivelarii segmentului ST cu 1 mm si reduce atat frecventa crizelor de angina pectorala, cat si consumul de comprimate care contin nitroglicerina.

Amlodipina nu a fost asociata cu niciun efect metabolic advers sau modificare a profilului lipidelor plasmatice si este adecvata pentru utilizarea la pacientii cu astm bronsic, diabet zaharat si guta.

Utilizarea la pacientii cu boala arteriala coronariana (BAC)

Eficacitatea amlodipinei in prevenirea evenimentelor clinice la pacientii cu boala arteriala coronariana (BAC) a fost evaluata in cadrul unui studiu independent, multicentric, randomizat, in dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1.997 pacienti: Compararea Amlodipinei cu Enalapril in limitarea aparitiei trombozei (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)). Din acesti pacienti, 663 au fost tratati cu amlodipina 5-10 mg, 673 pacienti au fost tratati cu enalapril 10-20 mg, iar la 655 pacienti s-a administrat placebo, pe langa tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice si aspirina, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 1. Rezultatele indica faptul ca tratamentul cu amlodipina a fost asociat cu mai putine spitalizari pentru angina pectorala si proceduri de revascularizare la pacientii cu BAC.

Abrevieri: ICC=insuficienta cardiaca congestiva; II=Interval de incredere; IM=infarct miocardic; AIT=accident ischemic tranzitor.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta cardiaca

Studiile clinice controlate privind hemodinamica si proba de efort, care au inclus pacienti cu insuficienta cardiaca clasele NYHA II-IV, au aratat ca amlodipina nu a determinat deteriorare clinica, conform evaluarii prin proba de efort, fractia de ejectie a ventriculului stang si simptomatologia clinica.

Un studiu controlat cu placebo (PRAISE), conceput pentru a evalua pacientii cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III si IV la care s-au administrat digoxina, diuretice si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) a aratat ca amlodipina nu a determinat o crestere a riscului de mortalitate sau de mortalitate si morbiditate combinate la pacientii cu insuficienta cardiaca.

In cadrul unui studiu de urmarire, pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2) privind administrarea amlodipinei la pacientii cu insuficienta cardiaca clasele NYHA III si IV fara simptome clinice sau constatari obiective care sa sugereze o boala ischemica de fond, la care s-au administrat doze constante de inhibitori ECA, digitalice si diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra mortalitatii totale si a mortalitatii de cauza cardiovasculara. In aceeasi populatie, amlodipina a fost asociata cu raportari mai frecvente de edem pulmonar.

Studiul privind tratamentul pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu randomizat, in dublu orb, privind morbiditatea si mortalitatea, numit Tratamentul antihipertensiv si hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT), a fost desfasurat pentru a

compara scheme terapeutice mai noi: amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg pe zi (inhibitor ECA) ca medicamente de prima intentie, administrate asociat cu diureticul tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi in tratamentul hipertensiunii arteriale de intensitate usoara pana la moderata.

Un total de 33.357 pacienti hipertensivi cu varsta de 55 de ani si peste, au fost repartizati aleatoriu si urmariti in medie 4,9 ani. Pacientii au avut cel putin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariana (BC), incluzand infarct miocardic sau accident vascular cerebral in antecedente mai mare 6 luni inainte de recrutarea in studiu, alta boala cardiovasculara (BCV) aterosclerotica diagnosticata (per total 51,5%), diabet zaharat de tip 2 (36,1%), valori ale HDL-C mai mic 35 mg/dl (11,6%), hipertofie ventriculara stanga diagnosticata electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), status de fumator in prezent (21,9%).

Criteriul principal de evaluare finala a fost compus din incidentele ICC letala si infarctului miocardic neletal. Nu a fost nicio diferenta semnificativa in privinta criteriului principal de evaluare finala intre tratamentul cu amlodipina si cel cu clortalidona (Risc relativ [RR]: 0,98 (II 95% [0,90-1,07], p=0,65). Dintre criteriile secundare de evaluare finala, incidenta insuficientei cardiace (componenta a unui criteriu principal cardiovascular combinat de evaluare finala) a fost semnificativ mai mare la grupul tratat cu amlodipina, comparativ cu grupul tratat cu clortalidona (10,2%, comparativ cu 7,7%, RR 1,38 (II 95% [1,25-1,52], p mai mic 0,001). Cu toate acestea, nu a fost nicio diferenta semnificativa in privinta mortalitatii de toate cauzele intre tratamentul cu amlodipina si cel cu clortalidona: RR=0,96 (II 95% [0,89-1,02], p=0,20).

Copii si adolescenti

In cadrul unui studiu care a implicat 268 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, cu hipertensiune arteriala predominant secundara, compararea administrarii de amlodipina in doze de 2,5 mg si 5 mg cu placebo a demonstrat ca ambele doze au determinat reducerea semnificativa a tensiunii arteriale sistolice comparativ cu placebo. Diferenta intre cele doua doze nu a fost semnificativa statistic.

Nu au fot efectuate studii privind efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii generale. De asemenea, nu a fost stabilita eficacitatea pe termen lung a administrarii de amplodipina in copilarie in privinta reducerii morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare la varsta adulta. Vezi pct. 4.2.

Proprietati farmacocinetice
Rata si gradul absorbtiei perindoprilului si amlodipinei din compozitia Beatil, nu sunt semnificativ diferite de rata si gradul absorbtiei perindoprilului si amlodipinei din compozitia comprimatelor care contin o singura componenta activa.

Cu privire la perindopril

Absorbtie

Dupa administrarea pe cale orala, absorbtia perindoprilului este rapida, iar concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de o ora. Timpul de injumatatire plasmatica a perindoprilului este de o ora.

Perindoprilul este un precursor medicamentos. 27% din doza de perindopril administrata ajunge in fluxul sanguin sub forma metabolitului activ perindoprilat. Pe langa perindoprilatul activ, perindoprilul elibereaza 5 metaboliti, toti inactivi. Concentratia plasmatica maxima de perindoprilat este atinsa in decurs de 3 pana la 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente reduce conversia la perindoprilat, si astfel biodisponibilitatea, perindopril tert-butilamina trebuie administrata pe cale orala intr-o doza unica zilnica, dimineata, inainte de masa.

A fost demonstrata o relatie liniara intre doza de perindopril si expunerea plasmatica. Distributie

Volumul de distributie al perindoprilatului nelegat este de aproximativ 0,2 l/kg. Legarea

perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, in principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependenta de concentratia plasmatica.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat in urina, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al fractiei nelegate este de aproximativ 17 ore, atingand concentratii in platou in decurs de 4 zile.

Grupe speciale de pacienti

Eliminarea perindoprilatului este redusa la varstnici si, de asemenea, la pacientii cu insuficienta cardiaca sau renala (vezi pct. 4.2). Ajustarea dozei este necesara in caz de insuficienta renala si se va face in functie de gradul afectarii (clearance-ul creatininei).

Clearance-ul prin dializa al perindoprilatului este de 70 ml/min.

Cinetica perindoprilului este modificata la pacientii cu ciroza: clearance-ul hepatic al substantei nemodificate este injumatatit. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat format nu este redusa si, ca urmare, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Cu privire la amlodipina

Absorbtie, distributie, legarea de proteinele plasmatice

Dupa administrarea pe cale orala in doze terapeutice, amlodipina este bine absorbita, atingand concentratiile plasmatice maxime la 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata a fi intre 64 si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au aratat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de ingestia de alimente. Metabolizare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore si este proportional cu administrarea unei doze pe zi. Amlodipina este metabolizata in proportie mare de catre ficat in metaboliti inactivi, 10% din forma nemodificata si 60% din metaboliti fiind excretati in urina.

Insuficienta hepatica

Sunt disponibile foarte putine date clinice privind administrarea amlodipinei la pacientii cu insuficienta hepatica. Pacientii cu insuficienta hepatica prezinta un clearance al amlodipinei redus, care determina un timp de injumatatire mai lung si o crestere a ASC de aproximativ 40-60%.

Varstnici

Timpul necesar atingerii concentratiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar atat la pacientii varstnici cat si la cei tineri. La pacientii varstnici, clearance-ul amlodipinei tinde sa fie redus, ducand la cresteri ale ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare. Cresterile ASC si ale timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva au fost conform asteptarilor pentru grupa de varsta a pacientilor inclusi in studiu.

Copii si adolescenti

A fost efectuat un studiu de farmacocinetica la 74 copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 1 si 17 ani (din care 34 pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si 28 pacienti cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani), la care s-a administrat amlodipina in doze cuprinse intre 1,25 mg si 20 mg, o data sau de doua ori pe zi. La copiii cu varsta cuprinsa intre 6 si 12 ani si la adolescentii cu varsta cuprinsa intre 13 si 17 ani clearance-ul oral tipic (Cl/F) a fost de 22,5 si, respectiv, 27,4 l/ora la baieti si de 16,4 si, respectiv, 21,3 l/ora la fete. A fost observata o mare variabilitate interindividuala. Datele raportate referitoare la copiii cu varsta sub 6 ani sunt limitate. Vezi pct. 4.2.

Date preclinice de siguranta

Cu privire la perindopril

In cadrul studiilor privind toxicitatea ca urmare a administrarii cronice pe cale orala (la sobolani si maimute), organul-tinta este rinichiul, cu leziuni reversibile.

In cadrul studiilor in vitro si in vivo nu a fost observata mutagenitate.

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere (efectuate la sobolani, soareci, iepuri si maimute) nu au aratat niciun semn de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, s-a demonstrat faptul ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca si clasa, cauzeaza reactii adverse asupra dezvoltarii fetale in ultimele stadii de gestatie, determinand deces fetal si malformatii congenitale la rozatoare si iepuri: au fost observate leziuni renale si o crestere a mortalitatii peri- si postnatale.

Fertilitatea nu a fost afectata la sobolanii femele sau masculi.

In cadrul studiilor de lunga durata efectuate la sobolani si soareci, nu a fost observata carcinogenitate.

Cu privire la amlodipina

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si soareci au aratat intarziere a datei nasterii, durata a travaliului prelungita si supravietuire redusa a puilor in cazul

administrarii de doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/kg.

Influenta asupra fertilitatii

La sobolanii tratati cu amlodipina (masculi timp de 64 de zile si femele timp de 14 zile inaintea imperecherii), cu doze de pana la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la om de 10 mg/zi, exprimata in mg/m2), nu a fost observat niciun efect asupra fertilitatii. In cadrul altui studiu efectuat la sobolani, in cadrul caruia sobolanii masculi au fost tratati cu amlodipina besilat timp de 30 de zile cu o doza comparabila cu doza la om, exprimata in mg/kg, au fost gasite valori plasmatice scazute ale hormonului foliculostimulant si testosteronului, precum si scaderi ale densitatii spermei si ale numarului de spermatide mature si celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate

Sobolanii si soarecii la care s-a administrat amlodipina timp de 2 ani in dieta, in cantitati calculate pentru a furniza valori zilnice ale dozelor de 0,5, 1,25 si 2,5 mg/kg/zi, nu au prezentat nicio dovada privind carcinogenitatea. Doza cea mai mare (pentru soareci similara cu, iar pentru sobolani cu valoare dubla* fata de doza clinica maxima recomandata la om de 10 mg/zi, exprimata in mg/m2) a fost apropiata de doza maxima tolerata la soareci, dar nu si la sobolani.

Studiile privind mutagenitatea nu au evidentiat niciun efect legat de medicament, nici la nivelul genelor, nici al cromozomilor.

*S-a luat in calcul un pacient cu greutatea de 50 kg.