Belusha 0.02mg/3mg, 28 comprimate filmate, Gedeon Richter

Indicatii
Contraceptie orala.

Decizia de a prescrie Belusha trebuie sa ia in considerare factorii de risc actuali ai fiecarei femei, in special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) si gradul de risc de aparitie a TEV in cazul administrarii Belusha comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dozaj
Mod de administrare: administrare orala.

Doze

Cum se administreaza Belusha
Comprimatele trebuie administrate zilnic, aproximativ la aceeasi ora, cu putin lichid daca este necesar, in ordinea indicata pe blister. Utilizarea comprimatelor este continua. Se utilizeaza cate un comprimat pe zi, 28 de zile consecutiv. Fiecare cutie ulterioara se va incepe in prima zi dupa administrarea ultimului comprimat din cutia anterioara. Sangerarea de intrerupere incepe, de regula, dupa a 2-a sau a 3-a zi de la inceperea administrarii comprimatelor verzi placebo (ultimul rand de comprimate) si este posibil sa nu se opreasca inaintea inceperii urmatoarei cutii.

Cum se incepe administrarea Belusha
Daca nu au fost utilizate anterior contraceptive hormonale (in ultima luna)

Utilizarea comprimatelor trebuie inceputa in ziua 1 a ciclului menstrual natural (adica in prima zi a sangerarii menstruale).

Trecerea de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic)

Este de preferat ca femeia sa inceapa administrarea Belusha in prima zi dupa administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat continand substanta activa) al COC utilizat anterior, dar nu mai tarziu de prima zi dupa intervalul liber sau cu comprimate placebo al COC utilizat anterior. In cazul in care au fost utilizate inele vaginale sau plasturi transdermici, femeia trebuie sa inceapa utilizarea Belusha de preferat in ziua inlaturarii acestora, dar cel mai tarziu atunci cand ar fi trebuit efectuata urmatoarea aplicare.

Trecerea de la o metoda contraceptiva care contine numai progestogen (contraceptiv numai cu progestogen, solutii injectabile, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare de progestogen

Femeia poate trece in orice zi de la contraceptive care contin numai progestogen (de la un implant sau DIU in ziua in care acesta a fost indepartat, de la o forma injectabila atunci cand trebuie efectuata noua injectare) dar, in toate aceste cazuri, se recomanda sa se utilizeze suplimentar o metoda contraceptiva de tip bariera pentru primele 7 zile de la inceperea administrarii comprimatelor.

Dupa avort in primul trimestru de sarcina

Femeia poate incepe administrarea comprimatelor imediat. In acest caz, nu mai trebuie sa utilizeze metode contraceptive suplimentare.

Dupa nastere sau dupa un avort in trimestrul al doilea de sarcina

Femeia trebuie sfatuita sa inceapa administrarea comprimatelor din ziua 21 pana in ziua 28 dupa nastere sau dupa un avort in al doilea trimestru de sarcina. Atunci cand tratamentul este inceput mai tarziu, femeia trebuie sfatuita sa utilizeze o metoda contraceptiva suplimentara de tip bariera, in primele 7 zile de administrare a comprimatelor. Cu toate acestea, daca a avut loc deja un contact sexual, trebuie mai intai exclusa posibilitatea unei sarcini inaintea inceperii utilizarii COC sau femeia trebuie sa astepte primul ciclu menstrual.

Pentru femeile care alapteaza vezi pct. 4.6.

Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise
Comprimatele placebo (verzi) din ultimul (al patrulea) rand al blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu toate acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea neintentionata a intervalului cu comprimate placebo. Urmatoarea recomandare se refera numai la comprimatele active omise:

Daca utilizatoarea intarzie administrarea oricarui comprimat mai putin de 24 ore, protectia contraceptiva nu este redusa. Femeia trebuie sa utilizeze comprimatul imediat ce isi aduce aminte iar restul comprimatelor trebuie administrate la ora obisnuita.

Daca utilizatoarea intarzie administrarea oricarui comprimat mai mult de 24 ore, este posibil ca protectia contraceptiva sa fie redusa. Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise se poate baza pe urmatoarele doua reguli de baza:

• Intervalul fara comprimate recomandat este de 4 zile; administrarea comprimatului filmat nu trebuie niciodata intrerupta mai mult de 7 zile.
• Este necesara o perioada de 7 zile de administrare neintrerupta a comprimatelor pentru a obtine inhibarea corespunzatoare a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.

In functie de caz, in practica medicala se pot da urmatoarele recomandari:

Zilele 1-7
Utilizatoarea trebuie sa utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce si-a amintit, chiar daca aceasta implica administrarea a doua comprimate filmate in acelasi timp. Ulterior, trebuie sa continue sa isi administreze comprimatele la ora obisnuita. Suplimentar, pentru urmatoarele 7 zile, trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva de tip bariera, cum este prezervativul. In cazul in care a avut un contact sexual cu 7 zile inainte, trebuie luata in considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcina este cu atat mai mare cu cat s-au omis mai multe comprimate si cu cat acest fapt este mai aproape de intervalul de administrare a comprimatelor placebo.

Zilele 8-14
Utilizatoarea trebuie sa isi administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce isi aduce aminte, chiar daca aceasta implica administrarea a doua comprimate filmate in acelasi timp. Dupa aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obisnuita. Daca comprimatele au fost administrate corect in primele 7 zile si apoi s-a omis o administrare, nu este necesara utilizarea suplimentara a unei alte metode contraceptive. Totusi, in cazul in care s- a omis administrarea a mai mult de 1 comprimat se recomanda utilizarea unei metode contraceptive suplimentare in urmatoarele 7 zile.

Zilele 15-24
Riscul reducerii protectiei contraceptive este iminent din cauza apropierii fazei de administrare a comprimatelor placebo. Cu toate acestea, reducerea protectiei contraceptive poate fi prevenita prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor. In cazul in care femeia urmeaza una din cele doua optiuni prezentate mai jos, nu se impun masuri contraceptive suplimentare, cu conditia ca, in cele 7 zile care au precedat doza omisa, sa isi fi administrat corect toate comprimatele. Daca nu a fost cazul, femeia trebuie sfatuita sa foloseasca prima dintre cele doua optiuni si, de asemenea, sa utilizeze masuri contraceptive suplimentare in urmatoarele 7 zile.

Utilizatoarea trebuie sa isi administreze ultimul comprimat filmat omis imediat ce isi aduce aminte, chiar daca aceasta implica administrarea a doua comprimate filmate in acelasi timp. Dupa aceea se va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obisnuita pana atunci cand sunt utilizate toate comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo verzi de pe ultimul rand trebuie eliminate. Urmatoarea cutie se va incepe imediat. Este putin probabil ca pacienta sa aiba o sangerare de intrerupere pana la terminarea comprimatelor active din al doilea blister, dar poate prezenta patare sau sangerari intermenstruale in zilele in care sunt administrate comprimatele filmate.

Femeia poate fi, de asemenea, sfatuita sa intrerupa administrarea comprimatelor active din blisterul utilizat. In acest caz, ea trebuie sa utilizeze comprimatele placebo verzi de pe ultimul rand timp de pana la 4 zile, incluzand zilele in care a omis sa utilizeze comprimatele, si apoi sa continue cu blisterul urmator.

In cazul in care femeia omite administrarea comprimatelor, iar ulterior nu apare menstruatia in timpul fazei de administrare a comprimatelor placebo, atunci se poate lua in considerare existenta sarcinii.

Recomandari in cazul tulburarilor gastro-intestinale
In cazul unor tulburari gastro-intestinale severe (de exemplu varsaturi sau diaree), absorbtia poate fi incompleta si trebuie luate masuri contraceptive suplimentare.

Daca varsaturile apar in decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului activ, trebuie administrat un nou comprimat (de inlocuire) imediat ce este posibil. Daca este posibil, noul comprimat trebuie administrat in mai putin de 24 ore fata de ora obisnuita de administrare a comprimatului. Daca trec mai mult de 24 ore, se aplica masurile privind comprimatele omise, asa cum sunt ele descrise la pct. 4.2 „Abordarea terapeutica in cazul comprimatelor omise”. Daca femeia nu doreste sa modifice schema obisnuita de utilizare a comprimatelor, atunci trebuie sa utilizeze comprimate suplimentare dintr-un alt blister.

Cum se amana aparitia unei sangerari menstruale
Pentru a amana aparitia sangerarii, administrarea Belusha trebuie continuata cu o cutie noua, fara a mai utiliza comprimatele placebo din blisterul utilizat. Prelungirea perioadei poate fi continuata oricat pana la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. Pe parcursul administrarii celui de al doilea blister pot sa apara mici sangerari sau sangerari neregulate. Utilizarea normala a Belusha revine la normal dupa perioada de administrare a comprimatelor placebo.

Pentru a schimba aparitia menstruatiei in alta zi a saptamanii decat cea obisnuita conform schemei curente de administrare a comprimatelor, poate fi recomandata scurtarea perioadei de administrare a comprimatelor placebo cu cate zile se doreste. Cu cat intervalul este mai scurt cu atat este mai mare riscul ca menstruatia sa nu apara si sa prezinte sangerari intermenstruale sau patare pe parcursul administrarii blisterului urmator (la fel ca in cazul amanarii menstruatiei).

Contraindicatii

• Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate daca exista una dintre afectiunile sau situatiile de mai jos. Daca vreuna dintre afectiunile de mai jos apare pentru prima data in timpul administrarii CHC, administrarea acestora trebuie oprita imediat.
• Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate la arahide sau soia
• Prezenta sau riscul de tromboembolism venos (TEV)
• Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau in antecedente (de exemplu, tromboza venoasa profunda [TVP] sau embolie pulmonara [EP])
• Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenta la PCA [proteina C activata], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombina III, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S
• Interventie chirurgicala majora cu imobilizare prelungita (vezi pct. 4.4)
• Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4)
• Prezenta sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)
• Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afectiune prodromala (de exemplu, angina pectorala)
• Boala cerebrovasculara – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afectiune prodromala (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))
• Predispozitie cunoscuta, ereditara sau dobandita, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic)
• Antecedente de migrena cu simptome neurologice focale
• Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezentei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezentei unui factor de risc grav, cum sunt:

• diabet zaharat cu simptome vasculare
• hipertensiune arteriala severa
• dislipoproteinemie severa

• Prezenta sau antecedente de afectiuni hepatice severe atat timp cat functia hepatica nu a revenit la normal
• Insuficienta renala severa sau acuta
• Prezenta sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne)
• Existenta sau suspectarea malignitatii dependente de hormonii sexuali (de exemplu la nivelul organelor genitale sau sanilor)
• Sangerari vaginale de etiologie necunoscuta.
• Este contraindicata administrarea Belusha concomitent cu medicamente care contin ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir si dasabuvir ( vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari
Atentionari
In cazul prezentei oricareia dintre afectiunile sau a oricaruia dintre factorii de risc mentionati mai jos, trebuie discutat cu femeia respectiva daca este adecvata administrarea Belusha.

In eventualitatea agravarii sau a aparitiei pentru prima data a oricareia dintre aceste afectiuni sau a oricaruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfatuita sa contacteze medicul pentru a se stabili daca trebuie oprita utilizarea Belusha.

Utilizarea CHC trebuie intrerupta in caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat. Daca se initiaza tratamentul anticoagulant, se impune initierea unei metode alternative adecvate de contraceptie din cauza teratogenitatii tratamentului anticoagulant (cumarinice).

Tulburari circulatorii Riscul de tromboembolism venos (TEV)
Utilizarea oricarui contraceptiv hormonal combinat determina cresterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situatiile in care nu se administreaza niciun astfel de contraceptiv.

Medicamentele care contin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scazut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Belusha, pot prezenta un grad de risc de pana la doua ori mai mare decat acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decat unul dintre cele cu cel mai scazut risc de TEV trebuie luata numai dupa o discutie purtata cu femeia respectiva, pentru a se asigura ca aceasta intelege riscul de TEV asociat cu Belusha, modul in care factorii sai de risc curenti influenteaza acest risc si ca riscul sau de TEV este cel mai crescut in primul an de utilizare pentru prima data. De asemenea, exista dovezi ca riscul este crescut atunci cand administrarea CHC este reinitiata dupa o pauza de utilizare de 4 saptamani sau mai mult.
Dintre femeile care nu utilizeaza un CHC si nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va aparea TEV in decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, in functie de factorii sai de risc coexistenti (vezi mai jos).

Se estimeaza1 ca din 10000 femei care utilizeaza un CHC care contine drospirenona, la un numar cuprins intre 9 si 12 femei va aparea TEV in decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele care utilizeaza un CHC care contine levonorgestrel.

In ambele cazuri, numarul de aparitii a TEV in decursul unui an este mai mic decat numarul preconizat la femei in timpul sarcinii sau in perioada post-partum.

In 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

Numar de evenimente de TEV la 10000 femei in decurs de un an
1 Aceste incidente au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizand nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care contin levonorgestrel.

2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care contin levonorgestrel comparativ cu riscul in cazul neutilizarii, de 2,3-3,6

Numar de evenimente TEV
Persoane care nu utilizeaza CHC care contin levonorgestrel CHC care contine drospirenona CHC (2 evenimente) (5-7 evenimente) (9-12 evenimente)

Extrem de rar s-a raportat aparitia trombozei la nivelul altor vase de sange, de exemplu venele si arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicatii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creste substantial la o femeie cu factori de risc suplimentari, in special daca exista factori de risc multipli (vezi tabelul).

Belusha este contraindicat daca o femeie prezinta factori de risc multipli care determina prezenta unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Nu exista un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase si al tromboflebitei superficiale in ceea ce priveste debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat in considerare riscul crescut de tromboembolism in timpul sarcinii si in special in perioada puerperala de 6 saptamani (pentru informatii privind Fertilitatea, sarcina si alaptarea vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara)

In eventualitatea aparitiei simptomelor, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca utilizeaza un CHC.

Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include:

• umflare unilaterala a membrului inferior si/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior;
• durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil sa fie resimtita numai in ortostatism sau in timpul mersului;
• senzatie crescuta de caldura la nivelul membrului inferior afectat;
• inrosirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de embolie pulmonara (EP) pot include:

• debut brusc al senzatiei de lipsa de aer sau al unei respiratii rapide;
• tuse brusca, care poate fi insotita de hemoptizie;
• durere toracica ascutita;
• vertij sau ameteli severe;
• ritm rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzatia de lipsa de aer”, „tusea”) sunt nespecifice si pot fi interpretate gresit ca apartinand unor evenimente mai frecvente sau mai putin severe (de exemplu, infectii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculara pot include: durere brusca, umflare si decolorare usoara spre albastru a unei extremitati.

Daca ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la incetosarea nedureroasa a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate aparea aproape imediat.

Riscul de tromboembolism arterial (TEA)
Studiile epidemiologice au evidentiat, de asemenea, asocierea utilizarii CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicatii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creste la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Belusha este contraindicat daca o femeie prezinta un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determina prezenta unui risc crescut de tromboza arteriala pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Daca o femeie prezinta mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali sa fie mai mica decat cresterea riscului - in acest caz, trebuie luat in considerare riscul total pentru aceasta. Daca se considera ca riscurile depasesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabel: Factori de risc de TEA

Simptome de TEA

In eventualitatea aparitiei de simptome, femeile trebuie sfatuite sa solicite asistenta medicala imediata si sa informeze profesionistul din domeniul sanatatii ca utilizeaza un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include:

• amortire sau slabiciune brusca la nivelul fetei, bratului sau piciorului, in special pe o parte a corpului;
• aparitie brusca de probleme la mers, ameteli, pierdere a echilibrului sau coordonarii;
• aparitie brusca a confuziei, problemelor de vorbire sau de intelegere;
• aparitie brusca a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi;
• cefalee brusca, severa sau prelungita, fara cauza cunoscuta;
• pierdere a cunostintei sau lesin, cu sau fara convulsii.

Simptomele temporare sugereaza ca evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include:

• durere, disconfort, presiune, greutate, senzatie de constrictie sau de plenitudine la nivelul toracelui, bratului sau sub stern;
• senzatie de disconfort care radiaza spre spate, maxilar, gat, brat, stomac;
• senzatie de suprasatietate, indigestie sau sufocare;
• transpiratie, greata, varsaturi sau ameteli;
• slabiciune extrema, anxietate sau lipsa de aer;
• ritm cardiac rapid sau neregulat.

Tumori
In unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care utilizeaza o perioada lunga de timp COC (mai mare de 5 ani), dar inca exista controverse privind masura in care acest risc poate fi influentat de catre comportamentul sexual si de alti factori cum este virusul papiloma uman (HPV).

O meta-analiza a 54 studii epidemiologice a aratat ca exista o crestere usoara a riscului relativ (RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizeaza in mod curent COC. Riscul suplimentar scade progresiv in decurs de 10 ani dupa intreruperea utilizarii COC. Deoarece neoplasmul mamar la femeile sub 40 de ani apare rar, numarul de cazuri diagnosticate suplimentar printre utilizatoarele curente sau recente de COC este mic in comparatie cu riscul general de aparitie a neoplasmului mamar. Aceste studii nu au demonstrat dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de crestere a riscului poate fi datorat diagnosticarii mai precoce a neoplasmului mamar la utilizatoarele de COC, efectelor biologice ale COC sau unei combinatii a celor doua. Neoplasmele mamare diagnosticate la femeile care au mai utilizat COC au tendinta de a fi mai putin avansate clinic decat cele diagnosticate la femeile care nu utilizeaza COC.

Au fost raportate cazuri rare de tumori hepatice benigne si cazuri si mai rare de tumori hepatice maligne la utilizatoarele de COC. In cazuri izolate aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale care au pus in pericol viata femeii. O tumora hepatica trebuie luata in considerare in cadrul unui diagnostic diferential atunci cand la femeile care utilizeaza COC apar dureri severe in etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominala.

Riscul de neoplasm endometrial si ovarian este redus atunci cand se utilizeaza COC cu doze mai mari (0,05 mg etinilestradiol). Ramane de confirmat daca aceasta situatie este valabila, de asemenea, in cazul COC cu doze mai mici.

Alte afectiuni
Starile depresive si depresia sunt reactii adverse bine cunoscute ale utilizarii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi grava si este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar si suicid. Femeile trebuie sfatuite sa se adreseze medicului in caz de schimbari de dispozitie si de simptome depresive, inclusiv la scurt timp dupa initierea tratamentului.

Componenta progestativa a acestui medicament este un antagonist al aldosteronului cu proprietati de economisire a potasiului. In majoritatea cazurilor, nu este asteptata nicio crestere a valorilor potasiului. Intr-un studiu clinic, la unii pacienti cu insuficienta renala usoara sau moderata si utilizare concomitenta a medicamentelor care economisesc potasiul au crescut usor, dar nu semnificativ, valorile concentratiilor plasmatice ale potasiului in timpul administrarii de drospirenona. In concluzie, este recomandata monitorizarea potasemiei in timpul primului ciclu de tratament la pacientele cu insuficienta renala si o potasemie anterioara tratamentului in intervalul superior de referinta, mai ales in timpul utilizarii concomitente a medicamentelor care economisesc potasiul. Vezi, de asemenea, pct. 4.5.

Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut de aparitie a pancreatitei in cazul utilizarii COC.

Desi a fost raportata o usoara crestere a tensiunii arteriale la multe femei care utilizeaza COC, cresterile de tensiune arteriala relevante clinic sunt rare. Numai in aceste cazuri rare se justifica intreruperea imediata a utilizarii COC. Daca, in timpul utilizarii COC, in conditiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau cresterea semnificativa a tensiunii arteriale nu raspund in mod adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea COC trebuie intrerupta. Atunci cand se considera necesar, utilizarea COC poate fi reluata, daca prin tratament antihipertensiv se poate obtine normalizarea tensiunii arteriale.

A fost raportata aparitia sau agravarea urmatoarelor afectiuni atat in timpul sarcinii cat si al utilizarii COC, dar dovezile asocierii cu utilizarea COC nu sunt concludente: icter si/sau prurit colestatic; litiaza biliara; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes gestational; pierderea auzului legata de otoscleroza.

La femeile cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului.

Tulburarile acute sau cronice ale functiei hepatice pot necesita intreruperea utilizarii COC pana atunci cand markerii functiei hepatice revin la normal. Reaparitia icterului colestatic si/sau a pruritului determinat de colestaza, aparute anterior in timpul sarcinii sau al utilizarii anterioare de steroizi sexuali necesita intreruperea COC.

Desi COC pot avea efect asupra rezistentei periferice la insulina si asupra tolerantei la glucoza, nu exista nicio dovada asupra necesitatii de a modifica schema de tratament la femeile cu diabet zaharat in timpul utilizarii COC care contin doze mici (care contin mai mic de 0,05 mg etinilestradiol). Totusi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atentie in special in prima faza a utilizarii COC.

Agravarea depresiei endogene sau epilepsiei, a bolii Crohn si a colitei ulceroase au fost raportate in cursul administrarii de COC.

Ocazional, poate aparea cloasma, in special la femeile cu antecedente de cloasma gravidica. Femeile predispuse la cloasma trebuie sa evite expunerea la soare sau la radiatii ultraviolete in timpul utilizarii COC.

Consult medical/examene medicale
Inainte de initierea sau reinstituirea utilizarii Belusha, trebuie efectuata o anamneza completa (incluzand antecedentele heredocolaterale) si trebuie exclusa prezenta unei sarcini. Trebuie masurata tensiunea arteriala si trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicatii (vezi pct. 4.3) si atentionari (vezi pct. 4.4). Este important sa se atraga atentia femeii asupra informatiilor despre tromboza venoasa sau arteriala, inclusiv riscul Belusha comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV si TEA, factorii de risc cunoscuti si ce trebuie sa faca in eventualitatea suspectarii unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruita sa citeasca cu atentie prospectul si sa respecte recomandarile furnizate. Frecventa si natura examinarilor trebuie sa se bazeze pe recomandarile din ghidurile terapeutice in vigoare si sa fie adaptate pentru fiecare femeie in parte.

Femeile trebuie informate ca, contraceptivele hormonale orale nu ofera protectie impotriva infectiei cu HIV (SIDA) si a altor boli cu transmitere sexuala.

Reducerea eficacitatii
Eficacitatea COC poate fi redusa de exemplu, in cazul omiterii comprimatelor active (vezi pct. 4.2), tulburarilor gastro-intestinale in timpul administrarii comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).

Control redus al ciclului menstrual
Similar tuturor COC, pot sa apara sangerari neregulate (pete sau sangerari intermenstruale), in special in cursul primelor luni de administrare. In consecinta, evaluarea medicala a oricaror sangerari menstruale neregulate este semnificativa doar dupa un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri.

Daca sangerarile neregulate persista sau apar dupa cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate in considerare cauze nehormonale si sunt indicate masuri adecvate de diagnostic, care sa excluda prezenta tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic.

La unele femei, sangerarea de intrerupere poate sa nu apara in timpul perioadei in care se administreaza comprimate placebo. Daca COC au fost utilizate conform recomandarilor descrise la pct. 4.2, este putin probabil ca femeia sa fie gravida. Cu toate acestea, daca COC nu au fost administrate in conformitate cu aceste recomandari, inainte ca prima sangerare de intrerupere sa fie absenta sau daca sunt absente doua sangerari de intrerupere, trebuie exclusa existenta unei sarcini, inainte de a continua utilizarea COC.

Cresteri ale ALAT
In cadrul studiilor clinice efectuate la pacienti tratati pentru infectii cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir, impreuna cu sau fara ribavirin, cresteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioara a normalului (LSN) au aparut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care contin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC) (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Excipienti
Comprimatele filmate active contin lactoza monohidrat 48,53 mg per comprimat filmat, iar cele inactive contin lactoza 37,26 mg per comprimat filmat. Pacientele cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Comprimatele filmate active contin lecitina din soia 0,07 mg per comprimat filmat. Acest medicament nu trebuie administrat la pacientele cu alergie la arahide sau soia.

Comprimatele filmate placebo contin agentul de colorare Galben amurg FCF (E110) , care poate provoca reactii alergice.

Interactiuni
Nota: Informatiile de prescriere pentru medicamentele administrate concomitent trebuie sa fie consultate pentru a se identifica potentialele interactiuni.

Interactiuni farmacodinamice

Utilizarea concomitent cu medicamente care contin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir, impreuna cu sau fara ribavirin poate cauza cresterea riscului de cresteri ale valorilor ALAT (vezi pct. 4.3 si 4.4). Ca urmare, utilizatoarele Belusha trebuie sa treaca la o metoda alternativa de contraceptie (de exemplu, contraceptie numai cu progestogen sau metode non-hormonale) inainte de a incepe tratamentul cu acest regim terapeutic combinat. Administrarea Belusha poate fi reluata dupa 2 saptamani de la terminarea tratamentului cu acest regim terapeutic combinat.

Interactiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra Belusha

Pot apare interactiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, care pot avea ca rezultat un clearance crescut al hormonilor sexuali si care pot determina sangerari neregulate si/sau scaderea eficacitatii protectiei contraceptive.

Abordare terapeutica

Inductia enzimatica poate fi observata deja dupa cateva zile de tratament. Inductia enzimatica maxima este observata, in general, in decurs de cateva saptamani. Dupa intreruperea tratamentului, inductia enzimatica poate persista aproximativ 4 saptamani.

Tratament de scurta durata

Femeile tratate cu medicamente care induc enzimele microzomale trebuie sa utilizeze temporar o metoda de tip bariera sau o alta metoda contraceptiva suplimentara COC. Metoda de tip bariera trebuie utilizata pe toata durata tratamentului concomitent si inca 28 de zile dupa intreruperea tratamentului. Daca administrarea concomitenta a medicamentului depaseste perioada de administrare a comprimatelor active din blisterul curent de COC, comprimatele placebo trebuie eliminate si administrarea urmatorului blister de COC trebuie inceputa imediat.

Tratament de lunga durata

Femeile carora li se administreaza un tratament pe termen lung cu medicamente cu efect inductor al enzimelor hepatice, este recomandata o alta metoda de contraceptie non-hormonala, mai sigura.

Urmatoarele interactiuni au fost raportate in literatura de specialitate.

Medicamente care cresc clearance-ul COC (eficacitate a COC redusa prin inductie enzimatica), de exemplu:

• Barbiturice, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina si medicamente utilizate
• pentru tratamentul HIV: ritonavir, nevirapina si efavirenz si, de asemenea, posibil felbamat, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramat si medicamente care contin sunatoare (Hypericum perforatum).

Medicamente cu efecte variabile asupra clearance-ului COC:

Atunci cand sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV si inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori HCV, pot creste sau reduce concentratiile plasmatice ale estrogenului sau progestativelor. In unele cazuri, efectul acestor modificari poate fi relevant din punct de vedere clinic.

De aceea, trebuie consultate informatiile privind prescrierea medicamentelor anti HIV/HCV administrate concomitent pentru a identifica posibilele interactiuni si orice recomandari legate de acestea. Daca exista vreo indoiala, femeile la care se administreaza tratament cu inhibitori ai proteazei sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie sa utilizeze o metoda de bariera suplimentara.

Substante active care reduc clearance-ul COC (inhibitori enzimatici):

Relevanta clinica a interactiunilor potentiale cu inhibitorii enzimatici ramane necunoscuta.

Administrarea concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 pot cauza cresterea concentratiilor plasmatice ale estrogenilor sau progestativelor sau a ambelor.

In cadrul unui studiu cu doze multiple, efectuat cu asocierea drospirenona (3 mg/zi) / etinilestradiol 0,02 mg/zi), administrarea concomitenta a inhibitorului puternic al CYP3A4 ketoconazol timp de 10 zile a determinat cresterea ASC (0-24 h) a drospirenonei de 2,7 ori si, respectiv, a etinilestradiolului de 1,4 ori.

S-a demonstrat ca Etoricoxibul administrat in doze de 60-120 mg/zi cauzeaza cresterea concentratiilor plasmatice de etinilestradiol de 1,4-1,6 ori atunci cand este administrat concomitent cu un contraceptiv hormonal combinat care contine etinilestradiol in doze de 0,035 mg.

Efectele Belusha asupra altor medicamente

Contraceptivele orale pot influenta metabolizarea anumitor substante active. Astfel, concentratia plasmatica si tisulara a acestora poate creste (de exemplu ciclosporina) sau poate scadea (de exemplu lamotrigina).

Pe baza datelor provenite din studii de interactiune in vivo efectuate la femei voluntare la care s-a administrat omeprazol, simvastatina sau midazolam ca indicatori de substrat, este improbabila o interactiune relevanta clinic a drospirenonei administrate in doze de 3 mg cu metabolizarea altor substante active mediata de izoenzimele citocromului P450.

Datele clinice sugereaza ca etinilestradiolul inhiba clearance-ul substraturilor CYP1A2, cauzand o crestere slaba (de exemplu teofilina) sau moderata (de exemplu tizanidina) a concentratiilor plasmatice ale acestora.

Alte forme de interactiune

La pacientele fara insuficienta renala, utilizarea concomitenta a drospirenonei si a inhibitorilor ECA sau AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului plasmatic. Cu toate acestea, folosirea concomitenta a Belusha cu antagonisti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc potasiul nu a fost studiata. In acest caz, concentratiile plasmatice de potasiu trebuie sa fie monitorizate in timpul primului ciclu de tratament. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Investigatii diagnostice

Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenta rezultatele anumitor teste de laborator incluzand parametrii biochimici ai functiei hepatice, tiroidiene, corticosuprarenaliene si renale; concentratiile plasmatice ale proteinelor (de transport), de exemplu ale globulinei care leaga corticosteroizii si fractiunile lipidice/lipoproteinice, parametrii metabolismului glucidic si parametrii coagularii si fibrinolizei. In general, modificarile valorilor parametrilor se incadreaza in limitele normale. Drospirenona determina o crestere a activitatii reninei plasmatice si a aldosteronului plasmatic indusa de activitatea sa antimineralocorticoida usoara.

Sarcina
Sarcina

Administrarea Belusha nu este indicata in timpul sarcinii.

Daca sarcina apare in timpul utilizarii Belusha, administrarea acesteia trebuie intrerupta imediat. Studii epidemiologice extinse nu au evidentiat niciun risc crescut de defecte la nastere la copii nascuti din mame care au utilizat COC inaintea sarcinii si niciun efect teratogen in cazul in care COC au fost utilizate, in mod inadecvat, in timpul sarcinii.

Studiile la animale au demonstrat reactii adverse in cursul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 5.3). Pe baza acestor date despre animale, reactiile adverse cauzate de actiunea hormonala a componentelor active nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienta generala cu COC in timpul sarcinii nu a oferit dovezi privind un efect advers la oameni.

Datele disponibile privind utilizarea de etinilestradiol si drospirenona in timpul sarcinii sunt prea limitate ca sa permita stabilirea unor concluzii privind efectele negative ale combinatiei etinilestradiol/drospirenona asupra sarcinii, sanatatii fatului sau nou-nascutului. Pana in prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante.

Riscul crescut de TEV trebuie luat in considerare la reinceperea utilizarii Belusha in perioada post partum (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Alaptarea

Alaptarea poate fi influentata de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea si pot modifica compozitia laptelui matern. De aceea, utilizarea COC nu este in general recomandata pana cand mama care alapteaza nu si-a intarcat complet copilul. Cantitati mici de steroizi contraceptivi si/sau de metaboliti ai lor pot fi eliminate in laptele matern in timpul utilizarii COC. Aceste cantitati pot afecta copilul.

Fertilitatea

Belusha este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informatii privind revenirea fertilitatii, vezi pct. 5.1.

Condus auto
Nu au fost efectuate studii asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele de COC.

Reactii adverse
Pentru reactiile adverse grave la utilizatoarele de COC, vezi pct. 4.4.

Urmatoarele reactii adverse ale medicamentului au fost raportate in timpul utilizarii contraceptivelor orale combinate pe baza de drospirenona si etinilestradiol.

Tabelul de mai jos raporteaza reactiile adverse, in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecventele se bazeaza pe datele din cadrul studiilor clinice. Pentru descrierea unei anumite reactii adverse, a sinonimelor acesteia si a afectiunilor inrudite este utilizat termenul MedDRA cel mai adecvat.

* sangerarile neregulate dispar, de obicei, pe parcursul continuarii tratamentului

Descrierea reactiilor adverse selectate

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice si tromboembolice arteriale si venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboza venoasa si embolie pulmonara la femeile care utilizeaza CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.

La utilizatoarele de COC au fost raportate urmatoarele reactii adverse grave, care sunt discutate la pct. 4.4 „Atentionari si precautii speciale pentru utilizare”:

• afectiuni trombembolice venoase;
• afectiuni trombembolice arteriale;
• hipertensiune arteriala;
• tumori hepatice;
• aparitia sau agravarea unor afectiuni pentru care nu este concludenta legatura cu administrarea de COC: boala Crohn, colita ulcerativa, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestational, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic;
• cloasma;
• tulburari acute sau cronice ale functiilor hepatice care pot necesita intreruperea utilizarii COC pana cand parametrii functiilor hepatice revin la valori normale;
• la femeile cu agioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului.

Frecventa diagnosticarii neoplasmului mamar este foarte usor crescuta la femeile care utilizeaza COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu varsta sub 40 de ani, numarul de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate suplimentar este mic, in comparatie cu riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaste relatia cauzala cu utilizarea COC. Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.3 si 4.4.

Interactiuni

Pot apare sangerari intermenstruale si/sau scadere a efectului contraceptiv ca urmare a interactiunilor altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu a existat inca niciun caz de supradozaj cu Belusha. Pe baza experientei generale cu contraceptivele orale combinate, simptomele care pot aparea in cazul unui supradozaj cu comprimate active sunt: greata, varsaturi si sangerari de intrerupere. Sangerarea de intrerupere poate apare chiar la fete inainte de prima sangerare menstruala, daca iau medicamentul in mod accidental. Nu exista antidot specific, iar tratamentul ulterior trebuie sa fie simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormonii sexuali si modulatorii sistemului genital, progestogeni si estrogeni, combinatii fixe, codul ATC: G03AA12.

Indice Pearl: pentru esecul metodei: 0,41 (limita superioara bilaterala a intervalului de incredere 95%: 0,85).

Indice Pearl general (esecul metodei + esecul pacientei): 0,80 (limita superioara bilaterala a intervalului de incredere 95%: 1,30).

Mecanism de actiune

Efectul contraceptiv al Belusha se bazeaza pe interactiunea mai multor factori, dintre care cei mai importanti sunt inhibarea ovulatiei si modificari ale endometrului.

In cadrul unui studiu privind inhibarea ovulatiei, desfasurat pe durata a 3 cicluri menstruale, care a comparat administrarea combinatiei drospirenona 3 mg/etinilestradiol 0,02 mg in regim de 24 de zile si, respectiv, 21 de zile, regimul de 24 de zile a fost asociat cu o suprimare mai mare a dezvoltarii foliculare. Dupa erorile de dozaj introduse intentionat in timpul celui de-al treilea ciclu de tratament, un procent mai mare de femei din grupul la care s-a administrat regimul de 21 de zile au prezentat activitate ovariana, incluzand ovulatii, comparativ cu femeile la care s-a administrat regimul de 24 de zile. La 91,8% din femeile la care s-a administrat regimul de 24 de zile activitatea ovariana a revenit la valorile dinaintea initierii tratamentului pe parcursul urmatorului ciclu menstrual dupa tratament.

Belusha este un contraceptiv oral combinat cu etinilestradiol si progestogenul drospirenona. Intr-un dozaj terapeutic, drospirenona poseda, de asemenea, proprietati antiandrogenice si usoara activitate anti-mineralo-corticoida. Nu are nicio activitate estrogenica, glucocorticoida si antiglucocorticoida. Aceasta confera drospirenonei un profil farmacologic foarte asemanator celui al hormonului natural progesteron.

Din studiile clinice, exista indicatii privind faptul ca proprietatile minore anti-mineralo-corticoide ale combinatiei drospirenona/etinilestradiol implica un usor efect anti-mineralo-corticoid.

Utilizarea combinatiei drospirenonǎ si etinilestradiol in tratamentul acneei vulgare moderate la femei a fost evaluata in doua studii multicentrice, de tip dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo.

Dupa 6 luni de tratament, in comparatie cu placebo, utilizarea de drospirenona/etinilestradiol a produs o reducere semnificativa statistic mai mare cu 15,6% a leziunilor inflamatorii (49,3% comparativ cu 33,7%), cu 18,5% a celor non-inflamatorii (40,6% comparativ cu 22,1%) si cu 16,5% a numarului total de leziuni ( 44, 6% in comparatie cu 28,1%). In plus, un procent de cazuri mai mare, 11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) au prezentat o evaluare “clara” sau “aproape clara”, pe scala de evaluare globala a investigatorului [Investigator’s Stated Global Assessment (ISGA)].

Proprietati farmacocinetice
Drospirenona

Absorbtie

Drospirenona administrata oral este absorbita rapid si aproape complet. Concentratiile maxime ale substantei active in plasma de aproape 38 ng/ml sunt atinse la aproximativ 1-2 ore dupa ingestia unei singure doze. Biodisponibilitatea este intre 76 si 85%. Ingestia concomitenta a alimentelor nu are influenta asupra biodisponibilitatii drospirenonei.

Distributie

Dupa administrarea orala, concentratiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leaga de albumina serica si nu se leaga de SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului).

Numai 3-5% din concentratia plasmatica totala a substantei active este reprezentata de steroizi liberi. Cresterea SHBG, indusa de etinilestradiol, nu influenteaza legarea drospirenonei de proteinele plasmatice. Volumul mediu aparent de distributie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolizare

Dupa administrarea orala, drospirenona este metabolizata in proportie mare. In plasma, principalii metabolitii sunt: forma acida a drospirenonei, obtinuta prin deschiderea inelului lactonei si 4,5- dihidro-drospirenona-3-sulfat, formata prin reducere si sulfatare ulterioara. De asemenea, drospirenona este supusa metabolizarii oxidative catalizate de CYP3A4.

In vitro, drospirenona este capabila sa inhibe slab pana la moderat izoenzimele citocromului P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4.

Eliminare

Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei in plasma este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona este excretata numai in cantitate minima sub forma nemodificata. Metabolitii drospirenonei sunt excretati in materiile fecale si in urina, cu un raport de excretie de aproximativ 1,2 pana la 1,4. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare, in cazul excretiei metabolitilor prin urina si materii fecale, este de aproximativ 40 de ore.

Conditii la starea de echilibru

In timpul unui ciclu de tratament, concentratiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml si sunt atinse dupa aproximativ 8 zile de tratament.

Concentratiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o consecinta a raportului dintre timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare si intervalul de dozare.

Grupe speciale de pacienti

Efectul insuficientei renale

La femeile cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei, Clcr, 50-80 ml/min), concentratiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu functie renala normala. Concentratiile plasmatice ale drospirenonei au fost in medie cu 37% mai mari la femeile cu insuficienta renala moderata (Clcr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu functie renala normala. De asemenea, tratamentul cu drospirenona a fost bine tolerat la femeile cu insuficienta renala usoara sau moderata. Tratamentul cu drospirenona nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra potasemiei.

Efectul insuficientei hepatice

Intr-un studiu clinic cu doza unica, clearance-ul oral (CL/F) a fost redus cu aproximativ 50% la voluntare cu insuficienta hepatica moderata, comparativ cu cel al voluntarelor cu functie hepatica normala. Scaderea clearance-ului drospirenonei observata la voluntare cu insuficienta hepatica moderata nu a determinat nicio diferenta aparenta in ceea ce priveste concentratiile plasmatice de potasiu. Chiar si in prezenta diabetului zaharat si a tratamentului concomitent cu spironolactona (doi factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o crestere a concentratiilor plasmatice de potasiu peste limita superioara a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona ca drospirenona este bine tolerata de catre pacientele cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (Child- Pugh B).

Grupuri etnice

Nu au fost observate diferente relevante clinic ale particularitatilor farmacocinetice ale drospirononei sau etinilestradiolului intre femeile japoneze si cele caucaziene.

Etinilestradiol

Absorbtie

Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid si aproape complet. Concentratiile plasmatice maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse intr-un interval de 1-2 ore, dupa administrarea unei doze orale unice. Biodisponibilitatea absoluta, ca rezultat al conjugarii presistemice si metabolizarii la nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitenta a alimentelor a redus biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiectii investigati, in timp ce la ceilalti nu s-au observat modificari.

Distributie

Concentratiile plasmatice de etinilestradiol scad in doua faze, faza de eliminare terminala fiind caracterizata de un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat in proportie mare, dar nespecific, de albumina serica (aproximativ 98,5%) si determina o crestere a concentratiilor plasmatice de SHBG si a CBG. S-a determinat un volum aparent de distributie de aproximativ 5 l/kg.

Metabolizare

Etinilestradiolul este supus metabolizarii semnificative la nivel intestinal si al primului pasaj hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat in principal prin hidroxilare aromatica, dar se formeaza o varietate mare de metaboliti hidroxilati si metilati, iar acestia sunt prezenti sub forma de metaboliti liberi si metaboliti conjugati cu glucuronizi si sulfat. Rata clearance-ului metabolic al etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/min/kg.

In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 si CYP1A2, precum si un inhibitor bazat pe mecanism al CYP3A4/5, CYP2C8 si CYP2J2.

Eliminare

Etinilestradiolul nu este excretat sub forma nemodificata in cantitate semnificativa. Metabolitii etinilestradiolului sunt excretati intr-un raport urina:bila de 4:6. Timpul de injumatatire plasmatica al excretiei metabolitilor e