Bendamustina Accord 2.5mg/ml, 4 flacoane, Accord

Indicatii
Tratament de prima linie in leucemia limfatica cronica (Binet stadiul B sau C), la pacientii la care nu este indicata chimioterapia care contine fludarabina.

Ca monoterapie in limfomul non-Hodgkin latent, la pacientii cu progresie a bolii in timpul sau in decurs de 6 luni dupa tratamentul cu rituximab sau cu o schema terapeutica care contine rituximab.

Tratament de prima linie al mielomului multiplu (Durie-Salmon stadiul II progresiv sau stadiul III), in asociere cu prednison, la pacienti cu varsta de peste 65 de ani, care nu sunt eligibili pentru transplantul autolog de celule stem si care prezinta neuropatie clinica in momentul diagnosticului, ceea ce exclude tratamentul cu talidomida sau bortezomib.

Dozaj
Doze

Monoterapie in leucemia limfatica cronica

Clorhidrat de bendamustina 100 mg/m² suprafata corporala in zilele 1 si 2; la interval de 4 saptamani, de cel mult 6 ori.

Monoterapie in limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab

Clorhidrat de bendamustina 120 mg/m² suprafata corporala in zilele 1 si 2; la interval de 3 saptamani, de cel putin 6 ori.

Mielom multiplu

Clorhidrat de bendamustina 120 - 150 mg/m² suprafata corporala in zilele 1 si 2, in asociere cu prednison i.v. sau per os 60 mg/m² suprafata corporala in zilele 1 pana la 4; la interval de 4 saptamani, de cel putin 3 ori.

Insuficienta hepatica

Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (bilirubinemie mai mic de 1,2 mg/dl). La pacientii cu insuficienta hepatica moderata se recomanda reducerea dozei cu 30% (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl).

Nu exista date disponibile la pacientii cu insuficienta hepatica severa (valori ale bilirubinemiei mai mare de 3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala

Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu un clearance al creatininei mai mare de 10 ml/minut. Experienta la pacientii cu insuficienta renala severa este limitata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea clorhidratului de bendamustina la copii nu au fost inca stabilite. Datele actuale disponibile nu sunt suficiente pentru a face o recomandare privind dozele.

Varstnici

Nu exista nicio dovada ca ar fi necesare ajustari ale dozei la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru perfuzie intravenoasa timp de 30-60 minute (vezi pct. 6.6).

Perfuzia trebuie administrata sub supravegherea unui medic calificat si cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapeutice.

Functia scazuta a maduvei osoase este legata de cresterea toxicitatii hematologice induse de chimioterapie. Tratamentul nu trebuie inceput daca valorile leucocitelor si/sau trombocitelor au scazut la mai putin de 3000/µl sau, respectiv, la mai putin de 75000/µl (vezi pct. 4.3).

Tratamentul trebuie oprit sau amanat in cazul in care valorile leucocitelor si/sau trombocitelor au scazut la mai putin de 3000/μl, respectiv mai putin de 75000/μl. Tratamentul poate fi continuat dupa ce valorile leucocitelor au crescut la mai mare de 4000/μl, iar numarul de trombocite a ajuns la valori mai mare de 100000/μl.

Limita inferioara a valorilor normale pentru leucocite si trombocite este atinsa dupa 14-20 zile, cu regenerare dupa 3-5 saptamani. In timpul perioadelor fara tratament se recomanda monitorizarea stricta a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).

In caz de toxicitate non-hematologica, reducerea dozei trebuie facuta in functie de cel mai accentuat grad CTC din ciclul precedent. In caz de toxicitate gradul 3 CTC se recomanda reducerea dozei cu 50%. In caz de toxicitate de grad 4 CTC se recomanda intreruperea tratamentului.

In cazul in care la un pacient este necesara modificarea dozei, doza redusa calculata individual trebuie administrata in ziua 1 si 2 a ciclului respectiv de tratament.

Pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea inainte de administrarea medicamentului, vezi punctul 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

In timpul alaptarii.

Insuficienta hepatica severa (bilirubinemie mai mare de 3,0 mg/dl).

Icter.

Supresie severa a maduvei osoase si modificari severe ale hemoleucogramei (scadere a valorilor leucocitelor si/sau trombocitelor la mai mic de 3000/μl, respectiv mai mic de 75000/μl).

Interventii chirurgicale majore in decurs de mai putin de 30 de zile inainte de inceperea tratamentului.

Infectii, in special cele care implica leucopenie.

Vaccinare impotriva febrei galbene

Atentionari
Mielosupresie

Pacientii tratati cu clorhidrat de bendamustina pot prezenta mielosupresie. In cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesara monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei si neutrofilelor, cel putin saptamanal. Inainte de inceperea urmatorului ciclu de tratament, se recomanda atingerea urmatorilor parametri: valori ale leucocitelor si/sau trombocitelor mai mare de 4000/μl sau, respectiv, mai mare de 100000/μl.

Infectii

In contextul administrarii clorhidratului de bendamustina au aparut infectii grave si letale, inclusiv infectii bacteriene (sepsis, pneumonie) si infectii oportuniste, precum pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) si citomegalovirusul (CMV). Tratamentul cu clorhidrat de bendamustina poate determina limfocitopenie prelungita (mai putin de 600/μl) si numar scazut de celule T CD4 pozitive (celule T ajutatoare) (mai putin de 200/μl) timp de cel putin 7-9 luni dupa terminarea tratamentului. Limfocitopenia si epuizarea celulelor T CD4 pozitive sunt mai pronuntate atunci cand bendamustina este combinata cu rituximab.

Pacientii cu limfopenie si numar scazut de celule T CD4 pozitive ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustina sunt mai predispusi la infectii (oportuniste). In cazul unui numar scazut de celule T CD4- pozitive (mai putin de 200/μl), trebuie luata in considerare profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PJP). Pe intreaga durata a tratamentului, toti pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome respiratorii.

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze cu promptitudine noile semne de infectie, inclusiv febra sau simptome respiratorii. Ar trebui luata in considerare intreruperea tratamentului cu clorhidrat de bendamustina daca exista semne de infectii (oportuniste).

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B la pacientii purtatori cronici ai acestui virus a avut loc dupa ce acesti pacienti au primit tratament cu clorhidrat de bendamustina. Unele cazuri au condus la insuficienta hepatica acuta sau au avut un efect letal. Pacientii trebuie testati pentru infectia cu VHB inainte de initierea tratamentului cu clorhidrat de bendamustina. Trebuie consultati specialisti in boli hepatice si in tratamentul hepatitei B inainte de initierea tratamentului la pacienti cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boala activa) si la pacientii care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infectiei cu VHB in timpul tratamentului. Pacientii purtatori de VHB care necesita tratament cu clorhidrat de bendamustina trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea semnelor si simptomelor de infectie activa cu VHB pe toata durata tratamentului si timp de mai multe luni dupa terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).

Reactii cutanate

Au fost raportate o serie de reactii cutanate. Aceste evenimente au inclus eruptii cutanate, reactii cutanate severe si exantem bulos. In contextul utilizarii clorhidratului de bendamustina au fost raportate cazuri de sindrom Stevens - Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), si reactia la medicamente cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), unele dintre acestea fiind letale. Pacientii trebuie avertizati cu privire la semnele si simptomele acestor reactii de catre medicii lor si trebuie sa li se spuna sa solicite imediat asistenta medicala daca dezvolta aceste simptome. Unele evenimente au aparut atunci cand clorhidratul de bendamustina a fost administrat in asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel incat relatia directa de cauzalitate este incerta. In cazul in care apar reactii cutanate, acestea pot fi progresive si pot creste in severitate o data cu continuarea tratamentului. Daca reactiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu bendamustina trebuie oprit sau intrerupt. In cazul reactiilor cutanate severe, cu o relatie suspectata cu clorhidratul de bendamustina, tratamentul trebuie intrerupt.

Tulburari cardiace

In timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustina concentratia plasmatica de potasiu a pacientilor cu afectiuni cardiace trebuie atent monitorizata, iar atunci cand valoarea K+ mai mic de 3,5 mEq/l trebuie sa se administreze supliment de potasiu. De asemenea, trebuie sa se efectueze investigatii ECG.

Au fost raportate cazuri letale de infarct miocardic si insuficienta cardiaca in timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustina. Pacientii cu boli cardiace concomitente sau istoric de boala cardiaca trebuie supravegheati indeaproape.

Greata, varsaturi

In caz de greata si varsaturi, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament simptomatic.

Sindrom de liza tumorala

Sindromul de liza tumorala (SLT), asociat tratamentului cu bendamustina, a fost raportat la pacienti in studiile clinice. Debutul tinde sa se produca in decurs de 48 de ore de la administrarea primei doze de bendamustina si, fara interventie terapeutica, poate duce la insuficienta renala acuta si deces. Masurile preventive precum hidratarea adecvata , monitorizarea atenta a valorilor biochimice sanguine, in special concentratiile plasmatice de potasiu si acid uric, precum si utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol si rasburicaza) trebuie luate in considerare inainte de administrarea terapiei. Au existat cateva cazuri de sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica, raportate atunci cand bendamustina si alopurinolul au fost administrate concomitent.

Anafilaxie

Reactii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustina au aparut frecvent in studiile clinice. In general, simptomele sunt usoare si includ febra, frisoane, prurit si eruptii cutanate. In cazuri rare, au aparut reactii anafilactice si anafilactoide severe. Pacientii trebuie intrebati despre simptome sugestive ale reactiilor la perfuzie dupa primul ciclu de tratament. La pacientii care au prezentat anterior reactii adverse la perfuzie, in ciclurile urmatoare trebuie sa fie luate in considerare masuri pentru a preveni reactiile severe, incluzand administrarea de antihistaminice, antipiretice si corticosteroizi.

Pacientii care au prezentat reactii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retratati.

Contraceptie

Clorhidratul de bendamustina este teratogen si mutagen.

Femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul tratamentului. Pacientii de sex masculin nu trebuie sa conceapa un copil in timpul si pana la 6 luni dupa tratament. Acestia trebuie sa ceara sfaturi privind conservarea spermei inainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustina, din cauza potentialului de infertilitate ireversibila.

Extravazare

In caz de extravazare, injectarea trebuie oprita imediat. Acul trebuie indepartat dupa o aspiratie scurta. Ulterior, zona de tesut afectat trebuie racita. Bratul trebuie pozitionat in pozitie ridicata. Tratamentele suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezinta beneficii clare.

Interactiuni
Nu au fost efectuate studii de interactiune in vivo.

Cand Bendamustina Accord este administrat in asociere cu medicamente mielosupresoare, efectul Bendamustina Accord si/sau al medicamentelor administrate concomitent asupra maduvei osoase poate fi potentat. Toxicitatea bendamustinei poate fi sporita de orice tratament care reduce statusul de performanta al pacientului sau care diminueaza functia medulara.

Asocierea de bendamustina cu ciclosporina sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesiva, cu risc de limfoproliferare.

Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinarii cu virusuri vii, si creste riscul de infectie, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezinta deja imunosupresie determinata de boala preexistenta.

Metabolizarea bendamustinei implica izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) (vezi pct. 5.2). Prin urmare, exista un potential de interactiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir si cimetidina.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date suficiente privind utilizarea bendamustinei la gravide. In studiile non-clinice clorhidratul de bendamustina a avut efect embrio-/feto letal, teratogen si genotoxic (vezi pct. 5.3). Bendamustina Accord nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este absolut necesar.

Mama trebuie informata cu privire la riscul pentru fat. Daca tratamentul cu bendamustina este absolut necesar in timpul sarcinii sau daca apare o sarcina in timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenascut si trebuie monitorizate cu atentie. Trebuie luata in considerare posibilitatea de consiliere genetica.

Fertilitatea

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace atat inainte, cat si in timpul tratamentului cu bendamustina.

Barbatii care urmeaza tratament cu bendamustina sunt sfatuiti sa nu conceapa un copil in timpul tratamentului si timp de pana la 6 luni dupa incetarea tratamentului. Inainte de initierea tratamentului, trebuie sa se ofere sfaturi privind conservarea spermei, din cauza posibilitatii de infertilitate ireversibila ca urmare a tratamentului cu bendamustina.

Alaptarea

Nu se stie daca bendamustina trece in laptele matern, prin urmare, tratamentul cu bendamustina este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3). Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu bendamustina.

Condus auto
Bendamustina Accord are o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. In timpul tratamentului cu Bendamustina Accord au fost raportate ataxie, neuropatie periferica si somnolenta (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie instruiti ca in cazul in care prezinta aceste simptome, sa evite activitati potential riscante, cum sunt conducerea vehiculelor si folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse la clorhidratul de bendamustina sunt reactii adverse hematologice (leucopenie, trombopenie), reactii de toxicitate dermatologica (reactii alergice), simptome constitutionale (febra), simptome gastro-intestinale (greata, varsaturi).

Tabelul de mai jos reflecta datele obtinute efectuate cu clorhidrat de bendamustina. Tabelul 1: Reactii adverse la pacientii tratati cu clorhidrat de bendamustina.

NOS = nu se specifica altfel (*=terapie combinata cu rituximab)

S-au raportat cazuri izolate de necroza dupa administrarea extra-vasculara accidentala si sindrom de liza tumorala si anafilaxie.

Riscul de sindrom mielodisplazic si de leucemii mieloide acute este crescut la pacientii carora li s au administrat medicamente alchilante (inclusiv bendamustina). Afectiunea maligna secundara se poate dezvolta dupa mai multi ani de la intreruperea chimioterapiei.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Dupa administrarea unei perfuzii cu durata de 30 minute cu bendamustina la interval de 3 saptamani, doza maxima tolerata (DMT) a fost de 280 mg/m². Au avut loc evenimente cardiace de gradul 2 CTC, care au fost compatibile cu modificari ischemice pe ECG, fiind considerate factori de limitare a dozei.

Intr-un studiu ulterior in cadrul caruia s-a administrat o perfuzie cu bendamustina cu durata de 30 minute in ziua 1 si 2, la interval de 3 saptamani, DMT a fost de 180 mg/m2. Toxicitatea care limiteaza doza a fost trombocitopenia de gradul 4. Toxicitatea cardiaca nu a fost un factor de limitare a dozei, in cadrul acestei scheme terapeutice.

Masuri terapeutice

Nu exista un antidot specific. Se pot efectua transplant de maduva osoasa si transfuzii (trombocite, concentrat eritrocitar), sau se pot administra factori de crestere hematologica precum si masuri eficace pentru a controla reactiile adverse hematologice.

Clorhidratul de bendamustina si metabolitii sai sunt dializabili in mica masura.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antineoplazice, agenti alchilanti, codul ATC: L01AA09 Clorhidratul de bendamustina este o substanta antitumorala alchilanta cu actiune unica. Efectul antineoplazic si citocid al clorhidratului de bendamustina se bazeaza in esenta pe o incrucisare a lanturilor de ADN monocatenar si bicatenar, prin alchilare. Ca rezultat, functiile matrice ale ADN-ului, sinteza si repararea ADN-ului sunt blocate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustina a fost demonstrat in mai multe studii in vitro efectuate pe diferite linii celulare tumorale umane (neoplasm mamar, cancer pulmonar cu celule non-mici si cu celule mici, carcinom ovarian si diferite tipuri de leucemii), precum si studii in vivo, efectuate in diferite modele experimentale tumorale cu tumori de soarece, sobolan si de origine umana (melanom, cancer mamar, sarcom, limfom, leucemie si cancer pulmonar cu celule mici).

Clorhidratul de bendamustina a demonstrat in liniile celulare tumorale umane un profil de actiune diferit de cel al altor substante alchilante. Substanta activa a relevat rezistenta incrucisata foarte redusa sau chiar absenta, in liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistenta diferite, cel putin partial determinate de o interactiune a ADN-ului, relativ persistenta. In plus, in studiile clinice s-a demonstrat ca nu exista rezistenta incrucisata completa intre bendamustina si antracicline, substante alchilante sau rituximab. Cu toate acestea, numarul de pacienti evaluat este mic.

Leucemie limfocitara cronica

Indicatia pentru utilizare in leucemia limfocitara cronica este sustinuta de un singur studiu deschis pentru evaluarea bendamustinei in comparatie cu clorambucil. Intr-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, au fost inclusi 319 pacienti cu leucemie limfatica cronica stadiul Binet B sau C, netratati anterior, care necesita terapie. Terapia de prima linie cu clorhidrat de bendamustina 100 mg/m² i.v. in zilele 1 si 2 (BEN), a fost comparata cu tratamentul cu clorambucil 0,8 mg/kg in zilele 1 si 15 (CLB), cu o durata de 6 cicluri pentru ambele brate de tratament. Pacientilor li s-a administrat si alopurinol, cu scopul de a preveni sindromul de liza tumorala.

La pacientii tratati cu BEN, media supravietuirii fara progresia bolii a fost semnificativ mai lunga decat la pacientii tratati cu CLB (21,5 comparativ cu 8,3 luni, p mai mic de 0,0001, la cea mai recenta monitorizare).

Supravietuirea globala nu a fost semnificativ diferita din punct de vedere statistic (mediana nu a fost atinsa). Durata medie a remisiunii a fost de 19 luni, in cazul tratamentului cu BEN si de 6 luni pentru tratamentul cu CLB (p mai mic de 0,0001). Evaluarea sigurantei in ambele brate de tratament nu a evidentiat reactii adverse neasteptate, ca natura si frecventa. Doza de BEN a fost redusa la 34% dintre pacienti. Tratamentul cu BEN a fost intrerupt la 3,9% dintre pacienti, din cauza reactiilor alergice.

Limfom non-Hodgkin latent

Indicatia pentru limfomul non-Hodgkin latent se bazeaza pe doua studii clinice de faza II, necontrolate.

In studiul pivot prospectiv, multi-centric, deschis, 100 de pacienti cu limfoame non-Hodgkin latente cu celule B, care nu au prezentat raspuns la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociata care contine rituximab au fost tratati cu BEN in monoterapie. Pacientilor li s-a administrat anterior o medie de 3 scheme chimioterapice sau terapii biologice. Numarul mediu de terapii anterioare care contineau rituximab a fost de 2. Pacientii nu au prezentat raspuns sau progresie in decurs de 6 luni dupa tratamentul cu rituximab. Doza de BEN a fost de 120 mg/m² i.v. in zilele 1 si 2, planificate pentru cel putin 6 cicluri. Durata tratamentului a depins de raspuns (6 cicluri planificate). Procentul de raspuns global a fost de 75%, incluzand 17% raspuns complet (RC si CRU) si 58% raspuns partial, dupa cum a fost evaluat de comisia independenta de evaluare. Durata medie a remisiunii a fost de 40 de saptamani. In general, BEN a fost bine tolerat atunci cand a fost administrat in aceasta doza si schema terapeutica.

Aceasta indicatie este sustinuta si de un alt studiu prospectiv, multi-centric, deschis, care a inclus 77 pacienti. Patologia pacientilor a fost mult mai eterogena, incluzand limfoame non-Hodgkin latente sau transformate cu celule B, refractare la monoterapia cu rituximab sau la terapia asociata care contine rituximab. Pacientii nu au prezentat raspuns sau progresie in termen de 6 luni dupa tratamentul cu rituximab sau au avut o reactie nedorita la tratamentul anterior cu rituximab. Pacientilor li s-a administrat o medie de 3 scheme chimioterapice anterioare sau de terapii biologice. Numarul mediu de terapii anterioare care contineau rituximab a fost de 2. Procentul de raspuns global a fost de 76%, cu o durata medie a raspunsului de 5 luni (29 saptamani [II 95% 22,1, 43,1]).

Mielom multiplu

Intr-un studiu prospectiv, multi-centric, randomizat, deschis au fost inclusi 131 pacienti cu mielom multiplu avansat (Durie-Salmon stadiul II-cu progresie sau stadiul III). Terapia de prima linie cu clorhidrat de bendamustina in asociere cu prednison (BP) a fost comparata cu tratamentul cu melfalan si prednison (MP). Tolerabilitatea in ambele brate de tratament a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri semnificativ mai mari ale dozei in bratul BP. Doza utilizata a fost clorhidrat de bendamustina 150 mg/m² i.v. in zilele 1 si 2 sau melfalan 15 mg/m² i.v. in ziua 1, fiecare in asociere cu prednison. Durata tratamentului a depins de raspuns si a fost in medie de 6,8 cicluri pentru tratamentul cu BP si de 8,7 cicluri in grupul MP.

Pacientii cu tratament BP au avut o supravietuire medie fara progresia bolii mai mare decat pacientii tratati cu MP (15 luni [II 95% 12-21] comparativ cu 12 luni [II 95% 10-14]) (p = 0,0566). Durata medie pana la esecul tratamentului a fost de 14 luni in cazul administrarii de BP si de 9 luni in cazul tratamentului cu MP. Durata remisiunii a fost de 18 luni cu in cazul administrarii de BP si de 12 luni in cazul tratamentului cu MP. Diferenta in supravietuirea globala nu a fost semnificativ diferita (35 de luni pentru BP, comparativ cu 33 luni pentru MP). Tolerabilitatea in ambele brate de tratament a fost in conformitate cu profilul de siguranta cunoscut al medicamentelor respective, cu reduceri ale dozei semnificativ mai multe in bratul de tratament cu BP.

Proprietati farmacocinetice
Distributie

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare t1/2ß dupa administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafata corporala, cu durata de 30 minute la 12 subiecti a fost de 28,2 minute.

In urma perfuziei i.v. cu durata de 30 minute, volumul de distributie central era de 19,3 l. La starea de echilibru, dupa injectarea in bolus i.v., volumul de distributie a fost 15,8-20,5 l.

Peste 95% din substanta este legata de proteinele plasmatice (in principal de albumina). Biotransformare

O cale importanta de eliminare a bendamustinei este hidrolizarea in monohidroxi- si dihidroxi-

bendamustina. Formarea de N-desmetil-bendamustina si gama-hidroxi-bendamustina prin metabolizare hepatica implica izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP). O alta cale principala de metabolizare a bendamustinei implica conjugarea cu glutation.

In vitro, bendamustina nu inhiba CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4.

Eliminare

Clearance-ul mediu total dupa administrarea perfuziei i.v. cu doza de 120 mg/m2 suprafata corporala cu durata de 30 minute la 12 subiecti a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrata a fost regasita in urina in decurs de 24 de ore. Cantitatea excretata in urina a fost in ordinea urmatoare: monohidroxi-bendamustina , bendamustina , dihidroxi-bendamustina , metabolitul oxidat , N-desmetil bendamustina. In bila, sunt eliminati in principal metabolitii polari.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu afectare tumorala hepatica in procent de 30-70% si insuficienta hepatica usoara (bilirubinemie mai mic de 1,2 mg/dl) proprietatile farmacocinetice nu s-au modificat. In ceea ce priveste Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distributie si clearance-ul nu a existat nicio diferenta semnificativa comparativ cu pacientii cu functie hepatica si functie renala normale. ASC si clearance-ul corporal total al bendamustinei se coreleaza invers proportional cu bilirubinemia.

Insuficienta renala

La pacientii cu clearance-ul creatininei mai mare de 10 ml/minut, incluzand pacientii care efectueaza sedinte de dializa, nu a fost observata nicio diferenta semnificativa comparativ cu pacientii cu functie hepatica si functie renala normale in ceea ce priveste Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distributie si clearance-ul.

Varstnici

Au fost inclusi in studiile farmacocinetice subiecti cu varsta de pana la 84 de ani. Varsta crescuta nu influenteaza farmacocinetica bendamustinei.

Date preclinice de siguranta
Reactiile adverse care nu au fost observate in studiile clinice, dar au fost semnalate la animale la valori de expunere similare cu valorile clinice de expunere si cu posibila relevanta pentru utilizarea clinica, au fost, dupa cum urmeaza: Investigatiile histologice efectuate la caine au aratat hiperemie macroscopica vizibila a mucoasei si hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal. Investigatiile microscopice au relevat modificari ample ale tesutului limfatic, indicand imunosupresie si modificari tubulare la nivelul rinichilor si testiculelor, precum si modificari atrofice, necrotice ale epiteliului prostatei.

Studiile la animale au aratat ca bendamustina este embriotoxica si teratogena.

Bendamustina induce aberatii cromozomiale si are potential mutagen atat in vivo, cat si in vitro. In studiile pe termen lung efectuate la femelele de soarece bendamustina a avut potential carcinogen.