Benlysta pulbere pentru concentrat solutie perfuzabila 400mg, 20ml, GSK

Indicatii
Benlysta este indicat ca tratament asociat la terapiile existente la pacientii cu varsta de 5 ani si peste cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad inalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi si complement seric scazut) in ciuda terapiei standard (vezi pct. 5.1).

Benlysta este indicat in asociere cu tratamentele imunosupresoare de fond pentru tratamentul pacientilor adulti cu glomerulonefrita lupica activa (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Dozaj
Tratamentul cu Benlysta trebuie initiat si supravegheat de catre un medic calificat cu experienta in diagnosticarea si tratarea LES. Perfuziile cu Benlysta trebuie administrate de catre personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie.

Administrarea Benlysta poate conduce la reactii de hipersensibilitate severe sau care pot pune viata in pericol si la reactii datorate perfuzarii. Au fost raportate cazuri de pacienti care au dezvoltat simptome de hipersensibilitate acuta la cateva ore dupa administrarea perfuziei. De asemenea, a fost observata recurenta reactiilor semnificative clinic dupa administrarea initiala a tratamentului simptomatic corespunzator (vezi pct. 4.4 si 4.8). Prin urmare, Benlysta trebuie administrata intr-un mediu in care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reactii. Pacientii trebuie sa ramana sub supraveghere clinica pentru o perioada prelungita de timp (cateva ore), cel putin la primele 2 perfuzii administrate, luand in considerare posibilitatea unui debut intarziat al reactiei.

Pacientii tratati cu Benlysta trebuie sa fie informati despre riscul potential de aparitie a reactiilor de hipersensibilitate severe sau care pot pune viata in pericol si despre posibilul debut intarziat sau recurenta simptomelor. Prospectul trebuie sa fie prezentat pacientului de fiecare data cand i se administreaza Benlysta (vezi pct. 4.4).

Doze

Premedicatia, incluzand un antihistaminic in asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrata inainte de perfuzia cu Benlysta (vezi pct. 4.4).

La pacientii cu LES sau glomerulonefrita lupica activa, schema de doze recomandata este de 10 mg/kg Benlysta in zilele 0, 14 si 28, si apoi la intervale de 4 saptamani. Starea clinica a pacientului trebuie monitorizata periodic.

La pacientii cu LES, intreruperea tratamentului cu Benlysta trebuie luata in considerare daca nu exista nicio imbunatatire in controlul bolii dupa 6 luni de tratament.

La pacientii cu glomerulonefrita lupica activa, Benlysta trebuie administrat in asociere cu corticosteroizi si micofenolat sau ciclofosfamida pentru inductie sau micofenolat sau azatioprina ca tratament de intretinere.

Trecerea de la administrarea intravenoasa la administrarea subcutanata

LES

In cazul in care un pacient cu LES trece de la administrarea Benlysta pe cale intravenoasa la administrarea pe cale subcutanata, prima injectie subcutanata trebuie administrata dupa 1 pana la 4 saptamani de la ultima doza administrata intravenos (vezi pct. 5.2).

Glomerulonefrita lupica

Daca un pacient cu glomerulonefrita lupica este in curs de trecere de la administrarea intravenoasa de Benlysta la administrarea subcutanata, prima doza de 200 mg trebuie administrata prin injectare subcutanata la 1 pana la 2 saptamani dupa ultima doza administrata intravenos. Aceasta trecere trebuie sa aiba loc in orice moment dupa primele 2 doze administrate intravenos (vezi pct. 5.2).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Datele obtinute la pacienti cu varsta mai mare sau egala fata de 65 ani sunt limitate (vezi pct. 5.1). Benlysta trebuie utilizat cu grija la pacientii varstnici. Nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Belimumab a fost studiat la un numar limitat de pacienti cu LES cu insuficienta renala.

Pe baza informatiilor disponibile, nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa. Totusi, se recomanda precautie in cazul pacientilor cu insuficienta renala severa datorita lipsei datelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica nu au fost efectuate studii specifice cu Benlysta. Este putin probabil ca pacientii cu insuficienta hepatica sa necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

LES

Doza recomandata pentru copii cu varsta de 5 ani si peste este de 10 mg/kg de Benlysta in zilele 0, 14 si 28, si apoi la intervale de 4 saptamani.

Siguranta si eficacitatea Benlysta la copii cu varsta sub 5 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.

Glomerulonefrita lupica

Siguranta si eficacitatea Benlysta la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani cu glomerulonefrita lupica activa severa nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Benlysta se administreaza intravenos prin perfuzie si trebuie reconstituit si diluat inainte de administrare. Pentru instructiuni privind reconstituirea, diluarea si pastrarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Benlysta trebuie perfuzat pe parcursul unei perioade de 1 ora. Benlysta nu trebuie administrat sub forma de bolus intravenos.

Viteza de perfuzie trebuie redusa sau perfuzarea trebuie intrerupta daca pacientul dezvolta o reactie datorata perfuzarii. Perfuzia trebuie intrerupta imediat daca pacientul prezinta o reactie adversa care ii poate pune viata in pericol (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat inregistrate cu atentie.

Benlysta nu a fost studiat la urmatoarele grupuri de pacienti adulti si copii, si nu este recomandat in:

• lupus activ sever al sistemului nervos central (vezi pct. 5.1)
• HIV
• antecedente sau prezenta de, hepatita B sau C
• hipogamaglobulinemie (IgG mai mic de 400 mg/dl) sau deficienta de IgA (IgA mai mica de 10 mg/dl)
• antecedente de transplant de organ major sau transplant medular/ celule de origine umana/ celule stem hematopoietice sau transplant renal.

Utilizarea concomitenta cu terapie tintita asupra limfocitului B

Benlysta nu a fost studiat in asociere cu alta terapie a carei tinta este limfocitul B. Se recomanda precautie daca Benlysta se administreaza concomitent cu alta terapie a carei tinta este limfocitul B.

Reactii datorate perfuzarii si reactii de hipersensibilitate

Administrarea Benlysta poate determina reactii de hipersensibilitate si reactii datorate perfuzarii care pot fi severe si letale. In cazul aparitiei unei reactii severe, administrarea Benlysta trebuie intrerupta si

trebuie administrat tratament medical corespunzator (vezi pct. 4.2). Riscul de aparitie a reactiilor de hipersensibilitate este cel mai mare la primele doua perfuzii administrate; cu toate acestea, riscul trebuie luat in considerare la fiecare perfuzie administrata. Pacientii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu hipersensibilitate semnificativa pot avea un risc mai mare de aparitie a acestora.

Inainte de administrarea perfuziei cu Benlysta poate fi administrata premedicatie, incluzand un antihistaminic in asociere sau nu cu un antipiretic. Datele disponibile sunt insuficiente pentru a determina daca premedicatia ar putea reduce frecventa sau severitatea reactiilor datorate perfuzarii.

In studiile clinice, aproximativ 0,9% dintre pacientii adulti au prezentat reactii severe datorate perfuzarii si reactii de hipersensibilitate, acestea incluzand reactie anafilactica, bradicardie, hipotensiune arteriala, angioedem si dispnee. Reactiile datorate perfuzarii au aparut mai frecvent in timpul primelor doua sedinte de perfuzare si au avut tendinta de scadere o data cu perfuzarile ulterioare (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de pacienti care au dezvoltat simptome de hipersensibilitate acuta la cateva ore dupa administrarea perfuziei. De asemenea, a fost observata recurenta reactiilor semnificative clinic dupa administrarea initiala a tratamentului simptomatic corespunzator (vezi pct. 4.2 si 4.8). Prin urmare, Benlysta trebuie administrata intr-un mediu in care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reactii. Pacientii trebuie sa ramana sub supraveghere clinica pentru o perioada prelungita de timp (cateva ore), cel putin la primele 2 perfuzii administrate, luand in considerare posibilitatea unui debut intarziat al reactiei. Pacientii trebuie sa fie preveniti despre faptul ca este posibila aparitia reactiilor de hipersensibilitate in ziua administrarii perfuziei sau la cateva zile dupa administrare, si sa fie informati despre posibilele semne si simptome, precum si despre posibilitatea de reaparitie a acestora. Pacientii trebuie instruiti sa solicite imediat consult medical daca apar oricare din aceste simptome. Prospectul trebuie sa fie prezentat pacientului de fiecare data cand i se administreaza Benlysta (vezi pct. 4.2).

De asemenea, au fost observate reactii non-acute de hipersensibilitate, de tip intarziat si au inclus simptome ca eruptie cutanata tranzitorie, greata, oboseala, mialgie, cefalee si edem facial.

Infectii

Mecanismul de actiune al belimumab poate creste riscul de dezvoltare a infectiilor la adulti si copii cu lupus, incluzand infectii oportuniste, si copii mai mici pot avea un risc crescut. In studiile clinice controlate, incidenta infectiilor grave a fost similara in cadrul grupurilor de tratament cu Benlysta si placebo; cu toate acestea, infectiile letale (de exemplu pneumonie si sepsis) au aparut mai frecvent la pacientii carora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Vaccinarea antipneumococica trebuie luata in considerare inainte de initierea tratamentului cu Benlysta.

Tratamentul cu Benlysta nu trebuie initiat la pacientii cu infectii grave active (inclusiv infectii cronice grave). Medicii trebuie sa fie precauti si sa evalueze cu atentie daca se preconizeaza ca beneficiile sa depaseasca riscurile atunci cand iau in considerare utilizarea Benlysta la pacienti cu antecedente de infectii recurente. Medicii trebuie sa sfatuiasca pacientii sa se adreseze profesionistului din domeniul sanatatii in cazul in care dezvolta simptome de infectie. Pacientii care dezvolta o infectie in timpul tratamentului cu Benlysta trebuie monitorizati cu atentie si trebuie luata cu precautie in considerare intreruperea tratamentului imunosupresor, incluzand Benlysta, pana cand infectia este vindecata. Nu se cunoaste riscul utilizarii Benlysta la pacienti cu tuberculoza activa sau latenta.

Depresie si risc suicidar

In studiile clinice controlate cu administrare pe cale intravenoasa si subcutanata, tulburarile psihice (depresie, ideatie si comportament suicidar(a) inclusiv suicid) au fost raportate mai frecvent la pacientii tratati cu Benlysta (vezi pct. 4.8). Inainte de initierea tratamentului cu Benlysta, medicii trebuie sa evalueze riscul de depresie si suicid luand in considerare antecedentele medicale ale pacientului si starea psihica curenta si sa continue monitorizarea pacientilor pe durata tratamentului. Medicii trebuie sa recomande pacientilor (si persoanelor care ii ingrijesc, unde este cazul) sa isi contacteze furnizorul de servicii de ingrijire medicala daca prezinta simptome noi sau agravate de tulburare psihica. La pacientii care dezvolta astfel de simptome trebuie considerata incetarea tratamentului.

Leucoencefalopatia multifocala progresiva

Leucoencefalopatia multifocala progresiva (LMP) a fost raportata in cazul administrarii tratamentului cu Benlysta pentru LES. Medicii trebuie sa fie atenti in special la simptomele sugestive de LMP pe care pacientii nu le-ar putea remarca (de exemplu semne sau simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). Pacientii trebuie monitorizati pentru oricare dintre aceste semne sau simptome noi sau care se inrautatesc, si daca apar astfel de semne/simptome, trebuie luate in considerare consultarea pacientului de catre un medic neurolog si masuri corespunzatoare de diagnosticare a LMP. Daca se suspecteaza LMP, trebuie suspendata administrarea dozelor ulterioare pana cand se exclude diagnosticul de LMP.

Imunizare

Vaccinurile vii nu trebuie administrate cu 30 de zile inainte de, sau concomitent cu administrarea Benlysta, datorita faptului ca siguranta clinica nu a fost stabilita. Nu sunt disponibile date cu privire la transmiterea secundara a infectiei de la persoane carora li se administreaza vaccinuri vii la pacienti carora li se administreaza Benlysta.

Datorita mecanismului sau de actiune, belimumab poate interfera cu raspunsul la imunizari. Cu toate acestea, intr-un studiu restrans de evaluare a raspunsului la un vaccin pneumococic cu 23 de valente, raspunsurile imune globale la diferite serotipuri au fost similare la pacientii cu LES la care s-a administrat Benlysta comparativ cu pacientii carora li s-a administrat tratament imunosupresor standard la momentul vaccinarii. Nu exista date suficiente pentru a trage concluzii cu privire la raspunsul la alte vaccinuri.

Date limitate sugereaza ca Benlysta nu afecteaza semnificativ capacitatea de mentinere a unui raspuns imun protector la imunizarile realizate inainte de administrarea Benlysta. Intr-un substudiu, s-a dovedit ca un grup mic de pacienti care au fost vaccinati anterior impotriva tetanosului, infectiilor pneumococice sau gripei au mentinut titruri protectoare dupa tratamentul cu Benlysta.

Afectiuni limfoproliferative si maligne

Medicamentele imunomodulatoare, incluzand Benlysta, pot creste riscul de malignitate. Se recomanda precautie atunci cand este luata in considerare administrarea tratamentului cu Benlysta la pacienti cu antecedente de afectiuni maligne sau cand este luata in considerare continuarea tratamentului la pacienti cu afectiuni maligne in dezvoltare. Nu au fost studiati pacienti care au avut tumori maligne in ultimii 5 ani, cu exceptia celor cu cancere de piele cu celule bazale sau scuamoase sau cu cancer de col uterin, care au fost complet extirpate chirurgical sau tratate in mod corespunzator.

Continut de sodiu

Acest medicament contine sodiu, mai putin de 1 mmol (23 mg) pe doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii in vivo privind interactiunile. Formarea unora dintre enzimele CYP450 este, insa, suprimata de nivelurile crescute ale anumitor citokine in timpul inflamatiei cronice. Nu se cunoaste daca belimumab poate fi un modulator indirect al acestor citokine. Nu poate fi exclus riscul de reducere indirecta a activitatii CYP de catre belimumab. La initierea sau intreruperea tratamentului cu belimumab, trebuie luata in considerare monitorizarea terapeutica in cazul pacientilor tratati cu substraturi ale CYP cu indice terapeutic ingust, situatie in care doza este ajustata in mod individual (de exemplu, warfarina).

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la barbati si femei

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu Benlysta si timp de cel putin 4 luni dupa ultimul tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Benlysta la femeile gravide sunt limitate. Nu s-au efectuat studii specifice. Pe langa efectul farmacologic asteptat, si anume reducerea numarului de limfocite B, studiile la maimute nu au evidentiat efecte toxice daunatoare directe sau indirecte asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Benlysta nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care beneficiul potential justifica riscul potential asupra fatului.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca Benlysta se excreta in laptele uman sau daca se absoarbe sistemic dupa ingestie. Totusi, belimumab a fost detectat in laptele femelelor de maimuta la care a fost administrat in doza de 150 mg/kg la intervale de 2 saptamani.

Datorita faptului ca anticorpii materni (IgG) se excreta in lapte, este recomandata luarea unei decizii fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu Benlysta, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele belimumab asupra fertilitatii la om. Efectele asupra fertilitatii masculine si feminine nu au fost evaluate in mod specific in studii la animale (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pe baza proprietatilor farmacologice ale belimumab, nu se anticipeaza efecte negative asupra acestor tipuri de activitati. Starea clinica a subiectului si profilul reactiilor adverse la Benlysta trebuie luate in considerare atunci cand se evalueaza capacitatea pacientului de a desfasura activitati care necesita judecata, abilitati motorii sau cognitive.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta la adulti

Siguranta utilizarii belimumab la pacienti cu LES a fost evaluata in 3 studii clinice cu administrare intravenoasa, controlate cu placebo, in faza de pre-inregistrare, 1 studiu clinic cu administrare subcutanata, controlat cu placebo si un studiu cu administrare intravenoasa, controlat cu placebo, de evaluare dupa punerea pe piata; siguranta administrarii la pacientii cu glomerulonefrita lupica activa a fost evaluata intr-un studiu cu administrare intravenoasa controlat cu placebo.

Datele prezentate in tabelul de mai jos reflecta expunerea la 674 de pacienti cu LES carora li s-a administrat intravenos Benlysta (in doza de 10 mg/kg pe parcursul a o ora in zilele 0, 14, 28 si, ulterior, la fiecare 28 de zile pana la 52 de saptamani) si 556 de pacienti cu LES expusi la Benlysta administrat pe cale subcutanata (200 mg, o data pe saptamana, pana la 52 de saptamani). La cativa pacienti cu LES, datele de siguranta prezentate includ date obtinute dupa saptamana 52. Datele reflecta expunerea suplimentara la 224 de pacienti cu glomerulonefrita lupica activa carora li s-a administrat intravenos Benlysta (10 mg/kg timp de pana la 104 saptamani). De asemenea, sunt incluse datele obtinute din raportarile de dupa punerea pe piata.

La majoritatea pacientilor s-a administrat concomitent, de asemenea, unul sau mai multe din urmatoarele medicamente utilizate pentru tratamentul LES: corticosteroizi, medicamente imunomodulatoare, antimalarice, antiinflamatoare nesteroidiene.

Reactii adverse au fost raportate la 87% dintre pacientii tratati cu Benlysta si la 90% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Cele mai frecvent raportate reactii adverse (mai mult sau egal fata de 5% dintre pacientii cu LES la care s-a administrat Benlysta plus tratamentul standard si cu o frecventa cu mai mult sau egal fata de 1% mai mare decat placebo) au fost infectii ale cailor respiratorii superioare, bronsita si diaree. Procentul pacientilor care au intrerupt tratamentul datorita reactiilor adverse a fost de 7% atat pentru pacientii tratati cu Benlysta si de 8% pentru pacientii la care s-a administrat placebo.

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (mai mult de 5% dintre pacientii cu glomerulonefrita lupica activa carora li s-a administrat Benlysta asociat tratamentului standard) au fost infectii ale tractului respirator superior, infectii ale tractului urinar si herpes zoster. Procentul de pacienti care au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse a fost de 12,9% pentru pacientii carora li s-a administrat Benlysta si de 12,9% pentru pacientii carora li s-a administrat placebo.

Lista in format tabelar a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt listate mai jos conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite ca:

Foarte frecvente: mai mult sau egal fata de 1/10

Frecvente: mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10

Mai putin frecvente: mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100

Rare: mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000

In cadrul fiecarui grup privind frecventa, reactiile adverse sunt mentionate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa mentionata este cea mai mare frecventa observata in cazul fiecarei formulari.

1 A se vedea Descrierea anumitor reactii adverse si pct. 4.4 Infectii pentru informatii suplimentare. 2Reactiile de hipersensibilitate se refera la un grup de termeni, incluzand anafilaxia, si pot avea ca manifestari o gama variata de simptome care includ hipotensiune arteriala, angioedem, urticarie sau alta eruptie cutanata tranzitorie, prurit si dispnee. Reactiile sistemice datorate administrarii injectabile sau in perfuzie se refera la un grup de termeni si pot avea ca manifestari o gama variata de simptome care includ bradicardie, mialgie, cefalee, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, febra, hipotensiune arteriala, hipertensiune arteriala, ameteala si artralgie. Din cauza suprapunerii semnelor si simptomelor, nu este posibila diferentierea in toate cazurile intre reactiile de hipersensibilitate si reactiile datorate administrarii in perfuzie.

3 Se aplica numai in cazul formularii pentru administrare subcutanata.

Descrierea anumitor reactii adverse

Datele prezentate mai jos sunt date cumulate provenite din studiile clinice cu administrare intravenoasa (doza de 10 mg/kg administrata numai intravenos) si din studiul cu administrare subcutanata. Datele privind Infectiile si Tulburarile psihice le includ si pe cele provenite din studiul realizat dupa punerea pe piata.

Reactii sistemice datorate administrarii injectabile sau in perfuzie si reactii de hipersensibilitate: In general, reactiile datorate administrarii injectabile sau in perfuzie si reactiile de hipersensibilitate au fost observate in ziua administrarii, insa reactii acute de hipersensibilitate pot, de asemenea, sa apara la cateva zile dupa administrarea dozei. Pacientii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu reactii de hipersensibilitate semnificative pot avea un risc mai mare de aparitie a acestora.

Incidenta reactiilor datorate administrarii in perfuzie si a reactiilor de hipersensibilitate dupa administrarea pe cale intravenoasa, care apar in decurs de 3 zile de la administrarea unei perfuzii a fost de 12% in grupul la care s-a administrat Benlysta si de 10% in grupul la care s-a administrat placebo, dintre care 1,2% si, respectiv, 0,3% au necesitat intreruperea definitiva a tratamentului.

Infectii: Incidenta globala a infectiilor in studiile pre-inregistrare pentru LES, cu administrare intravenoasa si subcutanata a fost de 63% in ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo. Infectiile care au aparut la cel putin 3% dintre pacientii carora li s-a administrat Benlysta, fiind cu cel putin 1% mai frecvente decat la pacientii carora li s-a administrat placebo, au fost infectie virala a cailor respiratorii superioare, bronsita si infectie bacteriana a tractului urinar. Infectii grave au aparut la 5% dintre pacientii din ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo; infectiile oportuniste grave reprezentand 0,4% si, respectiv, 0% dintre acestea. Infectii care au condus la intreruperea tratamentului au aparut la 0,7% dintre pacientii la care s-a administrat Benlysta si la 1,5% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Unele infectii au fost severe sau letale.

Pentru informatii despre infectiile observate la copii si adolescenti cu LES vezi sectiunea Copii si adolescenti de mai jos.

In studiul privitor la glomerulonefrita lupica, pacientilor li s-a administrat un tratament standard de fond (vezi pct. 5.1), iar incidenta globala a infectiilor a fost de 82% la pacientii carora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu 76% la pacientii carora li s-a administrat placebo. Infectiile grave au aparut la 13,8% dintre pacientii carora li s-a administrat Benlysta si la 17,0% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Infectiile letale au aparut la 0,9% (2/224) dintre pacientii carora li s-a administrat Benlysta si la 0,9% (2/224) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Intr-un studiu pentru LES privind siguranta, randomizat, dublu-orb, cu durata de 52 saptamani, realizat dupa punerea pe piata (BEL115467), care a evaluat mortalitatea si evenimentele adverse specifice la adulti, infectiile grave au aparut la 3,7% dintre pacientii carora li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg intravenos) comparativ cu 4,1% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, infectiile letale (de exemplu pneumonie si sepsis) au aparut la 0,45% (9/2002) dintre pacientii tratati cu Benlysta si la 0,15% (3/2001) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo, in timp ce incidenta mortalitatii de orice cauza a fost de 0,50% (10/2002) comparativ cu 0,40% (8/2001) la pacientii carora li s-a administrat placebo. Cele mai multe infectii letale au fost observate in primele 20 de saptamani de tratament cu Benlysta.

Tulburari psihice: In studiile clinice pentru LES cu administrare intravenoasa aflate in faza de pre- inregistrare, evenimentele psihice grave au fost raportate la 1,2% (8/674) dintre pacientii la care s-a administrat Benlysta in doza de 10 mg/kg si la 0,4% (3/675) dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Cazuri de depresie grava au fost raportate la 0,6% (4/674) dintre pacientii la care s-a administrat Benlysta in doza de 10 mg/kg si la 0,3% (2/675) dintre cei la care s-a administrat placebo. Au existat doua cazuri de suicid la pacientii tratati cu Benlysta (inclusiv unul dintre cei care la care s-a administrat Benlysta 1 mg/kg).

In cadrul unui studiu pentru LES de evaluare dupa punerea pe piata, au fost raportate evenimente psihice grave la 1,0% (20/2002) dintre pacientii tratati cu Benlysta si la 0,3% (6/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Evenimente grave de depresie au fost raportate la 0,3% (7/2002) dintre pacientii la care s-a administrat Benlysta si la mai putin de 0,1% (1/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Incidenta totala a evenimentelor grave de ideatie sau comportament suicidar(a) sau autovatamare fara intentie de suicid a fost de 0,7% (15/2002) la pacientii tratati cu Benlysta si de 0,2% (5/2001) in grupul cu placebo. Nu a fost raportat niciun caz de sinucidere in niciunul dintre grupuri.

Studiile pentru LES cu administrare intravenoasa nu au exclus pacientii cu antecedente de tulburari psihice.

In studiul clinic pentru LES cu administrare subcutanata, care a exclus pacientii cu antecedente de tulburari psihice, au fost raportate evenimente psihice grave la 0,2% (1/556) dintre pacientii la care s-a administrat Benlysta si la niciunul dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Nu au fost raportate evenimente grave asociate cu depresia sau cazuri de suicid in niciunul dintre grupuri.

Leucopenie: Incidenta leucopeniei raportata la pacientii cu LES ca un eveniment advers a fost de 3% in grupul la care s-a administrat Benlysta si de 2% in grupul la care s-a administrat placebo.

Tulburari gastro-intestinale: Pacientii obezi [Indice de masa corporala (IMC) mai mare de 30 kg/m2] cu LES tratati cu Benlysta pe cale intravenoasa au raportat frecvente mai mari de aparitie pentru greata, varsaturi si diaree comparativ cu placebo, si comparativ cu pacientii cu greutate normala (IMC mai mare sau egal fata de 18,5 pana la mai putin sau egal fata de 30 kg/m2). Niciunul dintre aceste evenimente gastro-intestinale aparute la pacientii obezi nu a fost grav.

Copii si adolescenti

Profilul de reactii adverse la copii si adolescenti se bazeaza pe datele privind siguranta colectate pe parcursul a 52 de saptamani dintr-un studiu clinic controlat cu placebo, in cadrul caruia s-a administrat Benlysta 10 mg/kg pe cale intravenoasa la 53 de pacienti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si 17 ani) cu LES (in zilele 0, 14, 28 si apoi la intervale de 28 de zile, pe fondul unor tratamente concomitente). Nu au fost observate semnale noi de siguranta la copiii si adolescentii cu varsta de 12 ani si peste (n=43). Profilul de siguranta la copii cu varsta sub 12 ani (n=10) sunt limitate.

Infectii

Grupul cu varsta cuprinsa intre 5 si 11 ani: infectiile au fost raportate la 8/10 pacienti carora li s-a administrat Benlysta si 3/3 pacienti carora li s-a administrat placebo, si infectii grave au fost raportate la 1/10 pacienti carora li s-a administrat Benlysta si 2/3 pacienti carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Grupul cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani: infectiile au fost raportate la 22/43 pacienti carora li s-a administrat Benlysta si 25/37 pacienti carora li s-a administrat placebo, si infectii grave au fost raportate la 3/43 pacienti carora li s-a administrat Benlysta si 3/37 pacienti carora li s-a administrat placebo. Intr-o faza de extensie deschisa, a existat o infectie letala la un pacient caruia i s-a administrat Benlysta.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Experienta clinica privind supradozajul cu Benlysta este limitata. Reactiile adverse raportate in asociere cu cazuri de supradozaj au fost aceleasi cu cele asteptate in urma administrarii belimumab.

La subiecti umani au fost administrate prin perfuzie intravenoasa doua doze de pana la 20 mg/kg, la interval de 21 zile, fara a se observa cresterea incidentei sau severitatii reactiilor adverse comparativ cu dozele de 1, 4 sau 10 mg/kg.

In cazul unei supradoze accidentale, pacientii trebuie sa fie monitorizati cu atentie si sa li se administreze tratament de sustinere, dupa caz.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Imunosupresoare selective, cod ATC: L04AA26 Mecanism de actiune

Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman cu specificitate pentru proteina umana solubila stimulatoare a limfocitului B uman (BLyS B Lymphocyte Stimulator, cunoscuta si ca BAFF si TNFSF13B). Belimumab blocheaza legarea BLyS solubila, care este un factor de supravietuire al limfocitelor B, la receptorii sai de pe limfocitele B. Belimumab nu se leaga direct de limfocitele B, dar prin legarea de BLyS, belimumab inhiba supravietuirea limfocitelor B, incluzand limfocite B autoreactive, si limiteaza diferentierea limfocitelor B in plasmocite producatoare de imunoglobuline.

Valorile BLyS sunt crescute la pacientii cu LES si alte boli autoimune. Exista o legatura intre valorile BLyS si activitatea bolii LES. Contributia relativa a valorilor BLyS la fiziopatologia LES nu este pe deplin inteleasa.

Efecte farmacodinamice

In studiile clinice, au fost observate modificari ale markerilor biologici in cazul administrarii Benlysta pe cale intravenoasa. La pacientii adulti cu LES cu hipergamaglobulinemie, normalizarea valorilor IgG a fost observata pana la saptamana 52 la 49% si, respectiv 20% dintre pacientii carora li s-a administrat Benlysta, respectiv placebo.

La pacientii cu LES cu anticorpi anti-ADNdc, la 16% dintre pacientii la care s-a administrat Benlysta testele pentru anticorpii anti-ADNdc au devenit negative comparativ cu 7% dintre pacientii la care s-a administrat placebo, pana la saptamana 52.

La pacientii cu LES cu valori scazute ale complementului seric, a fost observata normalizarea C3 si C4 pana la saptamana 52 la 38% si la 44% dintre pacientii carora li s-a administrat Benlysta si la 17% si, respectiv, 18% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Dintre anticorpii anti-fosfolipidici, doar anticorpul anti-cardiolipinic a fost cuantificat. Pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgA, la saptamana 52 a fost observata o reducere de 37% (p=0,0003), pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgG la saptamana 52 a fost observata o reducere de 26% (p=0,0324) si pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgM a fost observata o reducere de 25% (p=0,46, NS).

Modificarile valorilor limfocitelor B (inclusiv limfocite B naive, de memorie si activate, precum si plasmocite) si a imunoglobulinelor IgG aparute la pacienti cu LES in timpul administrarii belimumab intravenos au fost urmarite intr-un studiu de extensie de lunga durata, necontrolat. Dupa 7 ani si jumatate de tratament (inclusiv studiul initial cu durata de 72 de saptamani), a fost observata o scadere substantiala si sustinuta in diferite subseturi ale limfocitelor B, conducand la o reducere a valorilor mediane de 87% ale limfocitelor B naive, 67% in cazul limfocitelor B de memorie, 99% in cazul limfocitelor B activate si o reducere a valorii mediane a plasmocitelor de 92%, dupa mai mult de 7 ani de tratament. Dupa aproximativ 7 ani, a fost observata o reducere de 28% a valorii mediane a concentratiei de IgG, cu 1,6% dintre subiecti la care s-a inregistrat o scadere a concentratiei de IgG sub 400 mg/dl. In decursul studiului, incidenta evenimentelor adverse raportate a ramas in general stabila sau a scazut.

La pacientii cu glomerulonefrita lupica activa, dupa tratamentul cu Benlysta (10 mg/kg administrat intravenos) sau cu placebo, a existat o crestere a valorilor serice ale IgG care a fost asociata cu scaderea proteinuriei. In raport cu placebo, au fost observate cresteri mai mici ale valorilor serice ale IgG in grupul tratat cu Benlysta, asa cum era de asteptat fiind cunoscut mecanismul de actiune al belimumabului. In saptamana 104, cresterea procentuala mediana fata de valoarea initiala a IgG a fost de 17% pentru Benlysta si de 37% pentru placebo. Reducerile autoanticorpilor, cresterile complementului si reducerile celulelor B totale circulante si ale subseturilor de celule B observate au fost in concordanta cu studiile privind LES.

In cadrul unui studiu derulat la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si 17 ani) cu LES raspunsul farmacodinamic a fost in concordanta cu datele obtinute la adulti.

Imunogenitate

Sensibilitatea analizei pentru anticorpi neutralizanti si pentru anticorpi nespecifici anti-medicament

(ADA Anti-drug antibody) este limitata de prezenta medicamentului activ in probele colectate. Prin urmare nu se cunoaste aparitia exacta la populatia studiata a anticorpilor neutralizanti si a anticorpilor nespecifici anti-medicament.

In cele doua studii de faza III pentru LES la adulti, 4 dintre cei 563 de pacienti (0,7%) din grupul la care s-a administrat 10 mg/kg si 27 din 559 de pacienti (4,8%) din grupul la care s-a administrat 1 mg/kg au fost testati pozitivi pentru prezenta persistenta a anticorpilor anti-belimumab.

Dintre subiectii persistent pozitivi din studiile de faza III pentru LES, 1/10 (10%), 2/27 (7%) si 1/4 (25%) dintre subiectii inclusi in grupul tratat cu placebo, respectiv grupul tratat cu 1 mg/kg si grupul tratat cu 10 mg/kg, au avut reactii datorate perfuzarii in ziua administrarii dozei; aceste reactii datorate perfuzarii au fost toate non-severe si usoare pana la moderate ca severitate. Cativa pacienti cu ADA au raportat evenimente adverse grave/severe. Frecventele de aparitie ale reactiilor datorate perfuzarii aparute la subiectii persistent pozitivi au fost comparabile cu frecventele de aparitie ale acestor reactii la pacientii ADA-negativi astfel: 75/552 (14%), 78/523 (15%) si 83/559 (15%) din grupul la care s-a administrat placebo, respectiv grupul la care s-a administrat 1 mg/kg si grupul la care s-a administrat 10 mg/kg.

In studiul pentru glomerulonefrita lupica in care la 224 de pacienti s-a administrat Benlysta 10 mg/kg intravenos, nu au fost detectati anticorpi anti belimumab.

In cadrul unui studiu derulat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 ani si 17 ani cu LES

(n=53), niciunul dintre pacienti nu a dezvoltat anticorpi anti-belimumab.

Eficacitate si siguranta clinica

LES

Perfuzie intravenoasa la adulti

Eficacitatea Benlysta administrat pe cale intravenoasa a fost evaluata in 2 studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la 1684 de pacienti cu un diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ale American College of Rheumatology (ACR). Pacientii aveau boala LES activa, definita cu un scor SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) mai mare sau egal fata de 6 si cu rezultate pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-nucleari (ANA - anti-nuclear antibody) (titrul ANA

mai mare sau egal fata de 1:80 si/sau anti-ADNdc pozitivi [mai mult sau egal fata de 30 unitati/ml]) la momentul includerii. Pacientii aveau un regim terapeutic stabil pentru LES, constand din (medicatie unica sau in asociere): corticosteroizi, antimalarice, AINS sau alte imunosupresoare. Cele doua studii au fost similare ca design, cu exceptia faptului ca BLISS-76 a fost un studiu cu durata de 76 de saptamani si BLISS-52 a fost un studiu cu durata de 52 de saptamani. In ambele studii criteriul principal de eficacitate a fost evaluat la 52 de saptamani.

Au fost exclusi din studiu pacientii care aveau glomerulonefrita lupica activa severa sau lupus activ sever al sistemului nervos central (SNC).

BLISS-76 a fost condus in principal in America de Nord si in Europa de Vest. Medicamentele de fond au inclus corticosteroizi (76%; 46% cu doze mai mari de 7,5 mg/zi), imunosupresoare (56%) si antimalarice (63%).

BLISS-52 a fost condus in principal in America de Sud, Europa de Est, Asia si Australia. Medicamentele de fond au inclus corticosteroizi (96%; 69% cu doze mai mari de 7,5 mg/zi), imunosupresoare (42%) si antimalarice (67%).

La momentul includerii in studiu, 52% dintre pacienti aveau un grad inalt de activitate a bolii (scor SELENA SLEDAI mai mare sau egal fata de 10), 59% dintre pacienti prezentau afectare cutaneo-mucoasa, 60% prezentau afectare musculo-scheletala, 16% prezentau afectare hematologica, 11% prezentau afectare renala si 9% prezentau afectare vasculara (scor BILAG A sau B la momentul includerii in studiu).

Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus (SLE Responder Index (SRI) = Indice de raspuns al LES) care a definit raspunsul prin indeplinirea fiecaruia din urmatoarele criterii la saptamana 52 comparativ cu momentul includerii in studiu:

• reducerea scorului SELENA-SLEDAI cu mai mult sau egal fata de 4 puncte, si
• niciun scor nou British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A sau doua scoruri noi BILAG B, si
• fara inrautatire (crestere mai mica de 0,30 puncte) a scorului Physicians Global Assessment (PGA).

Indicele de raspuns al LES masoara imbunatatirea activitatii bolii LES, neinsotita de inrautatire la nivelul oricaror sisteme si organe sau a starii generale a pacientului.

Tabel 1: Rata de raspuns la saptamana 52

* Tuturor pacientilor li s-a administrat terapie standard

Intr-o analiza combinata a celor doua studii, procentul pacientilor la care se administrau mai mult de 7,5 mg/zi prednison (sau echivalent) la momentul includerii in studiu, si a caror doza medie de corticosteroizi a fost redusa cu cel putin 25% pana la o doza de prednison echivalenta cu cu mai putin sau egal fata de 7,5 mg/zi in intervalul dintre saptamana 40 si saptamana 52, a fost de 17,9% in grupul la care s-a administrat Benlysta si de 12,3% in grupul la care s-a administrat placebo (p=0,0451).

Puseurile de activitate ale LES au fost definite prin Indicele modificat SELENA SLEDAI pentru puseuri LES (modified SELENA SLEDAI SLE Flare Index). Durata mediana pana la primul puseu a fost prelungita in grupul combinat la care s-a administrat Benlysta comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (110 zile vs 84 zile, rata de risc=0,84, p=0,012). Puseuri severe au fost observate la 15,6% dintre pacientii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 23,7% dintre pacientii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de saptamani de observatie (diferenta observata tratament vs placebo = -8,1%; rata de risc=0,64, p=0,0011).

Benlysta a demonstrat imbunatatire in ceea ce priveste fatigabilitatea comparativ cu placebo, masurata conform scorului FACIT-Scala oboselii (FACIT-Fatigue), in analiza combinata. Modificarea medie a scorului la saptamana 52 fata de momentul includerii in studiu este semnificativ mai mare pentru Benlysta comparativ cu placebo (4,70 vs 2,46, p=0,0006).

Analiza univariabila si multivariabila a criteriului final principal de evaluare in subgrupurile pre- specificate a demonstrat ca cel mai mare beneficiu a fost observat la pacientii cu grad mare de activitate a bolii, incluzand pacienti cu scoruri SELENA SLEDAI mai mari sau egale fata de 10, sau pacienti care necesitau tratament cu corticosteroizi pentru controlul bolii sau pacienti cu valori scazute ale complementului seric.

Analiza post-hoc a identificat subgrupuri care au avut un raspuns ridicat, cum sunt acei pacienti cu valori scazute ale complementului seric si cu anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul includerii in studiu, vezi Tabelul 2 pentru rezultatele privind acest exemplu de grup cu activitate mai mare a bolii. Dintre acesti pacienti, 64,5% au avut scoruri SELENA SLEDAI mai mari sau egale fata de 10 la momentul includerii in studiu.

Tabel 2: Pacienti cu valori scazute ale complementului seric si anticorpi anti-ADNdc pozitivi la includerea in studiu