Binocrit 4000UI/0.4ml, 6 seringi, Sandoz

Indicatii
Binocrit este indicat pentru tratamentul anemiei simptomatice asociate cu insuficienta renala cronica

(IRC):

la adulti, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 1 si 18 ani, care efectueaza hemodializa si la pacientii adulti care efectueaza dializa peritoneala (vezi pct. 4.4).

la adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa, pentru tratamentul anemiei severe de origine renala insotita de simptome clinice la pacienti (vezi pct. 4.4).

Binocrit este indicat la adulti carora li se administreaza chimioterapie pentru tumori solide, limfom malign sau mielom multiplu si care prezinta riscuri legate de transfuzii, fapt evidentiat de starea generala a pacientului (de exemplu, statusul cardiovascular, anemie preexistenta la inceperea chimioterapiei) pentru tratamentul anemiei si reducerea necesarului de transfuzii.

Binocrit este indicat la adulti inclusi intr-un program de pre-donare pentru stimularea producerii de sange autolog. Tratamentul trebuie administrat numai pacientilor cu anemie moderata (intervalul concentratiei de hemoglobina [Hb] cuprins intre 10 si13 g/dl [6,2 si 8,1 mmol/l], fara deficit de fier), daca procedurile de conservare a sangelui nu sunt disponibile sau sunt insuficiente, cand este programata o interventie chirurgicala electiva, majora, care necesita o cantitate mare de sange (4 sau mai multe unitati de sange pentru femei sau 5 sau mai multe unitati pentru barbati).

Binocrit este indicat la adulti fara deficit de fier, inaintea interventiilor chirurgicale ortopedice elective, majore, care au un risc potential crescut de a prezenta complicatii ale transfuziei, pentru reducerea expunerii la transfuzii de sange alogen. Utilizarea trebuie limitata la pacientii cu anemie moderata (de exemplu, intervalul concentratiei de hemoglobina cuprins intre 10 si 13 g/dl sau 6,2 si 8,1 mmol/l) pentru care nu este disponibil un program de pre-donare si la care se asteapta pierderi moderate de sange (900 pana la 1800 ml).

Binocrit este indicat pentru tratarea anemiei simptomatice (concentratie a hemoglobinei ≤ 10 g/dl) la adulti cu sindroame mielodisplazice (SMD) primare cu nivel de risc 1 scazut sau intermediar, care au un nivel seric de eritropoetina scazut (sub 200 mU/ml).

Dozaj
Tratamentul cu Binocrit trebuie initiat sub supravegherea medicilor cu experienta in tratamentul pacientilor cu indicatiile mentionate anterior.

Doze

Toate celelalte cauze de anemie (deficit de fier, folat sau vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, hemoragie, hemoliza si fibroza a maduvei osoase de orice cauza) trebuie evaluate si tratate inainte de initierea tratamentului cu epoetina alfa si atunci cand se decide cresterea dozei. Pentru asigurarea unui raspuns optim la epoetina alfa, trebuie asigurate depozite de fier adecvate, si, daca este necesar trebuie administrate suplimente de fier (vezi pct. 4.4).

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienti adulti cu insuficienta renala cronica

Simptomele si sechelele anemiei pot varia in functie de varsta, sex si comorbiditati asociate; este necesara o evaluare de catre medic, a evolutiei clinice si starii de sanatate a fiecarui pacient.

Intervalul recomandat al concentratiilor dorite ale hemoglobinei este cuprins intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 mmol/l si 7,5 mmol/l). Binocrit trebuie administrat pentru a creste concentratia hemoglobinei la cel mult 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitata cresterea concentratiei de hemoglobina cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioada de patru saptamani. Daca se intampla acest lucru, doza trebuie ajustata conform recomandarilor.

Datorita variabilitatii intra-individuale, pot fi observate ocazional valori ale hemoglobinei superioare

sau inferioare intervalului de concentratii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea hemoglobinei trebuie abordata prin gestionarea dozelor, luandu-se in considerare un interval al concentratiilor hemoglobinei cuprins intre 10 g/dl (6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie evitate concentratiile hemoglobinei care depasesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l). Daca hemoglobina creste cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna sau daca valorile hemoglobinei depasesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza de Binocrit trebuie redusa cu 25%. Daca hemoglobina depaseste 13 g/dl (8,1 mmol/l), tratamentul se intrerupe pana cand valorile scad sub 12 g/dl

(7,5 mmol/l) si apoi tratamentul cu Binocrit se reintroduce in doza cu 25% mai mica decat doza anterioara.

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru a fi siguri ca se utilizeaza doza minima eficace aprobata de Binocrit pentru asigurarea controlului adecvat al anemiei si al simptomelor de anemie in timp ce se mentine o concentratie de hemoglobina mai mica sau egala cu 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Trebuie luate masuri de precautie la cresterea dozelor de Binocrit la pacientii cu insuficienta renala cronica. La pacientii cu raspuns slab al hemoglobinei la Binocrit, trebuie luate in considerare explicatii alternative pentru raspunsul slab (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Tratamentul cu Binocrit este impartit in doua faze – faza de corectie si faza de intretinere.

Pacienti adulti care efectueaza hemodializa

La pacientii care efectueaza hemodializa si la care abordul intravenos este deja disponibil, este

preferata administrarea medicamentului pe cale intravenoasa.

Faza de corectie

Doza initiala este de 50 UI/kg de 3 ori pe saptamana.

Daca este necesar, se recomanda cresterea sau reducerea dozei cu 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana) pana cand se obtine un interval al concentratiilor dorite de hemoglobina cuprins intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 si 7,5 mmol/l) (aceasta faza trebuie efectuata in etape de cel putin patru saptamani).

Faza de intretinere:

Doza saptamanala totala recomandata este cuprinsa intre 75 si 300 UI/kg.

Trebuie ajustata doza in mod corespunzator pentru mentinerea valorilor hemoglobinei in intervalul de concentratii dorite, intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 si 7,5 mmol/l).

Pacientii cu valori initiale ale hemoglobinei foarte scazute (sub 6 g/dl sau sub 3,75 mmol/l) pot necesita

doze de intretinere mai mari decat pacientii a caror anemie initiala este mai putin severa (peste 8 g/dl sau

peste 5 mmol/l).

Pacienti adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa

Daca abordul intravenos nu este disponibil, Binocrit poate fi administrat pe cale subcutanata.

Faza de corectie

Doza initiala de 50 UI/kg de 3 ori pe saptamana, urmata, daca este necesar, de o crestere a dozei cu 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana), pana este atins obiectivul dorit (aceasta faza trebuie efectuata in etape de cel putin patru saptamani).

Faza de intretinere:

In timpul fazei de intretinere, Binocrit poate fi administrat fie de 3 ori pe saptamana fie, in cazul administrarii subcutanate, o data pe saptamana sau o data la 2 saptamani.

Trebuie ajustate in mod corespunzator doza si intervalul de administrare pentru mentinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit: hemoglobina intre 10 g/dl si 12 g/dl (6,2 si 7,5 mmol/l). Extinderea intervalelor dintre doze poate necesita o crestere a dozei.

Doza maxima nu trebuie sa depaseasca 150 UI/kg de 3 ori pe saptamana, 240 UI/kg (pana la o doza maxima de 20000 UI) o data pe saptamana sau 480 UI/kg (pana la o doza maxima de 40000 UI) o data la 2 saptamani.

Pacienti adulti care efectueaza dializa peritoneala

Daca abordul intravenos nu este disponibil, Binocrit poate fi administrat pe cale subcutanata.

Faza de corectie

Doza initiala este de 50 UI/kg de 2 ori pe saptamana.

Faza de intretinere

Doza de intretinere recomandata este cuprinsa intre 25 UI/kg si 50 UI/kg, de 2 ori pe saptamana, in

2 injectii egale.

Trebuie ajustata doza in mod corespunzator pentru mentinerea valorilor hemoglobinei la nivelul dorit, cuprins intre 10 si 12 g/dl (6,2 si 7,5 mmol/l).

Tratamentul pacientilor adulti cu anemie indusa de chimioterapie

Simptomele de anemie si sechelele acesteia pot varia in functie de varsta, sex si complicatiile generale ale bolii; se impune evaluarea, de catre medic, a evolutiei clinice si starii individuale a fiecarui pacient.

Binocrit trebuie administrat la pacientii cu anemie (de exemplu cu concentratia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Doza initiala este de 150 UI/kg administrata subcutanat, de 3 ori pe saptamana.

Alternativ, Binocrit poate fi administrat intr-o doza initiala de 450 UI/kg subcutanat, o data pe saptamana.

Trebuie ajustata doza in mod corespunzator pentru mentinerea valorilor hemoglobinei in intervalul de concentratii dorite, intre 10 si 12 g/dl (6,2 si 7,5 mmol/l).

Datorita variabilitatii intra-individuale, se pot observa ocazional concentratii individuale ale hemoglobinei care depasesc sau sunt inferioare intervalului de concentratii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlata prin ajustarea dozei, luand in considerare un interval de concentratii dorite ale hemoglobinei cuprins intre 10 g/dl

(6,2 mmol/l) si 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentratiile hemoglobinei care depasesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l); in continuare sunt descrise recomandarile pentru ajustarea corespunzatoare a dozei cand concentratiile hemoglobinei depasesc 12 g/dl (7,5 mmol/l).

In cazul in care concentratia hemoglobinei a crescut cu cel putin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numarul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/µl fata de valorile initiale dupa 4 saptamani de tratament, doza trebuie sa ramana la 150 UI/kg de 3 ori pe saptamana sau 450 UI/kg o data pe saptamana.

In cazul in care concentratia hemoglobinei creste cu mai putin de 1 g/dl (sub 0,62 mmol/l) si numarul reticulocitelor a crescut cu sub 40000 celule/µl fata de valorile initiale, se creste doza la 300 UI/kg de 3 ori pe saptamana. Daca dupa inca 4 saptamani de tratament cu 300 UI/kg de

3 ori pe saptamana, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numarul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/µl, doza trebuie sa ramana 300 UI/kg de 3 ori pe saptamana.

In cazul in care concentratia hemoglobinei a crescut sub 1 g/dl (sub 0,62 mmol/l) si numarul reticulocitelor a crescut sub 40000 celule/µl fata de valorile initiale, raspunsul la tratament este putin probabil si tratamentul trebuie intrerupt.

Ajustarea dozei pentru mentinerea concentratiilor de hemoglobina intre 10 g/dl 12 g/dl (6,2 si 7,5 mmol/l)

Daca concentratia hemoglobinei creste cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna, sau daca concentratia hemoglobinei depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de Binocrit cu aproximativ 25 pana la 50%.

Daca concentratia hemoglobinei depaseste 13 g/dl (8,1 mmol/l), tratamentul se intrerupe pana cand aceasta scade sub 12 g/dl (7,5 mmol/l) si apoi tratamentul cu Binocrit se reintroduce in doza cu 25% mai mica decat doza anterioara.

Schema de dozaj recomandata este descrisa in urmatoarea diagrama:

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru a fi siguri ca se utilizeaza doza minima aprobata de medicament de stimulare a eritropoiezei (MSE) ce asigura controlul adecvat al simptomelor de anemie.

Tratamentul cu epoetina alfa trebuie continuat pana la o luna dupa terminarea chimioterapiei.

Tratamentul la pacienti adulti programati pentru o interventie chirurgicala inclusi intr-un program de pre-donare de sange autolog

Pacientii cu anemie usoara (hematocrit cuprins intre 33 si 39%) care necesita o rezerva de sange de ≥ 4 unitati de sange trebuie tratati cu Binocrit in doza de 600 UI/kg pe cale intravenoasa, de 2 ori pe saptamana, timp de 3 saptamani inaintea interventiei chirurgicale. Binocrit trebuie administrat dupa completarea procedurii de donare de sange.

Tratamentul pacientilor adulti programati pentru chirurgie ortopedica majora electiva:

Doza recomandata de Binocrit este 600 UI/kg, administrat pe cale subcutanata, saptamanal, timp de trei saptamani (zilele a 21-a, a 14-a si a 7-a) inaintea interventiei chirurgicale si in ziua interventiei chirurgicale (ziua 0).

In cazurile in care situatia clinica impune scurtarea intervalului de timp pana la interventia chirurgicala la mai putin de trei saptamani, trebuie administrat zilnic Binocrit 300 UI/kg, pe cale subcutanata timp de 10 zile consecutiv, inaintea interventiei chirurgicale, in ziua interventiei chirurgicale si timp de patru zile imediat dupa aceea.

Daca valoarea hemoglobinei atinge 15 g/dl (9,38 mmol/l) sau mai mult, in timpul perioadei

preoperatorii, administrarea Binocrit trebuie oprita si nu trebuie administrate alte doze.

Tratamentul pacientilor adulti cu SMD cu nivel de risc 1 scazut sau intermediar

Binocrit se administreaza pacientilor cu anemie simptomatica (de exemplu, concentratie a hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Doza initiala recomandata este Binocrit 450 UI/kg (doza totala maxima este de 40000 UI),

administrata subcutanat o data pe saptamana, cu nu mai putin de 5 zile intre doze.

Trebuie sa se realizeze ajustari corespunzatoare ale dozei, pentru a mentine concentratiile de hemoglobina in intervalul tinta, de 10 g/dl pana la 12 g/dl (6,2 pana la 7,5 mmol/l). Se recomanda ca evaluarea initiala a raspunsului eritroid sa se realizeze la 8 pana la 12 saptamani de la initierea tratamentului. Cresterile si scaderile dozei trebuie sa se realizeze pas cu pas (consultati diagrama de mai jos). Trebuie sa se evite concentratiile hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Cresterea dozei: Doza nu trebuie sa creasca peste maximul de 1050 UI/kg (doza totala de 80000 UI)

pe saptamana. Daca pacientul pierde raspunsul la tratament sau concentratia hemoglobinei scade cu

≥ 1 g/dl la reducerea dozei, doza trebuie crescuta cu un nivel de dozare. Intre cresterile succesive ale dozei trebuie sa treaca minimum 4 saptamani.

Suspendarea administrarii si scaderea dozei: Administrarea de epoetina alfa trebuie intrerupta atunci cand concentratia de hemoglobina depaseste 12 g/dl (7,5 mmol/l). Atunci cand nivelul hemoglobinei ajunge sub 11 g/dl, administrarea dozei poate fi reinitiata la acelasi nivel de dozare sau la un nivel de dozare inferior, in functie de decizia medicului. Scaderea dozei cu un nivel de dozare trebuie luata in considerare daca se observa o crestere rapida a nivelului hemoglobinei (peste 2 g/dl pe parcursul a

4 saptamani).

Simptomele si sechelele anemiei pot varia in functie de varsta, sex si comorbiditati asociate; este necesara o evaluare de catre medic, a evolutiei clinice si starii de sanatate a fiecarui pacient.

Copii si adolescenti

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienti cu insuficienta renala cronica care efectueaza hemodializa

Simptomele si sechelele anemiei pot varia in functie de varsta, sex si comorbiditati asociate; este necesara o evaluare de catre medic, a evolutiei clinice si starii de sanatate a fiecarui pacient.

Intervalul recomandat al concentratiilor de hemoglobina la pacientii copii si adolescenti este cuprins intre 9,5 g/dl si 11 g/dl (5,9 mmol/l si 6,8 mmol/l). Binocrit trebuie administrat pentru a creste concentratia hemoglobinei la cel mult 11 g/dl (6,8 mmol/l). Trebuie evitata cresterea concentratiei de hemoglobina cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe o perioada de patru saptamani. Daca se intampla acest lucru, doza trebuie ajustata conform recomandarilor.

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru a fi siguri ca se utilizeaza doza minima aprobata de Binocrit pentru asigurarea controlului adecvat al anemiei si al simptomelor de anemie.

Tratamentul cu Binocrit este impartit in doua faze - faza de corectie si faza de intretinere.

La pacientii copii si adolescenti care efectueaza hemodializa si la care abordul intravenos este deja disponibil este preferata administrarea medicamentului pe cale intravenoasa.

Faza de corectie

Doza initiala este 50 UI/kg de 3 ori pe saptamana, pe cale intravenoasa.

Daca este necesar, se recomanda cresterea sau reducerea dozei cu 25 UI/kg (de 3 ori pe saptamana) pana cand se obtine un interval al concentratiilor de hemoglobina dorite intre 9,5 g/dl si 11 g/dl (5,9 si 6,8 mmol/l) (aceasta faza trebuie efectuata in etape de cel putin patru saptamani).

Faza de intretinere:

Trebuie ajustata doza in mod corespunzator pentru mentinerea valorilor hemoglobinei in intervalul de concentratii dorite, intre 9,5 g/dl si 11 g/dl (5,9 si 6,8 mmol/l).

In general, copiii cu greutate sub 30 kg necesita doze de intretinere mai mari decat copiii cu greutate peste 30 kg si adultii. Pacientii copii si adolescenti cu valori initiale ale hemoglobinei foarte scazute (sub 6,8 g/dl sau sub 4,25 mmol/l) pot necesita doze de intretinere mai mari decat pacientii cu valori initiale ale hemoglobinei mai mari (peste 6,8 g/dl sau peste 4,25 mmol/l).

Anemia la pacientii cu insuficienta renala cronica inainte de initierea dializei sau care efectueaza dializa peritoneala

Siguranta si eficacitatea epoetinei alfa la pacientii cu insuficienta renala cronica cu anemie inainte de initierea dializei sau care efectueaza dializa peritoneala nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent pentru administrarea subcutanata a epoetinei alfa la aceste grupe de pacienti sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Tratamentul la pacienti copii si adolescenti cu anemie indusa de chimioterapie

Siguranta si eficacitatea epoetinei alfa la pacientii copii si adolescenti carora li se administreaza

chimioterapie nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1).

Tratamentul la pacienti copii si adolescenti programati pentru o interventie chirurgicala inclusi intr- un program de pre-donare de sange autolog

Siguranta si eficacitatea epoetinei alfa la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile

date.

Tratamentul la pacienti copii si adolescenti programati pentru chirurgie ortopedica majora electiva Siguranta si eficacitatea epoetinei alfa la copii si adolescenti nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Precautii care trebuie luate inainte de manipularea sau administrarea medicamentului.

Inainte de administrare, seringa cu Binocrit trebuie lasata in repaus pana cand aceasta ajunge la temperatura camerei. Acest lucru necesita de obicei intre 15 si 30 minute.

Ca si in cazul altor medicamente injectabile, verificati sa nu existe particule in solutie sau modificari de culoare. Binocrit este un medicament steril dar care nu contine conservanti, pentru administrare unica. A se administra doza necesara.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienti adulti cu insuficienta renala cronica

La pacientii cu insuficienta renala cronica la care abordul intravenos este disponibil de rutina (pacientii care efectueaza hemodializa), este preferata administrarea Binocrit pe cale intravenoasa.

In cazul in care abordul intravenos nu este deja disponibil (pacientii inca nu efectueaza dializa si

pacientii care efectueaza dializa peritoneala), Binocrit poate fi administrat prin injectie subcutanata.

Tratamentul la pacienti adulti cu anemie indusa de chimioterapie

Binocrit trebuie administrat prin injectie subcutanata.

Tratamentul la pacienti adulti programati pentru o interventie chirurgicala inclusi intr-un program de pre-donare de sange autolog

Binocrit trebuie administrat pe cale intravenoasa.

Tratamentul la pacienti adulti programati pentru chirurgie ortopedica majora electiva

Binocrit trebuie administrat prin injectie subcutanata.

Tratamentul pacientilor adulti cu SMD cu nivel de risc 1 scazut sau intermediar

Binocrit trebuie administrat prin injectie subcutanata.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienti copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica si care efectueaza hemodializa

La pacientii copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica la care abordul intravenos este disponibil in mod obisnuit (pacienti care efectueaza hemodializa), este de preferat administrarea Binocrit pe cale intravenoasa.

Administrare intravenoasa

Se administreaza timp de cel putin unu pana la cinci minute, in functie de doza totala. La pacientii hemodializati, se poate administra o injectie in bolus, in timpul sedintei de dializa, printr-un abord venos adecvat in linia de dializa. Alternativ, injectia poate fi administrata la sfarsitul sedintei de dializa prin fistula tubului, urmata de 10 ml solutie salina izotona, pentru clatirea tubului si asigurarea injectarii satisfacatoare a medicamentului in circulatie. (vezi Doze, Pacienti adulti care efectueaza hemodializa).

Este de preferat o administrare mai lenta in cazul pacientilor care reactioneaza la tratament cu simptome asemanatoare gripei (vezi pct. 4.8).

A nu se administra Binocrit prin perfuzie intravenoasa sau in asociere cu alte solutii medicamentoase (va rugam sa consultati pct. 6.6 pentru informatii suplimentare).

Administrare subcutanata

In general, nu trebuie depasit un volum maxim de 1 ml la un loc de injectare. In cazul volumelor mai mari, trebuie ales mai mult de un loc pentru injectare.

Injectiile trebuie administrate la nivelul membrelor sau al peretelui abdominal anterior.

In situatiile in care medicul stabileste ca pacientul sau persoana care il asista poate administra Binocrit pe cale subcutanata in conditii de siguranta si in mod eficient, trebuie oferite instructiuni cu privire la dozarea adecvata si modul de administrare.

Inele de gradare

Seringa contine inele de gradare pentru administrarea unei parti din doza (vezi pct. 6.6). Cu toate acestea, medicamentul este de unica folosinta. Trebuie administrata o singura doza de Binocrit din fiecare seringa.

„Instructiunile privind modul de autoinjectare” pot fi gasite la sfarsitul prospectului.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Pacientilor care prezinta aplazia pura a seriei eritrocitare (APSE) dupa tratamentul cu orice eritropoetina nu trebuie sa li se administreze Binocrit sau orice alta eritropoetina (vezi pct. 4.4).

Hipertensiune arteriala necontrolata.

La pacientii carora li se administreaza suplimentar Binocrit trebuie respectate toate contraindicatiile asociate cu programele de pre-donare de sange autolog.

La pacientii programati pentru o interventie chirurgicala ortopedica electiva majora si care nu au participat la un program anterior de pre-donare de sange autolog, administrarea Binocrit este contraindicata in cazul in care acesti pacienti prezinta boala coronariana severa, boala arteriala periferica, boala carotidiana sau boala vasculara cerebrala, inclusiv pacienti cu infarct miocardic recent sau accident vascular cerebral.

Pacienti la care urmeaza sa se efectueze interventii chirurgicale si care, indiferent de motiv, nu

pot primi profilaxie antitrombotica adecvata.

Atentionari
Generale

Daca este necesar, tensiunea arteriala trebuie atent monitorizata si controlata la toti pacientii tratati cu epoetina alfa. Epoetina alfa trebuie utilizata cu atentie in prezenta hipertensiunii arteriale netratate, inadecvat tratate sau slab controlate. Poate fi necesara adaugarea sau cresterea dozelor tratamentului antihipertensiv. Daca tensiunea arteriala nu poate fi controlata, tratamentul cu epoetina alfa trebuie intrerupt.

In timpul tratamentului cu epoetina alfa la pacienti cu valori initial normale sau scazute ale tensiunii arteriale au aparut de asemenea crize hipertensive cu encefalopatie si convulsii, care au necesitat atentia imediata a unui medic si tratament medical de urgenta. O atentie deosebita trebuie acordata cefaleei bruste de tip criza migrenoasa, ca posibil semn de avertizare (vezi pct. 4.8).

Epoetina alfa trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau afectiuni medicale asociate cu predispozitie pentru convulsii, cum sunt infectiile SNC si metastazele cerebrale.

Epoetina alfa trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica cronica. Siguranta epoetinei alfa la pacientii cu alterarea functiei hepatice nu a fost stabilita.

A fost observata o crestere a incidentei evenimentelor vasculare trombotice (EVT) la pacientii carora li se administreaza MSE (vezi pct. 4.8). Acestea includ tromboze venoase si arteriale si embolie

(inclusiv unele cu evolutie letala), cum sunt tromboza venoasa profunda, embolia pulmonara, tromboza retiniana si infarctul miocardic. In plus, s-au raportat accidente vasculare cerebrale (inclusiv infarct cerebral, hemoragie cerebrala si atacuri ischemice tranzitorii).

Riscurile raportate ale acestor EVT trebuie evaluate cu atentie in comparatie cu beneficiile tratamentului cu epoetina alfa, in special la pacientii cu factori de risc de EVT preexistenti, inclusiv obezitatea si antecedentele de EVT (de exemplu, tromboza venoasa profunda, embolie pulmonara si accident vascular cerebral).

Concentratiile plasmatice ale hemoglobinei trebuie monitorizate indeaproape la toti pacientii, datorita riscului potential crescut de evenimente tromboembolice si potential letal cand pacientii sunt tratati in prezenta concentratiilor hemoglobinei superioare intervalelor indicate pentru utilizare.

In timpul tratamentului cu epoetina alfa poate exista o crestere moderata, dependenta de doza, a numarului trombocitelor, in limite normale. Aceasta regreseaza pe masura continuarii tratamentului. In plus, a fost raportata trombocitemie, care depaseste valorile normale. Se recomanda monitorizarea periodica a numarului trombocitelor in timpul primelor 8 saptamani de tratament.

Toate celelalte cauze de anemie (deficit de fier, folat sau vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, pierdere de sange, hemoliza si fibroza a maduvei osoase de orice cauza) trebuie evaluate si tratate inainte de initierea tratamentului cu epoetina alfa si atunci cand se decide cresterea dozei. In multe cazuri, valorile feritinei serice scad simultan cu cresterea hematocritului. Pentru asigurarea unui raspuns optim la epoetina alfa, trebuie asigurate depozite de fier adecvate si, daca este necesar, trebuie administrate suplimente de fier (vezi pct. 4.2):

Pentru pacientii cu insuficienta renala cronica, suplimentarea fierului (fier elementar 200-300 mg/zi, oral pentru adulti si 100-200 mg/zi, oral, pentru copii si adolescenti) este recomandata daca valorile feritinei serice sunt sub 100 ng/ml.

Pentru pacientii cu cancer, suplimentarea fierului (fier elementar 200-300 mg/zi, oral) este

recomandata daca saturatia transferinei este sub 20%.

Pentru pacientii inclusi intr-un program de pre-donare de sange autolog, suplimentarea fierului (fier elementar 200 mg /zi, oral) trebuie efectuata cu cateva saptamani inainte de inceperea depozitarii prealabile de sange autolog in scopul obtinerii unor depozite mari de fier inainte de inceperea tratamentului cu epoetina alfa si pe intreaga durata a tratamentului cu epoetina alfa.

Pentru pacientii programati pentru o interventie chirurgicala ortopedica electiva majora, suplimentarea fierului (fier elementar 200 mg /zi, oral) trebuie efectuata pe intreaga durata a tratamentului cu epoetina alfa. Daca este posibil, suplimentarea fierului trebuie inceputa inaintea tratamentului cu epoetina alfa, pentru a se obtine depozite de fier adecvate.

Foarte rar, la pacientii tratati cu epoetina alfa a fost observata aparitia sau exacerbarea porfiriei.

Epoetina alfa trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu porfirie.

Reactii adverse cutanate severe (RACS) incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina. Cazurile mai severe au fost observate in cazul epoetinelor cu actiune prelungita.

In momentul prescrierii, pacientii trebuie informati in legatura cu semnele si simptomele si trebuie monitorizati cu atentie pentru a se observa reactiile adverse cutanate. Daca apar semne si simptome

sugestive pentru aceste reactii, administrarea Binocrit trebuie intrerupta imediat si trebuie luat in considerare un tratament alternativ.

Daca pacientul dezvolta o reactie cutanata severa, cum ar fi SSJ sau NET din cauza utilizarii Binocrit, tratamentul cu Binocrit nu mai trebuie reluat niciodata la acest pacient.

In scopul imbunatatirii trasabilitatii medicamentelor de stimulare a eritropoiezei (MSE), denumirea si

seria de fabricatie ale MSE administrat trebuie inregistrata (sau mentionata) in fisa pacientului. Schimbarea tratamentului de la un MSE la un alt MSE se va realiza numai sub supraveghere corespunzatoare.

Aplazia pura a seriei eritrocitare (APSE)

APSE mediata de anticorpi a fost raportata dupa luni pana la ani de tratamentul cu epoetina alfa. S-au raportat de asemenea cazuri la pacientii cu hepatita C tratati cu interferon si ribavirina, la administrarea concomitenta de MSE. Epoetina alfa nu este aprobata pentru tratamentul anemiei asociate cu hepatita C.

La pacientii care prezinta pierderea brusca a eficacitatii, definita prin scaderea valorilor hemoglobinei (1 pana la 2 g/dl sau 0,62 pana la 1,25 mmol/l pe luna) si cresterea necesarului de transfuzii, trebuie efectuata numaratoarea reticulocitelor si trebuie cercetate cauzele tipice ale lipsei raspunsului (de exemplu, deficit de fier, folat sau vitamina B12, intoxicatie cu aluminiu, infectie sau inflamatie, hemoragie, hemoliza si fibroza a maduvei osoase de orice cauza).

O scadere paradoxala a concentratiilor plasmatice ale hemoglobinei si aparitia anemiei severe asociate cu un numar mic de reticulocite trebuie sa determine intreruperea tratamentului cu epoetina alfa si efectuarea testarii pentru anticorpi anti-eritropoetina. Pentru diagnosticul APSE trebuie, de asemenea, luata in considerare examinarea maduvei osoase.

Nu trebuie inceput niciun tratament cu alt MSE datorita riscului de reactii incrucisate.

Tratamentul anemiei simptomatice la pacientii adulti, adolescenti si copii cu insuficienta renala cronica

La pacientii cu insuficienta renala cronica carora li se administreaza tratament cu epoetina alfa, concentratiile plasmatice ale hemoglobinei trebuie masurate in mod regulat pana la atingerea unor valori stabile, iar apoi in mod periodic.

La pacientii cu insuficienta renala cronica, rata cresterii hemoglobinei trebuie sa fie de aproximativ 1 g/dl (0,62 mmol/l) pe luna si nu trebuie sa depaseasca 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe luna pentru a minimaliza riscul de aparitie a hipertensiunii arteriale.

La pacientii cu insuficienta renala cronica, mentinerea concentratiilor hemoglobinei nu trebuie sa depaseasca limita superioara a intervalului de concentratii ale hemoglobinei dupa cum se recomanda la punctul 4.2. In studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces si evenimente cardiovasculare grave, atunci cand s-au administrat MSE pentru atingerea unei concentratii de hemoglobina mai mare de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studiile clinice controlate nu au prezentat beneficii semnificative care sa poata fi atribuite administrarii epoetinelor, cand concentratia hemoglobinei creste peste valoarea necesara pentru a controla simptomele anemiei si a evita transfuzia de sange.

Trebuie luate masuri de precautie la cresterea dozelor de Binocrit la pacientii cu insuficienta renala cronica, deoarece dozele crescute cumulate de epoetina pot fi asociate cu un risc crescut de mortalitate, evenimente cardiovasculare si vasculare cerebrale grave. La pacientii cu raspuns slab al hemoglobinei la epoetine, trebuie luate in considerare explicatii alternative pentru raspunsul slab (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Pacientii cu insuficienta renala cronica carora li se administreaza tratament cu epoetina alfa pe cale subcutanata trebuie monitorizati in mod regulat pentru pierderea eficacitatii tratamentului, definita ca raspunsul absent sau scazut la tratamentul cu epoetina alfa la pacientii care au raspuns anterior la un asemenea tratament. Aceasta se caracterizeaza printr-o scadere sustinuta a hemoglobinei, in pofida cresterii dozei de epoetina alfa (vezi pct. 4.8).

Este posibil ca la unii pacienti cu intervale de dozare pentru epoetina alfa mai extinse (mai mari decat o data pe saptamana) sa nu se mentina concentratiile de hemoglobina adecvate (vezi pct. 5.1) si poate fi necesara cresterea dozei de epoetina alfa. Concentratiile hemoglobinei trebuie monitorizate periodic. La pacientii hemodializati au aparut tromboze de sunt, in special la pacientii care au o predispozitie la hipotensiune arteriala sau care manifesta complicatii la nivelul fistulelor arteriovenoase (de exemplu, stenoze, anevrisme, etc.). La acesti pacienti se recomanda un control prealabil al suntului si profilaxia trombozei, de exemplu, prin administrarea de acid acetilsalicilic.

In cazuri izolate a fost observata hiperpotasemie, cu toate ca nu s-a stabilit o relatie cauzala. Electrolitii serici trebuie monitorizati la pacientii cu insuficienta renala cronica. Daca se detecteaza o valoare crescuta sau in crestere a potasiului seric, atunci, pe langa tratamentul adecvat pentru hiperkaliemie, trebuie avuta in vedere oprirea administrarii epoetinei alfa pana cand kaliemia este corectata.

O crestere a dozei de heparina in timpul hemodializei este frecvent necesara in timpul tratamentului cu epoetina alfa ca rezultat al cresterii hematocritului. Daca heparinizarea nu este optima este posibila ocluzia sistemului de dializa.

Pe baza informatiilor disponibile, corectarea anemiei cu epoetina alfa nu accelereaza rata progresiei insuficientei renale la pacientii adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa.

Tratamentul pacientilor cu anemie indusa de chimioterapie

La pacientii cu cancer carora li se administreaza tratament cu epoetina alfa, concentratiile plasmatice ale hemoglobinei trebuie masurate in mod regulat pana la atingerea unor valori stabile, iar apoi in mod periodic.

Epoetinele sunt factori de crestere care stimuleaza in principal producerea eritrocitelor. Receptorii pentru eritropoetina pot fi exprimati pe suprafata unei varietati de celule tumorale. Similar celorlalti factori de crestere, exista preocupari privind faptul ca epoetinele ar putea stimula cresterea tumorilor. Rolul MSE asupra progresiei tumorii sau reducerea supravietuirii fara progresia bolii nu pot fi excluse. In studii clinice controlate, utilizarea epoetinei alfa si a altor MSE a fost asociata cu un control locoregional scazut al tumorii sau cu reducerea supravietuirii globale:

control locoregional scazut la pacientii cu cancer avansat de cap si gat supusi radioterapiei, cand aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge o concentratie a hemoglobinei mai mare de 14 g/dl (8,7 mmol/l),

scurtare a supravietuirii globale si cresterea cazurilor de deces atribuite progresiei bolii la 4 luni, la pacientii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, cand aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge un interval al concentratiilor hemoglobinei cuprins intre 12 si 14 g/dl (7,5 si 8,7 mmol/l),

risc crescut de deces cand aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge o concentratie a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l), la pacienti cu boala maligna activa, carora nu li s-a administrat chimioterapie si nici radioterapie. MSE nu sunt indicate pentru a fi utilizate la aceasta categorie de pacienti,

crestere observata de 9% a riscului de progresie a bolii sau deces in grupul cu epoetina alfa plus tratament standard, provenita dintr-o analiza primara, si o crestere de 15% a riscului care nu poate fi exclusa din punct de vedere statistic la pacientii cu cancer mamar metastatic care au urmat chimioterapie, atunci cand aceste medicamente sunt administrate pentru a atinge un interval al concentratiilor hemoglobinei cuprins intre 10 si 12 g/dl (6,2 si 7,5 mmol/l).

Conform celor de mai sus, in unele situatii clinice, transfuzia de sange trebuie sa constituie tratamentul preferat pentru controlul anemiei la pacientii cu cancer. Decizia administrarii tratamentului cu eritropoetine recombinante trebuie sa se bazeze pe o evaluare beneficiu-risc, cu participarea pacientului respectiv; aceasta evaluare trebuie sa tina cont de contextul clinic specific. Factorii care trebuie luati in considerare in cadrul acestei evaluari trebuie sa includa tipul tumorii si stadiul acesteia, gradul anemiei, speranta de viata, mediul in care pacientul este tratat si preferintele pacientului (vezi pct. 5.1).

La pacientii cu cancer carora li se administreaza chimioterapie, trebuie avuta in vedere o intarziere de 2-3 saptamani intre administrarea MSE si formarea hematiilor indusa de eritropoetina, cand se evalueaza daca tratamentul cu epoetina alfa este adecvat (pacienti cu risc de a necesita transfuzie).

Pacienti programati pentru o interventie chirurgicala inclusi intr-un program de pre-donare de sange autolog

Trebuie respectate toate precautiile si avertizarile speciale referitoare la programele de pre-donare de

sange autolog, in special cu privire la substitutia de rutina a volumului de sange.

Pacienti programati pentru chirurgie majora ortopedica electiva

In conditii perioperatorii trebuie intotdeauna utilizate procedee corecte de tratament cu produse de

sange.

Pacientii programati pentru chirurgie majora electiva ortopedica trebuie sa urmeze profilaxie antitrombotica adecvata, deoarece evenimentele trombotice si vasculare pot sa apara la pacientii chirurgicali, in special la cei cu afectiuni cardiace preexistente. In plus, este necesara o precautie speciala in cazul pacientilor cu predispozitie in dezvoltarea TVP. Mai mult, la pacientii cu valori initiale ale hemoglobinei peste 13 g/dl (peste 8,1 mmol/l), nu poate fi exclusa posibilitatea ca tratamentul cu epoetina alfa sa se asocieze cu un risc crescut al evenimentelor trombotice/vasculare postoperatorii. De aceea, epoetina alfa nu trebuie administrata la pacientii cu valori initiale ale hemoglobinei peste 13 g/dl

(peste 8,1 mmol/l).

Excipienti

Acest medicament contine sodiu, sub1 mmol (23 mg) pe seringa preumpluta, cu alte cuvinte, practic „nu

contine sodiu”.

Interactiuni
Nu exista dovezi care sa indice faptul ca tratamentul cu epoetina alfa modifica metabolizarea altor

medicamente.

Medicamentele care determina scaderea eritropoiezei pot determina scaderea raspunsului la epoetina

alfa.

Deoarece ciclosporina se leaga de hematii, exista un potential de interactiune intre medicamente. Daca epoetina alfa este administrata concomitent cu ciclosporina, trebuie monitorizate concentratiile sanguine ale ciclosporinei si doza de ciclosporina trebuie ajustata daca creste hematocritul.

Nu exista dovezi care sa indice o interactiune intre epoetina alfa si factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) sau factorul de stimulare a coloniilor de granulocite si macrofage (GM-CSF) cu privire la diferentierea hematologica sau proliferarea probelor bioptice tumorale in vitro.

La pacientele adulte cu cancer mamar metastatic, administrarea subcutanata concomitenta de epoetina

alfa 40000 UI/ml cu trastuzumab 6 mg/kg nu a avut efect asupra farmacocineticii trastuzumabului.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea epoetinei alfa la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). In consecinta, epoetina alfa trebuie utilizata in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential depaseste riscul potential pentru fat. Utilizarea epoetinei alfa nu este recomandata la pacientele gravide care sunt programate pentru o interventie chirurgicala si care participa la un program de pre-donare de sange autolog.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca epoetina alfa exogena se excreta in laptele uman. Epoetina alfa trebuie utilizata cu prudenta la femeile care alapteaza. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu epoetina alfa, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Utilizarea epoetinei alfa nu este recomandata la pacientele care alapteaza, care sunt programate pentru o interventie chirurgicala si care participa la un program de pre-donare de sange autolog.

Fertilitatea

Nu exista studii de evaluare a efectului potential al epoetinei alfa asupra fertilitatii masculine si

feminine.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Binocrit nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cea mai frecventa reactie adversa la medicament, aparuta in timpul tratamentului cu epoetina alfa este o crestere a tensiunii arteriale dependenta de doza sau agravarea hipertensiunii arteriale existente. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, in special la inceputul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reactii adverse la medicament, observate in studiile clinice cu epoetina alfa sunt diareea, greata, varsaturile, pirexia si cefaleea. In special la inceputul tratamentului pot sa apara simptome asemanatoare gripei.

In studiile cu intervale de dozare extinse, efectuate la pacienti adulti cu insuficienta renala carora nu li

s-a efectuat inca dializa, s-a raportat congestie de tract respirator, care include evenimente de congestie

de tract respirator superior, congestie nazala si rinofaringita.

La pacientii carora li s-au administrat MSE s-a observat o incidenta crescuta a evenimentelor vasculare

trombotice (EVT) (vezi pct. 4.4).

Tabelul de sinteza a reactiilor adverse

Profilul global de siguranta al epoetinei alfa a fost evaluat la 2094 subiecti cu anemie dintr-un numar

total de 3417 subiecti, care au participat la 25 studii clinice randomizate, in regim dublu-orb,

controlate cu placebo sau cu tratamentul standard. Au fost inclusi 228 subiecti cu IRC tratati cu epoetina alfa in cadrul a 4 studii privind insuficienta renala cronica (2 studii in predializa

[N = 131 subiecti cu IRC expusi] si 2 in dializa [N = 97 subiecti cu IRC expusi]; 1404 subiecti cu cancer expusi, in cadrul a 16 studii cu anemie indusa de chimioterapie; 147 subiecti expusi in cadrul a 2 studii privind donarea de sange autolog; 213 subiecti expusi in cadrul unui studiu efectuat in perioada preoperatorie si 102 subiecti expusi in cadrul a 2 studii referitoare la SMD. In tabelul de mai jos sunt prezentate reactiile adverse la medicament, raportate la ≥ 1% dintre subiectii tratati cu epoetina alfa in cadrul acestor studii clinice.

Frecventa estimata: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente

(≥ 1/1000 si sub 1/100); rare (≥ 1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta

(care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Au fost raportate reactii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de eruptie cutanata tranzitorie (inclusiv urticarie), reactii anafilactice si angioedem (vezi pct. 4.4).

In timpul tratamentului cu epoetina alfa la pacienti cu valori initial normale sau scazute ale tensiunii arteriale au aparut de asemenea crize hipertensive cu encefalopatie si convulsii, care au necesitat atentia imediata a unui medic si tratament medical de urgenta. O atentie deosebita trebuie acordata cefaleei bruste de tip criza migrenoasa, ca posibil semn de avertizare (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse cutanate severe (RACS), incluzand sindromul Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET), care pot pune viata in pericol si pot fi letale, au fost raportate in asociere cu tratamentul cu epoetina (vezi punctul 4.4).

Aplazia pura a seriei eritrocitare mediata de anticorpi a fost raportata foarte rar (in sub 1/10000 cazuri pe pacient an), dupa luni pana la ani de tratament cu epoetina alfa (vezi pct. 4.4). Au fost raportate mai multe cazuri asociate caii de administrare subcutanate (SC), decat caii de administrare IV.

Pacientii adulti cu SMD cu nivel de risc 1 scazut sau intermediar

In studiul multicentric randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, 4 (4,7%) subiecti au suferit un EVT (moarte subita, atac ischemic, embolie si flebita). Toate EVT au survenit in grupul tratat cu epoetina alfa si in primele 24 de saptamani ale studiului. Trei au fost EVT confirmate, iar in ultimul caz (moarte subita), evenimentul tromboembolic nu a fost confirmat. Doi subiecti au prezentat factori de risc semnificativi (fibrilatie atriala, insuficienta cardiaca si tromboflebita).

Copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica, care efectueaza hemodializa

Expunerea pacientilor copii si adolescenti cu insuficienta renala cronica, care efectueaza hemodializa, in cadrul studiilor clinice si in cadrul experientei dupa punerea pe piata, este limitata. La aceasta populatie nu s-au raportat reactii adverse specifice copiilor si adolescentilor, care sa nu fi fost mentionate anterior in tabelul de mai sus sau care sa nu fi fost compatibile cu boala de fond.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Intervalul de siguranta terapeutica a epoetinei alfa este foarte larg. Supradozajul cu epoetina alfa poate produce efecte care sunt extensii ale efectelor farmacologice ale hormonului. Poate fi efectuata flebotomie daca apar valori crescute excesiv ale hemoglobinei. Daca este necesar, trebuie asigurat tratament de sustinere aditional.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente antianemice, eritropoetina, codul ATC: B03XA01.

Binocrit este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de actiune

Eritropoetina (EPO) este un hormon glicoproteic produs in principal de catre rinichi, ca raspuns la hipoxie si este factorul cheie in reglarea producerii de eritrocite. EPO este implicata in toate fazele de dezvoltare eritroida si isi exercita efectul principal la nivelul precursorilor eritroizi. Dupa legarea de receptorul de suprafata celulara, EPO activeaza caile de transductie a semnalului care influenteaza apoptoza si stimuleaza proliferarea celulelor eritroide.

EPO umana recombinanta (epoetina alfa), exprimata in celule ovariene de hamster chinezesc, are o secventa de 165 aminoacizi identica cu EPO urinara umana; cele doua forme de EPO nu pot fi diferentiate pe baza testelor functionale. Greutatea moleculara aparenta a eritropoetinei este 32000 pana la 40000 daltoni.

Eritropoetina este un factor de crestere care stimuleaza in principal producerea de eritrocite. Receptorii

pentru eritropoetina pot fi exprimati pe suprafata unei varietati de celule tumorale.

Efecte farmacodinamice

Voluntari sanatosi

Dupa administrarea de epoetina alfa in doze unice (20000-160000 UI pe cale subcutanata), s-a observat un raspuns dependent de doza pentru markerii farmacodinamici investigati, incluzand: reticulocitele, eritrocitele si hemoglobina. Pentru modificarile numarului procentual al reticulocitelor s-a observat un profil concentratie-timp definit, cu valoare maxima si revenire la valorile initiale.

Pentru eritrocite si hemoglobina s-a observat un profil mai putin definit. In general, toti markerii farmacodinamici au crescut liniar cu doza, atingand raspunsul maxim la cele mai crescute concentratii ale dozei.

Studiile farmacodinamice ulterioare au explorat doze de 40000 UI administrate o data pe saptamana comparativ cu 150 UI/kg de 3 ori pe saptamana. In pofida diferentelor privind profilurile concentratie- timp, raspunsul farmacodinamic (masurat prin modificarile numarului procentual al reticulocitelor, hemoglobinei si numarului total de eritrocite) a fost similar intre aceste scheme terapeutice. Alte studii au comparat o schema terapeutica cu epoetina alfa in doza de 40000 UI o data pe saptamana, cu doze bisaptamanale cuprinse intre 80000 UI si 120000 UI, administrate pe cale subcutanata. In general, pe baza rezultatelor acestor studii farmacodinamice la subiecti sanatosi, schema de dozare cu 40000 UI o data pe saptamana pare a fi mai eficienta din punct de vedere al producerii eritrocitelor comparativ cu schemele bisaptamanale, in pofida unei similitudini observate in producerea de reticulocite in schemele terapeutice cu administrare o data pe saptamana sau bisaptamanale.

Insuficienta renala cronica

S-a demonstrat ca epoetina alfa stimuleaza eritropoeza la pacientii cu anemie si IRC, inclusiv la pacientii cu dializa sau predializa. Prima dovada privind raspunsul la epoetina alfa este o crestere a numarului de reticulocite in decurs de 10 zile, urmata de cresteri ale numarului de eritrocite, ale concentratiei de hemoglobina si hematocritului, de obicei in decurs de 2 pana la 6 saptamani.

Raspunsul hemoglobinei este diferit intre pacienti si poate fi influentat de depozitele de fier si de prezenta unor probleme medicale concomitente.

Anemia indusa de chimioterapie

S-a demonstrat ca epoetina alfa administrata de 3 ori pe saptamana sau o data pe saptamana determina cresterea concentratiei de hemoglobina si scaderea necesarului de transfuzii dupa prima luna de tratament la pacientii cu anemie si cancer carora li se administreaza chimioterapie.

In cadrul unui studiu care a comparat scheme de dozare de 150 UI/kg, de 3 ori pe saptamana si

40000 UI, o data pe saptamana la subiecti sanatosi si la subiecti cu anemie si cancer, profilurile temporale ale modificarilor numarului procentual al reticulocitelor, hemoglobinei si eritrocitelor totale au fost similare intre cele doua scheme de dozare, atat la subiectii sanatosi, cat si la cei cu anemie si cancer. ASC ale parametrilor farmacodinamici respectivi au fost similare intre schemele terapeutice de 150 UI/kg, de 3 ori pe saptamana si 40000 UI, o data pe saptamana, atat la subiectii sanatosi, cat si la subiectii cu anemie si cancer.

Pacienti adulti programati pentru o interventie chirurgicala inclusi intr-un program de pre-donare de sange autolog

S-a demonstrat ca epoetina alfa stimuleaza producerea de eritrocite pentru a mari depozitele de sange autolog si a limita scaderea concentratiei de hemoglobina la pacientii adulti programati pentru o interventie chirurgicala electiva majora, la care nu se preconizeaza depozite prealabile de sange pentru a satisface necesarul de sange perioperator complet. Efectele maxime sunt observate la pacientii cu concentratie de hemoglobina scazuta (≤ 13 g/dl).

Tratamentul la pacientii adulti programati pentru chirurgie ortopedica majora electiva

La pacientii programati pentru chirurgie ortopedica majora electiva cu concentratia de hemoglobina de

peste 10 si ≤ 13 g/dl inainte de tratament, s-a demonstrat ca epoetina alfa determina scaderea riscului de administrare a transfuziilor cu sange alogen si accelereaza refacerea eritroida (valori crescute ale hemoglobinei, ale hematocritului si ale numarului de reticulocite).

Eficacitate si siguranta clinica

Insuficienta renala cronica

Epoetina alfa a fost studiata in cadrul studiilor clinice cu pacienti adulti cu anemie si IRC, incluzand pacienti cu hemodializa si predializa, pentru tratamentul anemiei si mentinerea valorilor hematocritului in cadrul unui interval de concentratii tinta cuprins intre 30 si 36%.

In cadrul studiilor clinice, la doze initiale de 50 pana la 150 UI/kg, de trei ori pe saptamana, aproximativ 95% dintre toti pacientii au raspuns printr-o crestere semnificativa clinic a valorilor hematocritului. Dupa aproximativ doua luni de tratament, practic toti pacientii erau independenti de transfuzie. Dupa atingerea valorii tinta a hematocritului, a fost stabilita doza de intretinere pentru fiecare pacient.

In cadrul a trei dintre cele mai ample studii clinice efectuate la pacienti adulti care efectuau dializa, valoarea mediana a dozei de intretinere necesara pentru mentinerea valorilor hematocritului intre 30 si 36 % a fost de aproximativ 75 UI/kg administrata de 3 ori pe saptamana.

In cadrul unui studiu in regim dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, privind calitatea vietii la pacientii cu IRC care efectuau hemodializa, au fost demonstrate imbunatatiri semnificative din punct de vedere clinic si statistic la pacientii carora li s-a administrat tratament cu epoetina alfa comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo atunci cand s-au masurat oboseala, simptomele fizice, relatiile si depresia (Chestionarul privind boala renala) dupa sase luni de tratament. Pacientii din grupul la care s-a administrat tratament cu epoetina alfa au fost, de asemenea, inrolati intr-un studiu de extensie, in regim deschis, care a demonstrat imbunatatiri ale calitatii vietii, mentinute pentru alte

12 luni.

Pacienti adulti cu insuficienta renala care nu efectueaza inca dializa

In cadrul studiilor clinice efectuate la pacienti cu IRC care nu au efectuat inca dializa si carora li s-a administrat tratament cu epoetina alfa, durata medie a tratamentului a fost de aproximativ cinci luni. Acesti pacienti au raspuns la tratamentul cu epoetina alfa intr-un mod similar celui observat la pacientii carora li s-a efectuat dializa. Pacientii cu IRC carora nu li s-a efectuat dializa au demonstrat o crestere dependenta de doza si constanta a valorilor hematocritului atunci cand s-a administrat epoetina alfa pe cale intravenoasa sau subcutanata. S-au observat rate similare ale cresterii valorilor hematocritului atunci cand s-a adminis