Indicatii
Hipertensiune arteriala Angina pectorala
Insuficienta cardiaca cronica stabila cu functie sistolica a ventriculului stang redusa, in asociere cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), diuretice si optional glicozide cardiotonice (pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1).
Bisotens este indicat pentru tratamentul la adulti.
Dozaj
Doze
Tratamentul hipertensiunii arteriale si al anginei pectorale cronice stabile
Adulti
Doza uzuala recomandata este de 10 mg bisoprolol pe zi.
Tratamentul cu bisoprolol trebuie sa fie individualizat pentru fiecare pacient in parte. Tratamentul se incepe prin administrarea dozei de 5 mg pe zi. Daca este necesar, aceasta doza poate fi crescuta treptat pana la 10 mg o data pe zi sau foarte rar pana la 20 mg o data pe zi.
Doza maxima recomandata este de 20 mg o data pe zi.
Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie intrerupt brusc, ci treptat, prin reducerea dozelor. Mai ales in cazul pacientilor cu afectiuni cardiace ischemice, tratamentul nu trebuie intrerupt brusc, deoarece acest lucru poate duce la agravarea tranzitorie a anginei pectorale, cu risc de infarct miocardic. Este recomandata o reducere gradata a dozelor, pe parcursul a 1-2 saptamani.
Daca se considera necesara intreruperea tratamentului cu Bisotens inaintea unei interventii chirurgicale, acest lucru trebuie realizat treptat si complet cu 48 de ore inaintea operatiei, cu exceptia anumitor cazuri, de exemplu tireotoxicoza si feocromocitomul.
In hipertensiune arteriala, Bisotens poate fi asociat cu diuretice, daca efectul dorit nu este atins.
Insuficienta renala si hepatica
De regula, nu este necesara adaptarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica usoara sau moderata. Cu toate acestea, in cazul pacientilor cu insuficienta renala (cu clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min) sau hepatica severa nu trebuie sa se utilizeze doze mai mari de 10 mg pe zi. Exista date limitate privind utilizarea bisoprololului la pacientii care efectueaza sedinte de dializa, dar nu exista date care sa recomande ajustarea dozei.
Varstnici
De regula, nu este necesara adaptarea dozelor la varstnici. In cazul pacientilor cu insuficienta renala sau hepatica severa, similar altor adulti, poate fi necesara scaderea dozei.
Copii si adolescenti
Nu se recomanda utilizarea acestui medicament la copii, deoarece nu exista experienta clinica suficienta referitoare la utilizarea sa la acest grup de pacienti.
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile Adulti
Tratamentul standard al insuficientei cardiace cronice se compune din inhibitori ai ECA (sau un blocant al receptorilor angiotensinei, in cazul intolerantei la inhibitori ai ECA), un beta-blocant, diuretice si, atunci cand este cazul, glicozide cardiace. La initierea tratamentului cu bisoprolol, pacientii trebuie sa fie clinic stabili (fara insuficienta cardiaca acuta).
Este recomandat ca medicul curant sa aiba experienta in tratamentul insuficientei cardiace cronice.
In timpul si in perioada urmatoare cresterii dozei, poate aparea agravarea tranzitorie a insuficientei cardiace, hipotensiune arteriala sau bradicardie.
Faza de titrare
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile cu bisoprolol necesita o faza de titrare. Tratamentul cu bisoprolol trebuie inceput cu o crestere graduala, conform urmatorilor pasi:
1,25 mg o data pe zi timp de o saptamana, daca e bine tolerat se creste la
2,5 mg o data pe zi pentru inca o saptamana; daca e bine tolerat se creste la
3,75 mg o data pe zi pentru inca o saptamana; daca e bine tolerat se creste la
5 mg o data pe zi pentru urmatoarele 4 saptamani; daca e bine tolerat se creste la
7,5 mg o data pe zi pentru urmatoarele 4 saptamani; daca e bine tolerat se creste la
10 mg o data pe zi pentru tratamentul de intretinere Doza maxima recomandata este de 10 mg o data pe zi.
In timpul fazei de titrare este recomandata monitorizarea atenta a semnelor vitale (frecventa cardiaca, tensiune arteriala) si a simptomelor agravarii insuficientei cardiace. Simptomele pot sa apara chiar din prima zi de la initierea tratamentului.
Modificarea tratamentului
Daca doza maxima recomandata nu este bine tolerata, trebuie luata in considerare reducerea treptata a dozei.
In caz de agravare tranzitorie a insuficientei cardiace, hipotensiune arteriala sau bradicardie, este recomandata reconsiderarea dozelor medicamentelor administrate concomitent. De asemenea, poate fi necesara scaderea temporara a dozei de bisoprolol sau considerata intreruperea tratamentului.
Reinceperea tratamentului si/sau cresterea dozei cu bisoprolol trebuie intotdeauna luata in considerare cand pacientul redevine clinic stabil.
Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica
Nu exista informatii referitoare la farmacocinetica bisoprololului la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica sau insuficienta renala sau hepatica. Ajustarea dozei la aceste categorii trebuie facuta cu precautie speciala.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei.
Copii si adolescenti
Nu se recomanda utilizarea acestui medicament la copii, deoarece nu exista experienta clinica suficienta referitoare la utilizarea sa la acest grup de pacienti.
Tratamentul cu bisoprolol este in general un tratament de lunga durata. Acest tratament nu trebuie intrerupt brusc, mai ales la pacientii cu boala ischemica cardiaca, deoarece poate determina agravarea clinica a pacientului. Daca se intentioneaza intreruperea tratamentului, este recomandata scaderea treptata a dozei.
Mod de administrare
Comprimatele filmate de Bisotens trebuie administrate dimineata si pot fi luate impreuna cu alimente. Comprimatele trebuie inghitite cu lichid si nu trebuie mestecate.
Contraindicatii
Bisoprololul este contraindicat la pacientii cu:
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
Insuficienta cardiaca acuta sau in timpul episoadelor de insuficienta cardiaca decompensata, ce necesita tratament inotrop administrat pe cale intravenoasa;
Soc cardiogen;
Bloc atrio-ventricular de gradul II sau III;
Sindromul sinusului bolnav;
Bloc sino-atrial;
Hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica mai mic de 100 mm Hg);
Bradicardie (frecventa cardiaca mai mic de 60 batai/minut);
Astm bronsic sever sau bronhopneumopatie cronica obstructiva severa;
Arteriopatie periferica obstructiva severa si sindrom Raynaud;
Feocromocitom netratat;
Acidoza metabolica.
Atentionari
Tratamentul cu bisoprolol al insuficientei cardiace cronice stabile trebuie initiat cu o faza de titrare speciala (vezi pct. 4.2).
Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie intrerupt niciodata brusc, mai ales la pacientii cu boala cardiaca ischemica, decat daca este clar indicat acest lucru, deoarece poate determina o agravare a starii clinice (vezi pct. 4.2).
Initierea si intreruperea tratamentului cu bisoprolol necesita monitorizare regulata.
Nu exista experienta terapeutica pentru tratamentul cu bisoprolol in insuficienta cardiaca la pacientii cu urmatoarele boli si afectiuni:
diabet zaharat insulino-dependent (tip I);
afectiuni severe ale functiei renale;
afectiuni severe ale functiei hepatice;
cardiomiopatie restrictiva;
boli congenitale ale inimii;
valvulopatii organice semnificative hemodinamic;
infarct miocardic in ultimele 3 luni.
Bisoprololul trebuie utilizat cu precautie in:
bronhospasm (astm bronsic, boala obstructiva a cailor respiratorii);
diabet zaharat cu variatii mari ale valorilor glicemiei. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate (de exemplu, tahicardie, palpitatii sau transpiratii);
diete alimentare restrictive;
tratament de desensibilizare in desfasurare. Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate creste atat sensibilitatea la alergeni cat si severitatea reactiilor anafilactice. Tratamentul cu epinefrina nu da intotdeauna rezultatele terapeutice asteptate;
bloc atrio-ventricular de gradul I;
angina Prinzmetal;
boala ocluziva arteriala periferica (agravarea simptomelor poate aparea in special la inceputul tratamentului);
anestezie generala.
Desi beta-blocantele cardioselective (beta-1) au efect mai redus asupra functiei pulmonare, in comparatie cu beta-blocantele neselective, ca in cazul tuturor reprezentantilor acestei clase de medicamente, acestea trebuie evitate la pacientii cu afectiuni respiratorii obstructive, cu exceptia cazurilor in care exista motive clinice convingatoare pentru utilizarea lor. Daca exista astfel de cazuri, Bisotens poate fi utilizat cu prudenta. In cazul pacientilor cu afectiuni respiratorii obstructive tratamentul cu bisoprolol trebuie initiat cu cea mai mica doza posibila, iar pacientii trebuie monitorizati atent in ceea ce priveste aparitia de noi simptome (de exemplu dispnee, intoleranta la efort, tuse). In astmul bronsic sau alte boli obstructive cronice ale cailor respiratorii, care pot fi manifestate clinic, tratamentul bronhodilatator trebuie administrat concomitent. Pacientii cu astm bronsic pot prezenta ocazional o crestere a rezistentei cailor aeriene, care poate necesita cresterea dozelor medicamentelor beta-2 agoniste.
Utilizarea concomitenta a bisoprololului cu antagonisti ai canalelor de calciu, de tipul verapamilului sau diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I si cu medicamente antihipertensive cu actiune centrala nu este, in general, recomandata; pentru detalii, vezi pct. 4.5.
Bisoprololul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu psoriazis, doar dupa evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc potential.
Bisoprololul trebuie administrat la pacientii cu feocromocitom doar dupa administrarea unui alfa- blocant. Este necesara monitorizarea stricta a tensiunii arteriale.
Bisoprololul poate masca simptomele tireotoxicozei.
La pacientii supusi anesteziei generale, beta-blocantele reduc incidenta aritmiilor si a ischemiei miocardice in timpul inducerii anesteziei, intubarii si in perioada post-operatorie. De regula, se recomanda continuarea tratamentului cu beta-blocante in perioada peri-operatorie. Anestezistul trebuie sa stie de blocarea receptorilor beta, din cauza potentialelor interactiuni cu alte medicamente, din care pot rezulta bradiaritmii, atenuarea tahicardiei reflexe si scaderea capacitatii reflexe de compensare a pierderii de sange. Daca se considera necesara intreruperea tratamentului cu beta-blocante inainte de interventia chirurgicala, aceasta trebuie facuta treptat si incheiata cu 48 de ore inainte de anestezie, considerandu-se ca acest interval de timp este suficient pentru reaparitia sensibilitatii la catecolamine.
In cazul administrarii la sportivi trebuie avut in vedere faptul ca bisoprololul poate determina un rezultat pozitiv al testelor anti-doping.
Interactiuni
Asocieri nerecomandate
Antagonisti ai canalelor de calciu de tip verapamil si intr-o masura mai mica, de tip diltiazem: potenteaza efectele inotrop si dromotrop negative. Administrarea intravenoasa de verapamil la pacientii sub tratament cu beta-blocante poate determina hipotensiune arteriala marcata si bloc atrio- ventricular.
Medicamentele ce actioneaza la nivel central (de exemplu clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina)
Utilizarea concomitenta a medicamentelor antihipertensive cu actiune centrala poate agrava insuficienta cardiaca prin scaderea tonusului central simpatic (reducerea ritmului si debitului cardiac, vasodilatatie). Intreruperea brusca a acestora, mai ales daca este efectuata inaintea intreruperii beta- blocantelor, poate creste riscul efectului de "rebound" al hipertensiunii arteriale.
Medicamente antiaritmice din clasa I (de exemplu chinidina, disopiramida, lidocaina, fenitoina, flecainida, propafenona)
Efectul asupra timpului de conducere atrio-ventricular poate fi potentat si efectul negativ inotrop crescut.
Asocieri care trebuie utilizate cu precautie
Antagonisti ai canalelor de calciu de tip dihidropiridina (de exemplu nifedipina, felodipina si amlodipina): administrarea concomitenta poate creste riscul de hipotensiune arteriala si nu poate fi exclusa o crestere a riscului de deteriorare ulterioara a functiei de pompa a ventriculului la pacientii cu insuficienta cardiaca.
Antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodarona): pot determina cresterea perioadei de conducere atriala.
Beta-blocantele topice (de exemplu picaturi oftalmice pentru tratamentul glaucomului): pot potenta efectul sistemic al bisoprololului.
Medicamente parasimpatomimetice: utilizarea concomitenta poate creste timpul de conducere atrio- ventricular si riscul de bradicardie.
Insuline sau antidiabetice orale: creste efectul scaderii glicemiei; beta-blocantele pot masca simptomele hipoglicemiei.
Anestezice: beta-blocantele pot atenua tahicardia reflexa si creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale (pentru informatii suplimentare despre anestezia generala, vezi pct. 4.4).
Glicozide digitalice: potenteaza scaderea frecventei cardiace si cresterea perioadei de conducere atrio- ventriculara.
Derivati de ergotamina: pot diminua efectul hipotensor.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): pot diminua efectul hipotensor.
Medicamente beta-simpatomimetice (de exemplu: isoprenalina, dobutamina): utilizarea concomitenta cu bisoprolol poate scadea efectul ambelor medicamente.
Simpatomimetice care activeaza adrenoreceptorii alfa si beta (de exemplu: noradrenalina, adrenalina): asocierea cu bisoprolol poate determina efecte vasoconstrictoare mediate prin receptorii
alfa-adrenergici, ce pot determina cresterea tensiunii arteriale si exacerbarea claudicatiei intermitente. Aceste interactiuni pot aparea mai ales in cazul beta-blocantelor neselective.
Administrarea concomitenta cu medicamente antihipertensive sau cu alte medicamente cu efect potential de scadere a tensiunii arteriale (de exemplu: antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazine) poate creste riscul de hipotensiune arteriala.
Rifampicina: poate determina scaderea usoara a timpului de injumatatire a bisoprololului probabil datorita efectului de inductie enzimatica, dar fara a face necesara ajustarea dozelor.
Asocieri care trebuie luate in considerare
Mefloquina: determina cresterea riscului de aparitie a bradicardiei.
Inhibitori ai monoaminoxidazei (cu exceptia inhibitorilor MAO-B): efect hipotensor accentuat al beta- blocantelor dar, de asemenea, risc de producere a crizei hipertensive.
Sarcina
Sarcina
Bisoprololul poate determina efecte negative asupra sarcinii sau a fatului/nou-nascutului. De regula, beta-blocantele pot determina diminuarea perfuziei placentare, ceea ce poate determina intarzierea cresterii, moarte intrauterina, avort spontan sau nastere prematura. Reactii adverse cum ar fi bradicardia si hipoglicemia pot sa apara la fat si nou-nascut. Daca tratamentul cu beta-blocante este necesar, sunt preferate blocantele selective ale receptorilor beta-1. De aceea, bisoprololul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este neaparat necesar, in conditii de monitorizare a debitului sanguin utero-placentar si a cresterii fetale. Trebuie avute in vedere metode alternative de tratament. In cazul in care se administreaza bisoprolol, tratamentul trebuie intrerupt cu 72 ore inainte de data estimata a nasterii. In cazul in care acest lucru nu este posibil, nou-nascutul trebuie monitorizat timp de 48-72 ore dupa nastere pentru a se observa eventuala aparitie a hipoglicemiei si bradicardiei. De asemenea Bisotens nu este recomandat la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive.
Alaptarea
Nu se stie daca bisoprololul este excretat in laptele matern. De aceea, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu bisoprolol.
Condus auto
Intr-un studiu efectuat la pacienti cu boala coronariana, bisoprololul nu a afectat capacitatea de a conduce vehicule. Cu toate acestea, in functie de raspunsul individual al pacientilor la tratament, nu pot fi excluse efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Acestea trebuie luate in considerare mai ales la initierea tratamentului si dupa schimbarea medicatiei, precum si in cazul consumului concomitent de alcool etilic.
Reactii adverse
Frecventa reactiilor adverse specificate la acest punct este clasificata dupa cum urmeaza:
Foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10)
- Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10)
Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100)
- Rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000)
Foarte rare (mai mic de 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
Tulburari psihice
Mai putin frecvente: tulburari ale somnului, stari depresive
Rare: cosmaruri, halucinatii
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente: ameteli, cefalee (apar mai ales la inceputul tratamentului, sunt usoare si dispar in timpul tratamentului)
Rare: sincopa
Tulburari oculare
Rare: diminuarea secretiei lacrimale
Foarte rare: conjunctivita
Tulburari acustice si vestibulare
Rare: tulburari auditive
Tulburari cardiace
Foarte frecvente: bradicardie
Frecvente: agravarea insuficientei cardiace
Mai putin frecvente: tulburari ale conducerii atrio-ventriculare
Tulburari vasculare
Frecvente: senzatie de raceala sau amorteala la nivelul extremitatilor corpului, hipotensiune arteriala
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala ortostatica
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Mai putin frecvente: bronhospasm la pacientii cu astm bronsic sau cu antecedente de boala obstructiva a cailor respiratorii
Rare: rinita alergica
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata, varsaturi, diaree, constipatie
Tulburari hepatobiliare
Rare: hepatita
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare: reactii de hipersensibilitate (prurit, eritem tranzitoriu, eruptie cutanata tranzitorie)
Foarte rare: psoriazis sau agravarea leziunilor psoriazice deja existente, eruptie cutanata asemanatoare celei psoriazice, alopecie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente: slabiciune musculara, crampe musculare
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Rare: tulburari ale potentei
Tulburari generale
Frecvente: stare de fatigabilitate, senzatie de epuizare
Investigatii diagnostice
Rare: hipertrigliceridemie, cresterea concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (GOT, GPT).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 – RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: + 4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome
In cazul supradozajului (de exemplu, doze zilnice de 15 mg in locul dozei de 7,5 mg) au fost raportate bloc AV de gradul III, bradicardie si ameteli. In general, cele mai frecvente semne ale supradozarii sunt bradicardia, hipotensiunea arteriala, bronhospasmul, insuficienta cardiaca acuta si hipoglicemia. Pana in prezent, s-au raportat cateva cazuri de supradozaj (doza maxima: 2000 mg) cu bisoprolol, la pacienti cu hipertensiune arteriala si/sau ischemie coronariana, care au prezentat bradicardie si/sau hipotensiune arteriala; toti pacientii s-au recuperat. Exista o variatie mare de sensibilitate individuala la administrarea unei doze unice mari de bisoprolol, iar pacientii cu insuficienta cardiaca sunt, probabil, foarte sensibili. Prin urmare, la acesti pacienti este obligatorie initierea tratamentului prin cresterea gradata a dozelor, conform schemei terapeutice prezentate la pct. 4.2.
Tratament
In caz de supradozaj, se recomanda intreruperea tratamentului cu bisoprolol si administrarea unei terapii simptomatice si de sustinere. Date limitate indica faptul ca bisoprololul este greu dializabil. Pe baza actiunilor farmacologice si ale recomandarilor pentru alte beta-blocante, trebuie luate in considerare masurile generale de sustinere, cand sunt justificate din punct de vedere clinic.
Bradicardie: Administrarea intravenoasa de atropina. Daca raspunsul nu este adecvat, poate fi administrata ca masura de precautie isoprenalina sau alt medicament cu efect cronotrop pozitiv. In unele situatii, insertia transvenoasa a unui pacemaker poate fi necesara.
Hipotensiune arteriala: Trebuie administrate intravenos fluide si vasopresoare. Administrarea intravenoasa de glucagon poate fi utila.
Bloc atrio-ventricular de gradul II sau III: Pacientii trebuie atent monitorizati si tratati cu isoprenalina in perfuzie sau aplicarea temporara a unui pacemaker.
Agravarea temporara a insuficientei cardiace: Administrarea intravenoasa de diuretice, medicamente inotrope, medicamente vasodilatatoare.
Bronhospasm: Administrarea de medicamente bronhodilatatoare, cum sunt isoprenalina, beta-2- simpatomimeticele sau aminofilina.
Hipoglicemie: Administrare intravenoasa de glucoza.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente betablocante, betablocante selective, codul ATC: C07AB07 Mecanism de actiune
Bisoprololul este un beta-blocant cardioselectiv cu afinitate crescuta pentru receptorii adrenergici beta- 1 de la nivelul cordului. Este lipsit de activitate simpatomimetica intrinseca si nu are efect stabilizator de membrana relevant clinic.
Acesta prezinta numai o afinitate scazuta atat pentru receptorii beta-2 adrenergici de la nivelul muschilor netezi bronsici si vasculari, cat si pentru receptorii beta-2 adrenergici responsabili de reglarea metabolica. Asadar, in general, nu se anticipeaza ca bisoprololul sa influenteze rezistenta cailor aeriene sau efectele metabolice mediate de receptorii beta-2 adrenergici. Selectivitatea pentru receptorii beta-1 adrenergici depaseste limitele dozelor terapeutice.
Similar altor medicamente beta-1 blocante, mecanismul efectului antihipertensiv al bisoprololului nu este clar. Cu toate acestea, se cunoaste ca bisoprololul reduce marcant activitatea reninei plasmatice.
Mecanismul antianginos: diminuarea activitatii inimii si scaderea necesarului de oxigen, avand ca efect ameliorarea sau disparitia simptomelor.
In cazul administrarii la pacientii cu boala coronariana fara insuficienta cronica, bisoprololul reduce frecventa cardiaca si volumul bataie, reducand astfel debitul cardiac si consumul de oxigen. In cazul administrarii cronice, scade rezistenta periferica crescuta initial.
Eficacitate si siguranta clinica
In studiul CIBIS II au fost inclusi 2647 pacienti. 83% (n=2202) au fost in clasa NYHA III si 17% (n=445) au fost in clasa NYHA IV. Pacientii au prezentat insuficienta cardiaca sistolica stabila (fractie de ejectie mai mic de 35%, evidentiata prin ecocardiografie). Mortalitatea totala a fost redusa de la 17,3% la 11,8% (reducere relativa de 34%). A fost observata o scadere a mortii subite (3,6% comparativ cu 6,3%, reducere relativa 36%). In final, a fost observata o imbunatatire semnificativa a starii functionale, conform clasificarii NYHA. In timpul fazei de initiere si titrare a tratamentului cu bisoprolol administrat in spital, a fost observata bradicardie (0,53%), hipotensiune arteriala (0,23%) si decompensare acuta (4,97%), cu frecventa similara grupului placebo (0%, 0,3% si, respectiv 6,74%). Numarul de accidente vasculare cerebrale severe si fatale in timpul perioadei totale de studiu a fost de 20 in grupul cu bisoprolol si 15 in grupul placebo.
In studiul CIBIS III s-au investigat 1010 pacienti cu varsta mai mare de 65 de ani cu insuficienta cardiaca cronica usoara pana la moderata (CHF; clasa NYHA II sau III ) si cu fractie de ejectie a ventriculului stang mai mic de 35%, care nu au fost tratati anterior cu inhibitori ECA, medicamente beta-blocante sau blocante ale receptorilor angiotensinei. Dupa un tratament de initiere de 6 luni cu bisoprolol sau enalapril, pacientii au fost tratati cu o combinatie de bisoprolol si enalapril, timp de 6 pana la 24 de luni.
Cand bisoprololul a fost utilizat ca tratament initial timp de 6 luni, a aparut o tendinta de crestere a frecventei agravarii insuficientei cardiace cronice. In cadrul analizei protocolului nu a fost demonstrata inferioritatea tratamentului initiat cu bisoprolol, comparativ cu tratamentul initiat cu enalapril, cu toate ca cele doua modalitati de initiere ale tratamentului pentru insuficienta cardiaca cronica au aratat o incidenta similara in criteriul de evaluare primar combinat, in ceea ce priveste mortalitatea si spitalizarea la sfarsitul studiului (32,4% in grupul celor initiati cu bisoprolol comparativ cu 33,1% in grupul celor initiati cu enalapril din populatia protocolului). Studiul arata ca bisoprololul poate fi utilizat, de asemenea, la pacientii varstnici cu insuficienta cardiaca cronica usoara pana la moderata.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrare orala, bisoprololul este bine absorbit si are o biodisponibilitate de aproximativ 90%.
Distributie
Aproximativ 30% din cantitatea de bisoprolol absorbita se leaga de proteinele plasmatice. Prin urmare, nu apar interactiuni cu alte medicamente, in sensul deplasarii acestora de la nivelul locurilor de legare ale acestora de proteinele plasmatice. Volumul de distributie este de 3,5 l/kg.
Metabolizare si eliminare
Valoarea timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare este mare, de 10-12 ore, ceea ce asigura un efect eficace de 24 de ore dupa administrarea zilnica a unei singure doze.
Eliminarea bisprololului din organism se realizeaza pe 2 cai: 50% este metabolizat in ficat la metaboliti inactivi care sunt eliminati prin rinichi, 50% este excretat renal sub forma nemetabolizata. Mai putin de 2% este excretat prin fecale.
Profilul farmacocinetic al bisoprololului este liniar si independent de varsta. Grupe speciale de pacienti
Deoarece eliminarea se face in aceeasi proportie pe cale renala si hepatica, la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala nu este necesara ajustarea dozei. Farmacocinetica la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica stabila si insuficienta hepatica sau renala nu a fost studiata. La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica (stadiul III NYHA) valorile plasmatice ale bisoprololului sunt mai ridicate si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este prelungit in comparatie cu voluntarii sanatosi. Concentratia plasmatica maxima la starea de echilibru este de 64±21ng/ml dupa o doza zilnica de 10 mg, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 17±5 ore.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.
Similar altor beta-blocante, bisoprololul a determinat toxicitate materna (diminuarea aportului alimentar si scaderea in greutate) si embrio-fetala (cresterea incidentei resorbtiilor, greutate scazuta a puilor la nastere, intarziere a dezvoltarii fizice) in cazul utilizarii dozelor mari, dar nu a avut efect teratogen.