Bitinex 60 mg, 28 capsule, Egis Pharmaceuticals

Indicatii

Bitinex este indicat in tratamentul tulburarii cu deficit de atentie/hiperactivitate (Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu varsta peste 6 ani, la adolescenti si la adulti, ca parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie initiat de catre un medic specialist in tratamentul ADHD, cum ar fi un medic avand specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrica sau psihiatrie.

Diagnosticul se va formula in concordanta cu criteriile DSM in vigoare sau cu ghidurile din ICD in vigoare.

La adulti, trebuie confirmata prezenta simptomelor ADHD care erau preexistente in copilarie. Se recomanda coroborarea cu ajutorul unei parti terte, iar tratamentul cu Bitinex nu trebuie initiat atunci cand verificarea simptomelor ADHD din copilarie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza existentei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform rationamentului clinic, pacientii trebuie sa prezinte manifestari de ADHD cu severitate cel putin moderata indicata prin afectarea functionala cel putin moderata a minim doua sfere ale vietii (de exemplu performantele sociale, academice si/sau profesionale), avand un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vietii unei persoane.

Informatii suplimentare privind administrarea in siguranta a acestui medicament:

Un program de tratament complex va include psihoterapie, masuri educationale si sociale si are ca

scop stabilizarea pacientilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include antecedente de reducere cronica a capacitatii de mentinere a atentiei, distractibilitate, labilitate emotionala, impulsivitate, hiperactivitate moderata pana la severa, semne neurologice minore si modificari ale EEG. Procesul de invatare poate fi sau nu afectat.

Tratamentul farmacologic nu este indicat la toti pacientii cu acest sindrom si decizia administrarii acestui medicament trebuie sa se bazeze pe o evaluare atenta a severitatii simptomelor pacientului si gradului de afectare a acestuia, in raport cu varsta pacientului si persistenta acestora.

Dozaj

Doze

Bitinex poate fi administrat ca doza unica zilnica, dimineata. Pacientii la care administrarea Bitinex in doza unica zilnica nu determina un raspuns clinic satisfacator (din punct de vedere al tolerabilitatii [de exemplu greata sau somnolenta] sau eficacitatii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei in doua prize egale, dimineata si dupa-amiaza tarziu sau la inceputul serii.

Copii si adolescenti

Doze pentru copii si adolescenti cu greutate pana la 70 kg

Tratamentul cu Bitinex trebuie initiat cu o doza zilnica totala de aproximativ 0,5 mg/kg. Doza initiala trebuie mentinuta timp de minim 7 zile, inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei, corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere recomandata este de aproximativ 1,2 mg/kg si zi (depinzand de greutatea pacientului si de concentratiile de atomoxetina pe capsula disponibile). Nu s-a demonstrat existenta unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg si zi.

Siguranta administrarii de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg si zi si a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluata sistematic. In unele cazuri, poate fi indicata continuarea tratamentului la maturitate.

Doze pentru copii si adolescenti cu greutate mai mare de 70 kg

Tratamentul cu Bitinex trebuie initiat cu o doza zilnica totala de 40 mg atomoxetina. Doza initiala trebuie mentinuta timp de minim 7 zile, inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei, corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere recomandata este 80 mg pana la 100 mg atomoxetina.

Doza totala zilnica maxima recomandata este de 100 mg atomoxetina. Nu a fost evaluata sistematic siguranta administrarii de doze unice mai mari de 120 mg si doze zilnice totale mai mari de 150 mg.

Adulti

Tratamentul cu Bitinex trebuie sa fie initiat cu o doza zilnica totala de 40 mg. Doza initiala trebuie sa fie mentinuta timp de minim 7 zile inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere zilnica recomandata este de 80 pana la 100 mg. Doza totala zilnica maxima recomandata este de 100 mg. Siguranta administrarii de doze unice mai mari de 120 mg si a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluata sistematic.

Informatii suplimentare privind administrarea in siguranta a acestui medicament

Screening-ul pretratament:

Inainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge antecedentele medicale si a se face o evaluare initiala a starii cardiovasculare a pacientului, care sa includa tensiunea arteriala si frecventa cardiaca (vezi pct 4.3 si 4.4).

Monitorizare regulata:

Statusul cardiovascular trebuie monitorizat regulat prin inregistrarea tensiunii arteriale si a frecventei cardiace pe o fisa de urmarire, dupa fiecare ajustare a dozei si apoi cel putin la 6 luni. Pentru pacientii copii si adolescenti, este recomandata utilizarea unei fise de urmarire. Pentru adulti, trebuie respectate ghidurile de referinta actuale referitoare la hipertensiune arteriala (vezi pct.4.4).

Intreruperea tratamentului:

In programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de intrerupere. In cazul unor reactii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetina poate fi intrerupt brusc; altfel, tratamentul poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.

Tratamentul cu Bitinex nu trebuie administrat pe o perioada nedeterminata de timp. Trebuie realizata o reevaluare a necesitatii continuarii tratamentului mai mult de 1 an, in special in cazul in care pacientul a atins un raspuns stabil si satisfacator.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici:

Utilizarea atomoxetinei la pacientii cu varsta de peste 65 ani nu a fost evaluata sistematic.

Insuficienta hepatica:

La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (Clasa B Child-Pugh), dozele initiale si cele tinta trebuie scazute la 50% din doza recomandata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa C Child-Pugh), doza initiala si dozele tinta trebuie scazute la 25% din doza recomandata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala:

Pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal au avut expunere sistemica la atomoxetina mai mare decat subiectii sanatosi (crestere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenta atunci cand expunerea a fost corectata pentru doza in mg/kg. Ca urmare, Bitinex poate fi administrat la pacientii cu ADHD si cu insuficienta renala in stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienta renala, folosind schemele de administrare recomandate. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arteriala la pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Aproximativ 7% dintre pacientii apartinand rasei albe au un genotip corespunzator unei enzime CYP2D6 nefunctionale (numiti si metabolizatori cu activitate enzimatica lenta prin intermediul CYP2D6). Pacientii cu acest genotip au o expunere la atomoxetina de cateva ori mai mare comparativ cu pacientii cu enzime functionale. Ca urmare, metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta prezinta un risc mai mare de reactii adverse (vezi pct. 4.8 si 5.2). Pentru pacientii cu genotip de metabolizator cu activitate enzimatica lenta, cunoscut, se va lua in considerare administrarea unei doze initiale mai mici si o rata mai lenta de crestere a dozelor.

Copii cu varsta sub sase ani:

Siguranta si eficacitatea utilizarii atomoxetinei la copii cu varsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca urmare, Bitinex nu trebuie utilizat la copiii cu varsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Administrare orala.

Bitinex poate fi administrat cu sau fara alimente.

Capsulele nu trebuie deschise, iar continutul capsulei nu trebuie indepartat si utilizat in oricare alte moduri.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atomoxetina nu trebuie utilizata in asociere cu inhibitorii de monoaminoxidaza (IMAO). Atomoxetina nu trebuie utilizata timp de cel putin 2 saptamani dupa intreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie initiat la mai putin de 2 saptamani dupa intreruperea terapiei cu atomoxetina.

In studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriaza si, in consecinta, utilizarea ei nu este recomandata la pacientii cu glaucom cu unghi ingust.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacienti cu tulburari cardiovasculare sau cerebrovasculare severe,

(vezi pct. 4.4 - Efecte cardiovasculare). Tulburarile cardiovasculare severe pot include hipertensiune arteriala severa, insuficienta cardiaca, boala ocluziva arteriala, angina, boala cardiaca cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii cu risc letal si canalopatii (tulburari cauzate de disfunctii ale canalelor ionice). Tulburarile cerebrovasculare severe pot fi anevrismul si accidentul vascular cerebral.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacientii cu feocromocitom sau cu feocromocitom in antecedente (vezi pct 4.4 - Efecte cardiovasculare).

Atentionari

Comportament asociat suicidului

La pacientii tratati cu atomoxetina, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid si ideatie suicidara). In studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai putin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii si adolescentii tratati cu atomoxetina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. In studiile clinice de tip dublu-orb efectuate la adulti, nu s-a observat nicio diferenta in ceea ce priveste frecventa comportamentelor asociate suicidului intre administrarea atomoxetinei si administrarea de placebo.

Pacientii care urmeaza tratament pentru ADHD trebuie monitorizati atent pentru aparitia sau agravarea comportamentelor asociate suicidului.

Moarte subita si anomalii preexistente ale structurii cardiace:

A fost raportata moarte subita la pacientii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetina in doze uzuale. Cu toate ca unele anomalii grave ale structurii cardiace determina un risc crescut de moarte subita, atomoxetina va fi utilizata numai cu prudenta la pacientii cu anomalii grave cunoscute ale structurii cardiace si dupa consultarea cu un medic specialist cardiolog.

Efecte cardiovasculare

Atomoxetina poate influenta frecventa cardiaca si tensiunea arteriala. Cei mai multi pacienti care utilizeaza atomoxetina prezinta o crestere moderata a frecventei cardiace (media mai putin de 10 bpm) si/sau o crestere a tensiunii arteriale (media mai putin de 5 mmHg) (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arata ca aproximativ 8-12% dintre copii si adolescenti si 6-10% dintre adulti prezinta modificari mai pronuntate ale frecventei cardiace (cu 20 batai pe minut sau mai mult) si ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a aratat ca aproximativ 15-26 % dintre copii si adolescenti si 27-32% dintre adultii care au prezentat astfel de modificari ale tensiunii arteriale si frecventei cardiace in timpul tratamentului cu atomoxetina au avut cresteri sustinute sau progresive. Modificarile sustinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinte clinice cum este hipertrofia miocardului.

Ca rezultat al acestor date, pacientilor care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetina trebuie sa li se efectueze o anamneza si o examinare obiectiva minutioasa pentru depistarea afectiunilor cardiace, iar pentru cazurile la care constatarile initiale sugereaza o boala cardiaca sau la care se evidentiaza in antecedente o boala cardiaca, se impune, in continuare, o evaluare de catre un specialist cardiolog.

Statusul cardiovascular trebuie monitorizat regulat cu inregistrarea tensiunii arteriale si a frecventei cardiace pe o fisa de urmarire inainte de inceperea tratamentului, in timpul tratamentului, dupa fiecare ajustare a dozei si apoi cel putin la 6 luni pentru a evidentia posibile cresteri, semnificative clinic.

Pentru pacientii copii si adolescenti, este recomandata utilizarea unei fise de urmarire. Pentru adulti, trebuie respectate ghidurile de referinta actuale referitoare la hipertensiunea arteriala.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacientii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct 4.3 - Afectiuni Cardiovasculare si Cerebrovasculare Severe).

Atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii a caror conditie medicala poate sa se agraveze prin cresterea tensiunii arteriale si a pulsului, cum sunt pacientii cu hipertensiune arteriala, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.

Pacientii care au dezvoltat simptome cum ar fi palpitatii, dureri in piept, sincopa inexplicabila, dispnee sau alte simptome sugestive ale bolii cardiace in timpul tratamentului cu atomoxetina trebuie sa fie evaluati imediat de catre un specialist cardiolog.

In plus, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu interval QT prelungit, congenital sau dobandit, sau la pacientii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Deoarece s-a raportat hipotensiune arteriala ortostatica, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta in orice afectiune care poate sa predispuna pacientii la hipotensiune arteriala sau orice tulburare asociata cu modificari bruste ale pulsului sau tensiunii arteriale.

Efecte cerebrovasculare:

Pacientii cu factori de risc aditionali pentru afectiunile cerebrovasculare (ca de exemplu istoric de afectiuni cardiovasculare, medicatie concomitenta de crestere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluati la fiecare vizita pentru semnele si simptomele neurologice dupa initierea tratamentului cu atomoxetina.

Efecte hepatice:

Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatica, manifestata prin valori plasmatice crescute ale enzimelor hepatice si bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportata afectare hepatica severa, inclusiv insuficienta hepatica acuta. Tratamentul cu Bitinex trebuie intrerupt la pacientii care prezinta icter sau investigatii diagnostice care atesta afectare hepatica si tratamentul nu trebuie sa mai fie reluat.

Simptome psihotice sau maniacale:

Tratamentul cu atomoxetina in doze uzuale la pacienti care nu au antecedente de boala psihotica sau maniacala poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinatiile, gandirea deliranta, mania sau agitatia. Daca apar asemenea simptome, trebuie luat in considerare posibilul rol cauzal al atomoxetinei si trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusa posibilitatea ca Bitinex sa determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.

Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emotionala:

In studiile clinice, la copiii, adolescentii si adultii tratati cu atomoxetina, s-a observat mai frecvent ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozitional si furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. In studiile clinice la copiii tratati cu atomoxetina, s-a observat mai frecvent labilitate emotionala, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru aparitia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilitatii sau labilitatii emotionale.

Evenimente de hipersensibilitate posibile:

Desi mai putin frecvent, la pacientii tratati cu atomoxetina s-au raportat reactii alergice, incluzand reactii anafilactice, eruptii cutanate tranzitorii, angioedem si urticarie.

Iritatii oculare:

Capsulele nu trebuie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. In eventualitatea in care continutul capsulei vine in contact cu ochii, ochii afectati trebuie clatiti imediat cu apa, si trebuie solicitat consult medical. Mainile si orice suprafata potential contaminata trebuie spalata cat mai repede posibil.

Crize convulsive:

Crizele convulsive reprezinta un risc potential al tratamentului cu atomoxetina. Tratamentul cu atomoxetina trebuie initiat cu prudenta la pacientii care au antecedente de convulsii. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau daca apare o crestere a frecventei acestora, fara o cauza identificabila.

Crestere si dezvoltare:

In cursul tratamentului cu atomoxetina trebuie monitorizata cresterea si dezvoltarea neuropsihica a copiilor si adolescentilor. Pacientii care necesita tratament de lunga durata trebuie monitorizati si, la copiii si adolescentii la care cresterea este insuficienta sau nu prezinta crestere ponderala satisfacatoare, trebuie luate in considerare scaderea dozelor sau intreruperea tratamentului.

Datele clinice nu sugereaza efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a maturizarii sexuale, cu toate acestea, exista informatii limitate privind administrarea pe termen lung. Prin urmare, pacientii care necesita tratament de lunga durata vor fi atent monitorizati.

Aparitie noua sau agravare a depresiei, anxietatii si ticurilor comorbide:

Intr-un studiu clinic controlat la pacientii copii si adolescenti cu ADHD si comorbiditati cronice de tip ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o agravare a ticurilor la pacientii tratati cu atomoxetina comparativ cu pacientii carora li s-a administrat placebo. Intr-un studiu clinic controlat la pacienti adolescenti cu ADHD si tulburare depresiva majora, nu s-a observat o agravare a simptomatologiei depresive la pacientii tratati cu atomoxetina comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo. In doua studii clinice controlate (unul la pacienti copii si adolescenti si unul la pacienti adulti), la pacienti cu ADHD si tulburari de anxietate ca si comorbiditati, pacientii tratati cu atomoxetina nu au avut o agravare a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo.

Dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de cazuri de anxietate si depresie sau stare depresiva si raportari foarte rare de ticuri la pacienti care au utilizat atomoxetina (vezi pct. 4.8).

Pacientii care sunt tratati cu atomoxetina pentru ADHD ar trebui monitorizati pentru aparitia sau agravarea simptomelor de anxietate, a starii de depresie si a depresiei sau ticurilor.

Copii cu varsta sub sase ani:

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacientii cu varsta sub sase ani, deoarece siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite la aceasta grupa de varsta.

Alta utilizare terapeutica:

Atomoxetina nu este indicata pentru tratamentul episoadelor depresive majore si/sau anxietatii, deoarece studiile efectuate la adultii cu astfel de afectiuni, care nu prezinta ADHD, nu au evidentiat niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic "nu contine sodiu".

Interactiuni
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:

IMAO:

Atomoxetina nu trebuie administrata concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetina, paroxetina), chinidina, terbinafina]:

La pacientii care utilizeaza aceste medicamente, expunerea la atomoxetina poate fi crescuta de 6 pana la 8 ori si Cmax este de 3 pana la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizata prin intermediul CYP2D6. La pacientii tratati deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesara ajustarea mai lenta a dozelor si o doza finala mai mica de atomoxetina. Daca un inhibitor al CYP2D6 este adaugat la schema terapeutica sau este intrerupt dupa perioada de stabilire treptata a dozei de atomoxetina, pana la doza adecvata, raspunsul clinic al pacientului si tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate, pentru a se determina daca sunt necesare ajustari ale dozelor.

Se impune precautie la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450, altele fata de CYP2D6, la pacientii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatica lenta ai CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la concentratii crescute de atomoxetina.

Salbutamol (sau alti beta2 agonisti):

Atomoxetina trebuie administrata cu prudenta la pacientii tratati cu salbutamol, administrat in doze mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alti beta2 agonisti), deoarece se poate potenta efectul asupra sistemului cardiovascular.

Exista constatari contradictorii in ceea ce priveste aceasta interactiune. Administrarea sistemica a salbutamolului (600 micrograme i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) in combinatie cu atomoxetina (60 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat cresterea frecventei cardiace si a tensiunii arteriale. Acest efect a fost cel mai intens dupa administrarea initiala, concomitenta de salbutamol si atomoxetina, dar a revenit la valorile initiale, dupa 8 ore.

Cu toate acestea, intr-un studiu separat al sanatatii populatiei adulte apartinand rasei galbene ce a inclus metabolizatori cu activitate enzimatica extensiva, efectele asupra tensiunii arteriale si frecventei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 micrograme), administrata inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitenta, de scurta durata, a atomoxetinei (80 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile).

In mod similar, dupa administrarea inhalatorie repetata de salbutamol (800 μg) frecventa cardiaca nu a prezentat modificari atat in prezenta cat si in absenta atomoxetinei.

Frecventa cardiaca si tensiunea arteriala trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustari de doze atat pentru atomoxetina cat si pentru salbutamol (sau alt beta2 agonist), in cazul administrarii in asociere a acestor medicamente atunci cand apar cresteri semnificative ale frecventei cardiace sau ale tensiunii arteriale.

Exista un risc potential crescut de prelungire a intervalului QT, cand atomoxetina este administrata concomitent cu alte medicamente care determina prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice, antiaritmice clasa IA si III, moxifloxacina, eritromicina, metadona, mefloquina, antidepresive triciclice, litiu sau cisaprida), medicamente care determina tulburari electrolitice (cum sunt diureticele tiazidice) si medicamente care inhiba citocromul CYP2D6.

Atomoxetina poate determina un risc potential de aparitie a convulsiilor. Este recomandata prudenta in cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute ca determina scaderea pragului convulsivant (cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mefloquina, cloroquina, bupropiona sau tramadol, vezi pct. 4.4). In plus, se recomanda prudenta atunci cand este intrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza convulsiilor potentiale de intrerupere.

Medicamente antihipertensive:

Atomoxetina trebuie utilizata cu precautie in asociere cu medicamentele antihipertensive. Din cauza unei posibile cresteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scadea eficacitatea medicamentelor antihipertensive/ medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. In cazul unor modificari semnificative ale tensiunii arteriale este necesara monitorizarea atenta si ajustarea dozelor fie de atomoxetina, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arteriala:

Din cauza posibilelor cresteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta in asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina cresterea tensiunii arteriale (cum este salbutamolul). In cazul unor modificari semnificative ale tensiunii arteriale este necesara monitorizarea atenta si ajustarea dozelor fie de atomoxetina, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente care influenteaza farmacocinetica noradrenalinei:

Medicamentele care influenteaza farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenta cand sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potential aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina si mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina si fenilefrina.

Medicamente care influenteaza pH-ul gastric:

Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilitatii atomoxetinei.

Medicamente care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice:

In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetina si cu alte medicamente care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, la concentratiile terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au influentat legarea atomoxetinei de albumina umana. In mod similar, atomoxetina nu a influentat legarea acestor medicamente de albumina umana.

Sarcina

Sarcina

In general, studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea atomoxetinei in timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidentierea unei asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri intre atomoxetina si efectele adverse ce afecteaza sarcina si/sau alaptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizata in cursul sarcinii, decat daca beneficiul potential pentru mama justifica riscul potential la fat.

Alaptarea

La sobolani, atomoxetina si/sau metabolitii sai se excreta in lapte. La om, nu se cunoaste daca atomoxetina se excreta in lapte. Din cauza lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitata in timpul alaptarii.

Condus auto
Datele privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje sunt limitate. Atomoxetina are o mica influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Atomoxetina a fost asociata cu aparitia fatigabilitatii, somnolentei si senzatiei de ameteala comparativ cu placebo, in cazul pacientilor copii si adolescenti si adulti. Pacientii trebuie atentionati sa fie prudenti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje, pana cand nu vor fi suficient de siguri ca performanta nu le este afectata de atomoxetina.

Reactii adverse

Copii si adolescenti

Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice placebo controlate efectuate la copii si adolescenti, cefaleea, durerea abdominala1 si scaderea apetitului alimentar sunt reactiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienti, determinand, rareori, intreruperea tratamentului (ratele de intrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominala si 0,0% pentru scaderea apetitului alimentar). De regula, durerea abdominala si scaderea apetitului alimentar sunt tranzitorii.

In asociere cu scaderea apetitului alimentar, unii pacienti au prezentat precoce retard de crestere la inceputul tratamentului atat in ceea priveste cresterea in greutatea corporala cȃt si cresterea in inaltime. In medie, dupa o scadere initiala in greutate si crestere in inaltime, pacientii tratati cu atomoxetina au revenit la greutatea medie si inaltimea, previzionate prin datele din grupul de baza dupa tratamentul de lunga durata.

Greata, varsaturile si somnolenta2 pot sa apara la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienti, in special, in cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regula, usoare pana la moderate ca intensitate si tranzitorii si nu au determinat un numar semnificativ de intreruperi ale tratamentului (rata intreruperilor 0,5%).

In ambele studii placebo controlate, efectuate la copii si adolescenti si la adulti, pacientii care utilizau atomoxetina au prezentat cresteri ale frecventei cardiace si ale valorilor tensiunii arteriale sistolice si diastolice (vezi pct. 4.4).

La pacientii care utilizau atomoxetina, din cauza efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost raportate hipotensiune ortostatica (0,2%) si sincopa (0,8%). Atomoxetina trebuie administrata cu prudenta in orice situatii care pot predispune pacientii la hipotensiune arteriala.

Urmatorul tabel cu reactii adverse are la baza raportarile reactiilor adverse si investigatiile diagnostice din cadrul studiilor clinice si raportarile spontane din perioada de dupa punerea pe piata la copii si adolescenti.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Estimarea frecventei: Foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).

1Include, de asemenea, durere abdominala superioara, disconfort gastric, disconfort abdominal si disconfort epigastric.

2Include, de asemenea, sedare.

3Include insomnia de adormire, insomnia de trezire in timpul noptii si insomnia terminala (de trezire matinala precoce)

4Constatari in ceea ce priveste tensiunea arteriala si frecventa cardiaca au fost facute pe baza masurarii semnelor vitale.

**Vezi pct. 4.4

***Vezi pct. 4.4 si 4.5

Metabolizatori cu activitate enzimatica lenta prin intermediul CYP2D6 (ML)

Urmatoarele reactii adverse au aparut la cel putin 2% dintre pacientii cu metabolizare enzimatica lenta prin intermediul CYP2D6 (ML) si au fost semnificativ mai frecvente statistic la acesti pacienti, comparativ cu pacientii cu metabolizare enzimatica extensiva prin intermediul CYP2D6 (MR): scadere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinata (incluzand insomnie, insomnie de trezire in timpul noptii si insomnie de adormire, 14,9% ML si 9,7% MR); depresie combinata (incluzand depresie, depresie majora, simptome depresive, stare depresiva si disforie, 6,5% ML si 4,1% MR); scadere ponderala (7,3% ML, 4,4% MR); constipatie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); escoriatii (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR); conjunctivita (2,5% ML, 1,2% MR); sincopa (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinala (2,3% ML, 0,8% MR); midriaza (2,0% ML, 0,6% MR). Urmatoarea reactie, desi nu indeplineste criteriile enuntate, este demn de luat in considerare: tulburare de anxietate generalizata (0,8% ML si 0,1% MR).

Suplimentar, in studii clinice cu o durata de pana la 10 saptamani, scaderea ponderala a fost mai pronuntata la pacientii ML (in medie 0,6 kg la MR si 1,1 kg la MI).

Adulti:

Rezumatul profilului de siguranta

In cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulti, urmatoarele aparate, sisteme si organe au avut cea mai ridicata frecventa a reactiilor adverse in timpul tratamentului cu atomoxetina: gastro-intestinal, sistemul nervos si tulburarile psihice. Cele mai frecvente reactii adverse (mai mult sau egal cu 5%) raportate au fost reprezentate de scaderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie (18,4%) si greata (26,7%). Majoritatea acestor reactii adverse au avut o severitate usoara sau moderata, majoritatea reactiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greata, insomnia, fatigabilitatea si cefaleea.

Acuzele legate de retentia urinara sau de ezitarea la initierea mictiunii trebuie considerate a avea o potentiala legatura cu tratamentul cu atomoxetina.

Urmatorul tabel al reactiilor adverse se bazeaza pe raportarile reactiilor adverse si pe investigatiile diagnostice din cadrul studiilor clinice si pe raportarile spontane de dupa punerea pe piata, la adulti.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Estimarea frecventei: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/10 si mai putin de 1/100), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000).

1Include, de asemenea, durere abdominala superioara, disconfort gastric, disconfort abdominal si disconfort epigastric.

2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire in timpul noptii si insomnie terminala (de trezire matinala precoce).

3Constatari in ceea ce priveste tensiunea arteriala si frecventa cardiaca au fost facute pe baza masurarii semnelor vitale.

4Inclusiv reactii anafilatice si angioedem

*Vezi pct. 4.4

**Vezi pct. 4.4 si 4.5

Metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta (ML) prin intermediul CYP2D6

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la cel putin 2% dintre pacientii metabolizatori cu activitate enzimatica lenta (ML) prin intermediul CYP2D6 si au fost mai frecvente si semnificative din punct de vedere statistic in cazul pacientilor metabolizatori cu activitate enzimatica lenta comparativ cu pacientii metabolizatori cu activitate enzimatica extensiva (ME) prin intermediul CYP2D6: vedere incetosata (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME), constipatie (11,3% ML, 6,7% ME), agitatie (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scazut (23,2% ML, 14,7% ME), tremor (5,4% ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburari ale somnului (6,9% ML, 3,4% ME), insomnie de trezire in timpul noptii (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminala (3 % ML, 0,9% ME), retentie urinara (5,9% ML, 1,2% ME), disfunctie erectila (20,9% ML, 8,9% ME), tulburari de ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroza (14,8% ML, 6,8% ME), senzatie de frig periferica (3% ML, 0,5% ME).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Semne si simptome

In perioada dupa punerea pe piata, au existat raportari de cazuri de supradozaj acut si cronic,

non-letale, cu atomoxetina administrata in monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care au insotit supradozajul acut si cronic au fost simptomele gastro-intestinale, somnolenta, ametelile, tremorul si comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate si agitatie. De asemenea, au fost observate semne si simptome concordante cu stimularea usoara pana la moderata a sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, crestere a tensiunii arteriale, midriaza, xerostomie) si au fost primite raportari de prurit si eruptie cutanata tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost usoare pana la moderate. In unele cazuri de supradozaj cu atomoxetina, s-au raportat convulsii si, foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut, care au implicat ingerarea concomitenta de atomoxetina si a cel putin a inca unui medicament.

Exista experienta limitata, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetina.

Tratamentul

Trebuie mentinuta permeabilitatea cailor respiratorii. Administrarea de carbune activat poate fi utila pentru limitarea absorbtiei, daca pacientul se prezinta la medic in cel mult 1 ora de la ingestie. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a functiilor vitale, impreuna cu masurile simptomatice si de sustinere corespunzatoare. Pacientul va fi mentinut sub observatie timp de minim 6 ore. Deoarece atomoxetina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa fie utila in tratamentul supradozajului.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: simpatomimetice cu actiune centrala, codul ATC: N06BA09.

Mecanismul de actiune si efectele farmacodinamice

Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv si puternic al transportorului pre-sinaptic al noradrenalinei (presupusul sau mecanism de actiune), fara sa afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minima pentru alti receptori noradrenergici sau pentru alti transportori sau receptori ai neurotransmitatorilor. Atomoxetina are doi metaboliti principali rezultati prin oxidare: 4-hidroxiatomoxetina si N-dimetilatomoxetina. 4-hidroxiatomoxetina este echipotenta cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetina, acest metabolit exercita si o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonina. Totusi, efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este metabolizata in continuare, astfel incat circula in plasma la concentratii mult mai mici (1% din concentratia de atomoxetina, la metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva si 0,1% din concentratia de atomoxetina la metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologica substantial mai mica decat a atomoxetinei. Circula in plasma in concentratii mici la metabolizatorii cu activitate enzimatica extensiva si in concentratii

comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii cu activitate enzimatica lenta.

Atomoxetina nu este un psihostimulant si nu este un derivat de amfetamina. Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la adulti, cu privire la potentialul consum abuziv, in cadrul caruia s-au urmarit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de raspuns care sa sugereze proprietati stimulante sau euforizante.

Eficacitate si siguranta clinica

Copii si adolescenti

Atomoxetina a fost investigata in studii clinice care au inclus peste 5000 copii si adolescenti cu ADHD. Eficacitatea atomoxetinei in tratamentul de atac al ADHD a fost stabilita initial in sase studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durata de sase pana la noua saptamani.

Semnele si simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificarilor medii intre initierea tratamentului (momentul initial) si incheierea tratamentului (momentul final) la pacientii tratati cu atomoxetina si la cei carora li s-a administrat placebo. In fiecare dintre aceste sase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioara in reducerea semnelor si simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.

In plus, eficacitatea atomoxetinei in mentinerea raspunsului a fost demonstrata intr-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienti copii si adolescenti, care s-a desfasurat, in principal, in Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac dupa modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de intretinere, dublu-orb, controlat placebo). Proportia de pacienti care au inregistrat recaderi dupa un an a fost de 18,7% si 31,4% (atomoxetina, respectiv placebo). Dupa un an de tratament cu atomoxetina, pacientii care au continuat tratamentul cu atomoxetina inca 6 luni au fost mai putin predispusi la recaderi sau la reinstalarea partiala a simptomatologiei, decat cei care au intrerupt tratamentul cu substanta activa si li s-a administrat in continuare placebo (2% fata de 12%). In cazul tratamentului de lunga durata la copii si adolescenti, trebuie efectuata evaluarea periodica a beneficiilor tratamentului.

Atomoxetina a fost eficace administrata in priza unica zilnica si in mai multe prize, administrate dimineata si dupa-amiaza tarziu/la inceputul serii. Atomoxetina, administrata o data pe zi, a demonstrat o scadere mai mare, semnificativa statistic, a severitatii simptomelor ADHD in comparatie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice si a parintilor.

Studii cu comparator activ:

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii si adolescenti, avand durata de 6 saptamani, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei fata de un comparator standard de metilfenidat cu eliberare prelungita, comparatorul a fost asociat cu rate de raspuns superioare fata de atomoxetina. Procentul de pacienti clasificati ca respondenti a fost de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetina) si 56,4% (metilfenidat). Atat atomoxetina cat si comparatorul au fost statistic superior comparativ cu placebo si metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate acestea, acest studiu a exclus pacientii non-responsivi la terapia cu medicatie stimulanta.

Adulti

Atomoxetina a fost studiata in cadrul studiilor clinice in cazul a peste 4800 adulti care au intrunit criteriile de diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea de scurta durata a atomoxetinei in cazul tratamentului adultilor a fost stabilita in cadrul a sase studii randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate cu o durata cuprinsa intre zece si saisprezece saptamani. Semnele si simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificarii medii dintre momentul initial si momentul final la pacientii tratati cu atomoxetina si la cei carora li s-a administrat placebo. In fiecare dintre aceste sase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioara in reducerea semnelor si simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X).

Pacientii tratati cu atomoxetina au prezentat imbunatatiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic in ceea ce priveste impresia clinica globala a severitatii (CGI-S) la momentul final comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo in toate cele 6 studii de scurta durata si au prezentat, de asemenea, imbunatatiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic in ceea ce priveste activitatile obisnuite zilnice pe fondul ADHD in 3 dintre studiile de scurta durata in care a fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmata in cadrul a 2 studii placebo controlate cu o durata de 6 luni, insa nu a fost demonstrata in cadrul unui al treilea studiu (Tabelul X).

Tabelul X Masuratori ale modificarilor medii referitoare la eficacitate in cadrul studiilor placebo controlate