Bopaho 125mg, 56 comprimate filmate, Zentiva

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP), pentru a ameliora capacitatea de efort si simptomele la pacientii diagnosticati cu HAP clasa functionala III - clasificarea OMS.

Eficacitatea a fost demonstrata in:

hipertensiune arteriala pulmonara primara (idiopatica si ereditara)
hipertensiune arteriala pulmonara secundara sclerodermiei, fara boala pulmonara interstitiala semnificativa
hipertensiune arteriala pulmonara asociata unei cardiopatii congenitale cu sunturi sistemico- pulmonare (stanga-dreapta) si sindrom Eisenmenger.

Au fost demonstrate unele ameliorari si la pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara clasa functionala II OMS (vezi pct. 5.1).

Bopaho este, de asemenea, indicat pentru reducerea numarului de ulcere digitale nou aparute la pacientii cu scleroza sistemica si ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj
DozeHipertensiunea arteriala pulmonara

Tratamentul trebuie inceput si monitorizat doar de catre un medic cu experienta in tratamentul HAP. Ambalajul include un Card de avertizare a pacientului care furnizeaza informatii importante privind siguranta pe care pacientii trebuie sa le cunoasca inainte de si pe durata tratamentului cu Bopaho.

Adulti

La pacientii adulti, tratamentul cu Bopaho trebuie inceput cu o doza de 62,5 mg, de doua ori pe zi, timp de 4 saptamani; aceasta doza este crescuta ulterior pana la doza de intretinere de 125 mg, de doua ori pe zi. Aceleasi recomandari se aplica si in cazul reluarii administrarii Bopaho dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Datele farmacocinetice la copii si adolescenti cu HAP cu varsta intre 1 an si 15 ani indica concentratii plasmatice ale bosentanului mai mici, in medie, decat cele observate la pacientii adulti, si care nu au crescut odata cu cresterea dozei de bosentan peste 2 mg/kg, sau prin cresterea frecventei de administrare de la doua ori pe zi la trei ori pe zi (vezi pct. 5.2). Cresterea dozei sau a frecventei de administrare probabil nu va aduce un beneficiu clinic suplimentar.

Conform acestor date farmacocinetice, atunci cand este utilizat la copii cu HAP cu varsta de 1 an si peste, doza recomandata pentru initierea si mentinerea tratamentului este 2 mg/kg dimineata si seara. La nou nascutii cu hipertensiune pulmonara persistenta a nou nascutului (HPPN) beneficiul bosentanului nu a fost demonstrat in tratamentul standard. Nu pot fi facute recomandari cu privire la posologie (vezi pct 5.1 si 5.2).

Bopaho nu trebuie administrat la copii cu greutatea sub 31 kg si trebuie utilizat un produs alternativ care contine bosentan.

Tratament in eventualitatea deteriorarii clinice a HAP

in eventualitatea deteriorarii starii clinice (de exemplu: scaderea cu cel putin 10% a distantei parcurse in cadrul testului de mers pe jos cu durata de 6 minute, comparativ cu determinarea efectuata inainte de tratament) in ciuda tratamentului cu Bopaho timp de cel putin 8 saptamani (din care 4 saptamani cu doza de intretinere), trebuie avute in vedere tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienti care nu prezinta nici un raspuns terapeutic dupa 8 saptamani de tratament cu Bopaho pot sa raspunda favorabil dupa inca 4-8 saptamani de tratament.

in eventualitatea deteriorarii tardive a starii clinice, in pofida tratamentului cu Bopaho (de exemplu, dupa cateva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienti care nu raspund bine la administrarea Bopaho in doza de 125 mg, de doua ori pe zi, pot prezenta o usoara ameliorare a capacitatii de efort dupa cresterea dozei la 250 mg, de doua ori pe zi. Trebuie efectuata o evaluare atenta a raportului beneficiu/risc, luand in considerare ca toxicitatea hepatica este dependenta de doza administrata (vezi pct. 4.4 si 5.1).

intreruperea tratamentului

Experienta referitoare la intreruperea brusca a tratamentului cu Bopaho este limitata, la pacientii cu HAP. Nu s-au observat dovezi ale fenomenului de rebound acut. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila aparitie a deteriorarii clinice determinata de potentialul efect de rebound, trebuie avuta in vedere reducerea treptata a dozei (injumatatirea acesteia la interval de 3 pana la 7 zile). Se recomanda intensificarea monitorizarii pacientului in perioada de intrerupere a administrarii.

Daca se ia decizia de a opri tratamentul cu Bopaho, aceasta trebuie sa se faca treptat, concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.

Scleroza sistemica cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie initiat si monitorizat numai de catre un medic cu experienta in tratarea sclerozei sistemice.

Ambalajul include un Card de avertizare a pacientului care furnizeaza informatii importante privind siguranta pe care pacientii trebuie sa le cunoasca inainte de si pe durata tratamentului cu Bopaho.

Adulti

Tratamentul cu Bopaho trebuie initiat la o doza de 62,5 mg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, apoi crescut la o doza de intretinere de 125 mg de doua ori pe zi. Aceleasi recomandari se aplica la reinceperea tratamentului cu Bopaho dupa intreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Experienta provenind din studiile clinice controlate referitor la aceasta indicatie este limitata la 6 luni (vezi pct. 5.1). Raspunsul pacientului la tratament si necesitatea continuarii tratamentului trebuie

reevaluate in mod periodic. Trebuie facuta o evaluare atenta a raportului beneficiu/risc, luand in considerare toxicitatea hepatica a bosentanului (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Copii si adolescenti

Nu exista date referitoare la siguranta si eficacitate pentru pacientii cu varsta sub 18 ani. Nu exista date privind farmacocinetica bosentanului la copiii mici, in cazul acestei boli.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Administrarea Bopaho este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2). Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (adica, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii la care se efectueaza sedinte de dializa (vezi pct. 5.2).

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu varsta peste 65 ani.

Mod de administrareComprimatele trebuie administrate oral, dimineata si seara, cu sau fara alimente. Comprimatele filmate se inghit cu o cantitate suficienta de apa.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Insuficienta hepatica moderata pana la severa, de exemplu, clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct.

5.2)
Valori serice initiale ale aminotransferazelor hepatice, adica aspartat aminotransferaza (AST) si/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 x limita superioara a valorilor normale (LSVN; vezi pct. 4.4)
Utilizare concomitenta cu ciclosporina A (vezi pct. 4.5)
Sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)
Administrare la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, 4.5 si 4.6)
 
Atentionari
Nu s-a stabilit profilul de eficacitate a administrarii bosentanului la pacientii cu HAP severa. Trebuie avuta in vedere inlocuirea cu un tratament recomandat in cazul stadiilor severe ale bolii (de exemplu, epoprostenol) daca starea clinica se deterioreaza (vezi pct. 4.2).

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrarii bosentanului la pacientii cu HAP clasa functionala I OMS.

Administrarea Bopaho trebuie inceputa doar daca tensiunea arteriala sistemica sistolica este mai mare de 85 mm Hg.

S-a constatat ca bosentanul nu are un efect benefic in ceea ce priveste vindecarea ulcerelor digitale existente.

Functia hepatica

in cazul administrarii de bosentan, cresterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, adica aspartat si alanin aminotransferazele (AST si/sau ALT) sunt dependente de doza utilizata. Modificarile valorilor serice ale enzimelor hepatice apar in mod tipic in cursul primelor 26 saptamani de tratament, dar pot aparea si mai tarziu in cursul tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste cresteri se pot atribui partial inhibarii competitive a sarurilor biliare la nivelul hepatocitelor, dar si alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt implicate probabil in aparitia disfunctiei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului in hepatocite, fapt care determina citoliza cu afectarea potential severa a ficatului, sau existenta unui mecanism imun. Riscul de aparitie a disfunctiei hepatice poate fi crescut, de asemenea, cand se administreaza concomitent cu bosentan medicamente inhibitoare ale pompei de export a sarurilor biliare, de exemplu: rifampicina, glibenclamida si ciclosporina A (vezi pct. 4.3 si 4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.

Valorile serice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate inaintea inceperii tratamentului si ulterior lunar, pe durata tratamentului cu Bopaho. in plus, aceste valori serice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 saptamani dupa orice crestere a dozei.Recomandari in eventualitatea cresterilor valorilor serice ale ALT/AST

Valorile serice ale ALT/AST. Recomandari pentru monitorizare si tratament3 si ≤ 5 x LSVN Rezultatele trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; daca sunt confirmate, trebuie luata o decizie pe baza valorilor individuale privind continuarea tratamentului cu Bopaho, posibil la o doza redusa, sau intreruperea administrarii Bopaho (vezi pct. 4.2). Monitorizarea valorilor serice ale aminotransferazelor trebuie continuata la interval de cel putin 2 saptamani. Daca valorile serice ale aminotransferazelor revin la valorile determinate inainte de tratament, continuarea sau reluarea administrarii Bopaho, conform recomandarilor descrise mai jos trebuie luata in considerare.
5 si ≤ 8 x LSVN Rezultatele trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; daca sunt confirmate, tratamentul trebuie intrerupt si valorile serice ale aminotransferazelor trebuie monitorizate la interval de cel putin 2 saptamani. Daca valorile serice ale aminotransferazelor revin la valorile determinate inainte de tratament, reluarea administrarii Bopaho, conform recomandarilor descrise mai jos trebuie luata in considerare.
8 x LSVN Tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie luata in considerare reluarea administrarii Bopaho.
in eventualitatea asocierii simptomelor clinice de leziuni hepatice, de exemplu greata, varsaturi, febra, durere abdominala, icter, letargie sau fatigabilitate neobisnuite, sindrom asemanator gripei (artralgii, mialgii, febra), tratamentul trebuie intrerupt si nu trebuie luata in considerare reluarea administrarii Bopaho.Reluarea tratamentului

Reluarea tratamentului cu Bopaho trebuie luata in considerare doar daca beneficiile potentiale ale tratamentului cu Bopaho depasesc riscurile potentiale si doar cand valorile serice ale aminotransferazelor sunt in limitele valorilor determinate inainte de tratament. Se recomanda solicitarea sfatului unui hepatolog. Reluarea tratamentului trebuie sa urmeze ghidul detaliat de la pct. 4.2.

Valorile serice ale aminotransferazelor trebuie determinate in decurs de 3 zile dupa reluarea tratamentului, apoi din nou dupa alte 2 saptamani si ulterior conform recomandarilor de mai sus. LSVN = limita superioara a valorilor normaleConcentratia hemoglobinei

Tratamentul cu bosentan a produs scaderi ale concentratiei hemoglobinei, dependente de doza administrata (vezi pct. 4.8). in cadrul studiilor controlate cu placebo, scaderile concentratiei de hemoglobina legate de administrarea bosentanului nu au fost progresive si s-au stabilizat dupa primele 4 - 12 saptamani de tratament. Se recomanda determinarea concentratiilor de hemoglobina inaintea inceperii tratamentului, in fiecare luna in primele 4 luni de tratament si apoi la interval de 4 luni. Daca se observa o scadere relevanta clinic a concentratiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluari si investigatii ulterioare, pentru a determina cauza acesteia si necesitatea efectuarii unui tratament specific. in perioada de dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masa eritrocitara (vezi pct. 4.8).

Femei aflate la varsta fertila

Datorita faptului ca in timpul tratamentului cu bosentan, contraceptia hormonala poate sa nu fie eficienta si, de asemenea, tinand cont de riscul de agravare al hipertensiunii arteriale pulmonare in timpul sarcinii precum si de efectele teratogene observate la animale:

Tratamentul cu Bopaho nu trebuie inceput la femeile aflate la varsta fertila, cu exceptia cazului in care acestea utilizeaza metode contraceptive sigure, iar rezultatul testului de sarcina efectuat inaintea inceperii tratamentului este negativ
Contraceptivele hormonale nu trebuie sa fie unica metoda contraceptiva in timpul tratamentului cu Bopaho.
in timpul tratamentului cu Bopaho se recomanda efectuarea de teste de sarcina lunare, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Pentru informatii suplimentare vezi pct 4.5 si 4.6.

Boala pulmonara veno-ocluziva

Au fost raportate cazuri de edem pulmonar in cazul administrarii de vasodilatatoare (in primul rand prostacicline) la pacientii cu boala pulmonara veno-ocluziva. De aceea, in cazul aparitiei semnelor edemului pulmonar in cursul administrarii bosentanului la pacientii cu HAP, trebuie avuta in vedere posibilitatea existentei unei boli veno-ocluzive asociate. in perioada de dupa punerea pe piata a bosentanului au fost raportate cazuri rare de edem pulmonar la pacientii carora li s-a administrat bosentan si la care este suspicionat diagnosticul de boala pulmonara veno-ocluziva.

Pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara si insuficienta ventriculara stanga concomitenta

Nu au fost efectuate studii specifice la pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara si insuficienta ventriculara stanga concomitenta. Cu toate acestea, in cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC-052-301/302 [ENABLE 1 si 2]) a fost administrat un tratament cu o durata medie de 1,5 ani la 1611 pacienti cu insuficienta cardiaca cronica (ICCr) severa (la 804 pacienti a fost administrat bosentan, iar la 807 pacienti a fost administrat placebo). in acest studiu a existat o incidenta crescuta a numarului de spitalizari din cauza ICCr in primele 4–8 saptamani de tratament cu bosentan, fapt care ar putea fi rezultatul retentiei lichidiene. in acest studiu, retentia lichidiana s-a manifestat prin cresterea rapida in greutate, scaderea concentratiei de hemoglobina si cresterea incidentei edemelor gambiere. La sfarsitul acestui studiu, nu au existat diferente intre numarul total de spitalizari din cauza insuficientei cardiace si nici in ceea ce priveste mortalitatea intre grupul la care s-a administrat bosentan si cel la care s-a administrat placebo. De aceea, se recomanda ca pacientii sa fie monitorizati pentru observarea semnelor de retentie lichidiana (de exemplu: crestere in greutate), in mod special daca au concomitent insuficienta sistolica severa. Daca apare retentia lichidiana, se recomanda inceperea tratamentului cu diuretice, sau cresterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut in vedere tratamentul cu diuretice la pacientii cu manifestari de retentie lichidiana inaintea inceperii tratamentului cu Bopaho.

Pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara asociata cu infectie HIV

Experienta din studiile clinice este limitata in ceea ce priveste tratamentul cu bosentan la pacientii cu HAP asociata cu infectie HIV si care sunt tratati cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Un studiu privind interactiunea intre bosentan si asocierea lopinavir+ritonavir la subiecti sanatosi a indicat cresterea concentratiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unei valori maxime in cursul primelor 4 zile de tratament (vezi pct. 4.5). in cazul initierii tratamentului cu Bopaho la pacientii care necesita tratament cu inhibitori de proteaza cu actiune amplificata cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Bopaho trebuie monitorizata indeaproape cu atentie deosebita, la inceputul fazei de initiere, din punct de vedere al riscului de hipotensiune arteriala si din punct de vedere al rezultatelor testelor functiei hepatice. Nu poate fi exclusa o crestere de lunga durata a riscului de toxicitate hepatica si de reactii adverse hematologice in cazul utilizarii bosentanului concomitent cu medicamentele antiretrovirale.

De asemenea, din cauza potentialului de interactiuni legate de efectul inductor enzimatic al bosentanului asupra izoenzimelor CYP450 (vezi pct. 4.5), care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie referitor la infectia cu HIV.

Pacienti cu hipertensiune pulmonara secundara bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) Siguranta si tolerabilitatea bosentanului au fost investigate in cadrul unui studiu exploratoriu, necontrolat, cu durata de 12 saptamani, efectuat la 11 pacienti cu hipertensiune pulmonara secundara BPOC severe (stadiul III conform clasificarii GOLD). S-a observat cresterea frecventei respiratorii si scaderea saturatiei in oxigen, iar cel mai frecvent eveniment advers a fost dispneea, care a disparut la intreruperea administrarii bosentanului.

Utilizarea concomitenta cu alte medicamente

Utilizarea concomitenta a Bopaho cu ciclosporina A este contraindicata (vezi pct 4.3 si pct 4.5). Utilizarea concomitenta a Bopaho cu glibenclamida, fluconazol si rifampicina nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Trebuie evitata administrarea concomitenta cu Bopaho, atat a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4 cat si a inhibitorilor izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.5).

Atentionare cu privire la excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obtinute in vitro sugereaza, de asemenea, efectul inductor asupra CYP2C19. De aceea, concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de catre aceste izoenzime vor fi scazute daca Bopaho se administreaza concomitent. Trebuie avuta in vedere posibilitatea de modificare a eficacitatii medicamentelor metabolizate de catre aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustari ale dozelor acestor medicamente dupa inceperea administrarii, modificarea dozelor sau intreruperea tratamentului concomitent cu Bopaho.

Bosentanul este metabolizat de catre izoenzimele CYP2C9 si CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina cresterea concentratiei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenta inhibitorilor CYP2C9 asupra concentratiei bosentanului. Administrarea concomitenta necesita precautie.

Fluconazolul si alti inhibitori ai CYP2C9 si CYP3A4

Administrarea concomitenta cu fluconazolul, care inhiba in primul rand izoenzima CYP2C9, dar, intr- o oarecare masura, si izoenzima CYP3A4, poate determina cresteri importante ale concentratiei plasmatice a bosentanului. Utilizarea concomitenta nu este recomandata. Din aceeasi cauza, administrarea concomitenta atat a unui inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) cat si a unui inhibitor al izoenzimei CYP2C9 (cum este voriconazolul) cu Bopaho nu este recomandata.

Ciclosporina A

Administrarea concomitenta a Bopaho si a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicata (vezi pct. 4.3). Atunci cand acestea sunt administrate concomitent, concentratiile plasmatice minime initiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decat cele obtinute in cazul administrarii de bosentan in monoterapie. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decat cele obtinute in cazul administrarii bosentanului in monoterapie. Mecanismul acestei interactiuni este, cel mai probabil, inhibarea de catre ciclosporina a captarii bosentanului in hepatocite mediata de proteinele transportoare. Concentratiile plasmatice de ciclosporina A (substrat al izoenzimei CYP3A4) au scazut cu aproximativ 50%. Acest lucru este determinat, cel mai probabil, de efectul inductor al bosentanului asupra izoenzimei CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus

La om, nu s-a studiat administrarea concomitenta de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan, dar utilizarea concomitenta de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrarii in asociere a ciclosporinei

A. Administrarea concomitenta a bosentanului poate determina scaderea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si sirolimus. De aceea, nu se recomanda utilizarea concomitenta a bosentanului cu

tacrolimus sau sirolimus. Pacientii care necesita utilizarea concomitenta trebuie monitorizati cu atentie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Bopaho si pentru determinarea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si sirolimus.

Glibenclamida

Administrarea concomitenta de bosentan in doza de 125 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scaderea concentratiei plasmatice de glibenclamida (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativa a efectului de scadere a glicemiei.

Concentratiile plasmatice de bosentan au scazut, de asemenea, cu 29%. in plus, s-a observat o incidenta crescuta a valorilor serice mari ale aminotransferazelor la pacientii care utilizau tratament concomitent. Atat glibenclamida, cat si bosentanul inhiba pompa de export a sarurilor biliare, ceea ce poate explica valorile serice crescute ale aminotransferazelor. Aceste substante nu trebuie administrate concomitent. Nu sunt disponibile date referitoare la interactiunile medicamentoase cu alti derivati de sulfoniluree.

Rifampicina

Administrarea concomitenta la 9 voluntari sanatosi, timp de 7 zile de bosentan in doza de 125 mg de doua ori pe zi cu rifampicina, un inhibitor potent al CYP2C9 si CYP3A4 a determinat scaderea concentratiilor plasmatice ale bosentanului cu 58%, dar aceasta scadere poate sa fie si de aproximativ 90%, asa cum a fost observat intr-un singur caz. Prin urmare, este de asteptat aparitia unui efect semnificativ scazut al bosentanului in cazul administrarii concomitente a acestuia cu rifampicina. Nu se recomanda administrarea concomitenta a rifampicinei cu Bopaho. Nu sunt disponibile date referitoare la interactiunile cu alti inductori ai CYP3A4, de exemplu carbamazepina, fenobarbital, fenitoina si sunatoare, dar este de asteptat ca administrarea concomitenta a acestora sa determine o scadere a expunerii sistemice la bosentan. Nu poate fi exclusa o scadere clinic semnificativa a eficacitatii.

Lopinavir+ritonavir (si alti inhibitori de proteaza cu actiune amplificata de ritonavir)

Administrarea concomitenta de bosentan 125 mg, de doua ori pe zi si lipinavir+ritonavir 400+100 mg, de doua ori pe zi, timp de 9,5 zile, la voluntari sanatosi a condus la obtinerea unor concentratii plasmatice minime initiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decat cele masurate dupa administrarea numai a bosentanului. in ziua a 9-a, concentratiile plasmatice de bosentan au fost de aproximativ 5 ori mai mari decat in cazul administrarii numai a bosentanului. Aceasta interactiune este, cel mai probabil, determinata de inhibarea de catre ritonavir a captarii in hepatocite, mediata de proteinele transportoare, si a CYP3A4, scazand astfel clearance-ul bosentanului. in cazul administrarii concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alti inhibitori de proteaza cu actiune amplificata de ritonavir, tolerabilitatea pacientului la bosentan trebuie monitorizata.

Dupa administrarea asociata de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerii plasmatice la lopinavir si ritonavir au scazut intr-o masura nesemnificativa din punct de vedere clinic (cu aproximativ 14% si respectiv 17%). Totusi, este posibil sa nu se fi atins gradul complet de inductie de catre bosentan, iar o scadere ulterioara a concentratiilor inhibitorilor de proteaza nu poate fi exclusa. Se recomanda monitorizarea corespunzatoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de asteptat efecte similare in cazul utilizarii altor inhibitori de proteaza cu actiune amplificata de ritonavir (vezi pct 4.4).

Alte medicamente antiretrovirale

Nu pot fi date recomandari specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorita lipsei de date. Datorita hepatotoxicitatii marcate a nevirapinei, care se poate cumula cu toxicitatea hepatica a bosentanului, aceasta asociere nu este recomandata.

Contraceptive hormonale

Administrarea concomitenta de bosentan in doza de 125 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singura doza dintr-un contraceptiv cu administrare orala care contine noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 μg, a determinat scaderea ASC a noretisteronului si a etinilestradiolului cu 14% si, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scaderile expunerii au fost, la unii subiecti, chiar de 56% si, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metoda unica, indiferent de calea de administrare (de exemplu, formele farmaceutice cu administrare orala, injectabila, transdermica sau cele implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Warfarina

Administrarea concomitenta de bosentan in doza de 500 mg de doua ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scaderea concentratiilor plasmatice de S-warfarina (substrat al izoenzimei CYP2C9) cat si de R- warfarina (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 29% si, respectiv, 38%. Experienta clinica referitoare la administrarea concomitenta a bosentanului si warfarinei la pacientii cu HAP nu a evidentiat modificari semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau necesitatea modificarii dozei de warfarina (valoare initiala comparativ cu valoarea de la sfarsitul studiilor clinice). in plus, frecventa modificarilor dozei de warfarina in timpul studiilor din cauza modificarilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similara in cadrul grupurilor de pacienti carora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesara ajustarea dozei de warfarina si a medicamentelor anticoagulante similare in cazul inceperii tratamentului cu bosentan, dar se recomanda monitorizarea atenta a INR, mai ales in perioada de inceput a administrarii bosentanului si in perioada de crestere a dozei acestuia.

Simvastatina

Administrarea concomitenta de bosentan in doza de 125 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scaderea concentratiei plasmatice de simvastatina (substrat al izoenzimei CYP3A4) si a metabolitului sau activ, β-hidroxi acid cu 34% si, respectiv, 46%. Concentratiile plasmatice de bosentan nu au fost modificate de administrarea concomitenta a simvastatinei. Trebuie avuta in vedere monitorizarea valorilor concentratiei colesterolului seric si efectuarea modificarilor corespunzatoare ale dozelor.

Ketoconazol

Administrarea concomitenta, timp de 6 zile, de bosentan in doza de 62,5 mg de doua ori pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat cresterea concentratiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se considera ca fiind necesara o ajustare a dozei de Bopaho. Desi nu s-a demonstrat in cadrul studiilor in vivo, sunt de asteptat cresteri similare ale concentratiilor plasmatice de bosentan in cazul administrarii concomitente cu alti inhibitori potenti ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, in cazul administrarii concomitente cu un inhibitor al izoenzimei CYP3A4, pacientii care metabolizeaza in mai mica masura substraturi ale izoenzimei CYP2C9 prezinta risc de crestere mai importanta a concentratiilor plasmatice de bosentan, astfel incat sa determine evenimente adverse cu potential nociv.

Epoprostenol

Datele limitate obtinute intr-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) in care s-a administrat la 10 pacienti copii asocierea dintre bosentan si epoprostenol evidentiaza ca, atat dupa administrarea unei doze unice cat si a dozelor repetate, valorile Cmax si ale ASC de bosentan au fost similare la pacientii carora li s-a administrat sau nu epoprostenol in perfuzie continua (vezi pct. 5.1).

Sildenafil

Administrarea concomitenta de bosentan in doza de 125 mg de doua ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil in doza de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sanatosi a determinat o scadere cu 63% a ASC pentru sildenafil si o crestere cu 50% a ASC pentru bosentan. Se recomanda masuri de precautie in caz de administrare concomitenta.

Tadalafil

Bosentanul (125 mg de doua ori pe zi) a scazut expunerea sistemica la tadalafil (40 mg o data pe zi) cu 42% si Cmax cu 27%, in urma administrarii concomitente a mai multor doze. Tadalafilul nu a afectat expunerea (ASC si Cmax) la bosentan sau la metabolitii acestuia.

Digoxina

Administrarea concomitenta, timp de 7 zile, a bosentanului in doza de 500 mg de doua ori pe zi cu digoxina a determinat scaderea ASC, Cmax si Cmin pentru digoxina cu 12%, 9% si, respectiv, 23%. Mecanismul care sta la baza acestei interactiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este putin probabil ca aceasta interactiune sa prezinte relevanta clinica.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.
 
Sarcina
Sarcina

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu exista date fiabile referitoare la utilizarea bosentanului la femeile gravide. Riscul potential pentru om nu este inca cunoscut. Administrarea Bopaho este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Utilizarea la femei aflate la varsta fertila

inainte de inceperea tratamentului cu Bopaho la femeile aflate la varsta fertila, trebuie confirmata absenta sarcinii, trebuie oferite indrumari adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace si trebuie initiata utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele si medicii care prescriu medicamentul trebuie sa stie ca, din cauza posibilelor interactiuni farmacocinetice, bosentanul poate determina scaderea eficacitatii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate la varsta fertila nu trebuie sa utilizeze contraceptive hormonale (incluzand formele farmaceutice cu administrare orala, injectabila, transdermica sau cele implantabile) ca unica metoda de contraceptie, ci trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva suplimentara sau alternativa eficace. Daca exista neclaritati cu privire la indrumarile referitoare la contraceptie care trebuie oferite fiecarei paciente in parte, se recomanda solicitarea sfatului unui medic ginecolog. Din cauza faptului ca, in cursul tratamentului cu Bopaho, contraceptia hormonala poate sa nu fie eficace si, de asemenea, tinand cont de riscul ca hipertensiunea pulmonara sa se agraveze substantial in timpul sarcinii, se recomanda efectuarea lunara a unui test de sarcina in timpul tratamentului cu Bopaho, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca bosentanul este excretat in laptele uman. Alaptarea nu se recomanda in timpul tratamentului cu Bopaho.

Fertilitatea

Studiile la animale au demonstrat efecte la nivel testicular (vezi pct. 5.3).in cadrul unui studiu care a investigat efectele bosentanului asupra functiei testiculare la pacientii cu HAP de sex masculin, 8 pacienti din 24 au avut o concentratie mai scazuta de spermatozoizi fata de valoarea de referinta de cel putin 42% dupa 3 sau 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor constatari si a datelor preclinice, nu poate fi exclus faptul ca bosentanul poate avea un efect negativ asupra spermatogenezei la barbati. La copii de sex masculin, nu poate fi exclusa posibilitatea unui impact negativ pe termen lung asupra fertilitatii in urma tratamentului cu bosentan.
 
Condus auto
Nu s-au efectuat studii specifice pentru a evalua efectele directe ale Bopaho asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, Bopaho poate determina hipotensiune arteriala, cu simptome de ameteli, vedere incetosata sau sincopa, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
 
Reactii adverse
in 20 de studii controlate cu placebo, efectuate pentru variate indicatii terapeutice, s-a administrat bosentan in doze zilnice cuprinse intre 100 - 2000 mg la un numar total de 2486 de pacienti, iar la un numar de 1838 de pacienti s-a administrat placebo. Durata medie a acestui tratament a fost de 45 de saptamani. Reactiile adverse au fost definite ca evenimente aparute la cel putin 1% dintre pacientii carora li s-a administrat bosentan si la o frecventa cu cel putin 0,5% mai mare decat in cazul administrarii placebo. Reactiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefalee (11,5%), edeme/retentie de lichide (13,2%), rezultate anormale ale testelor functiei hepatice (10,9%) si anemie/scadere a hemoglobinei (9,9%).

Tratamentul cu bosentan a determinat cresteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice si scaderi ale concentratiei de hemoglobina, dependente de doza administrata (vezi pct. 4.4).

Reactiile adverse observate in 20 de studii controlate cu placebo si din experienta dupa punerea pe piata cu bosentan sunt grupate in functie de frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. in cadrul reactiilor adverse nu s-a observat nicio diferenta relevanta din punct de vedere clinic intre seria de date generale si indicatiile aprobate.

1 Date obtinute din experienta dupa punerea pe piata a medicamentului, frecvente bazate pe modele statistice ale datelor provenite din studii clinice placebo controlate.

2 Reactiile de hipersensibilitate au fost raportate la 9,9% dintre pacientii tratati cu bosentan si la 9,1% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

3 Cefaleea a fost raportata la 11,5% dintre pacientii tratati cu bosentan si la 9,8% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

4 Aceste tipuri de reactii pot fi asociate si cu boala preexistenta.

5 Edemul sau retentia de lichide au fost raportate la 13,2% dintre pacientii tratati cu bosentan si la 10,9% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.

in perioada ulterioara punerii pe piata, au fost raportate cazuri rare de ciroza hepatica cu etiologie necunoscuta, ca urmare a unui tratament prelungit cu bosentan la pacienti cu multiple comorbiditati si tratamente medicamentoase concomitente. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienta hepatica. Existenta acestor cazuri intareste importanta aderarii stricte la programul lunar de monitorizare a functiei hepatice pe durata tratamentului cu Bopaho (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Studii clinice necontrolate la pacientii copii si adolescenti

Profilul de siguranta la primul studiu pediatric necontrolat efectuat cu comprimatul filmat (BREATHE-3: n = 19, varsta medie 10 ani [de la 3-15 ani], deschis bosentan 2 mg/kg de doua ori pe zi; durata tratamentului de 12 saptamani) a fost similar cu cel observat in studiile pivot efectuate la pacientii adulti cu HAP. in cadrul studiului BREATHE-3, cele mai frecvente reactii adverse au fost hiperemie faciala (21%), cefalee si rezultate anormale ale testelor functiei hepatice (fiecare 16%).

O analiza cumulata a studiilor necontrolate la copii si adolescenti efectuate la pacientii cu HAP cu administrare de bosentan 32 mg comprimate dispersabile (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extensie), a inclus in total 100 de copii tratati cu bosentan 2 mg/kg de doua ori pe zi (n=33), 2 mg/kg de trei ori pe zi (n=31), sau 4 mg/kg de doua ori pe zi (n=36). La inrolare, sase pacienti aveau varsta intre 3 luni si 1 an, 15 copii aveau varsta intre 1 si mai putin de 2 ani, si 79 aveau varsta intre 2 si 12 ani. Durata medie a tratamentului a fost de 71,8 saptamani (variind intre 0,4 si 258 de saptamani).

Profilul de siguranta in aceasta analiza cumulata a studiilor necontrolate la copii si adolescenti a fost similar cu cel observat in studiile pivot efectuate la pacientii adulti cu HAP, cu exceptia infectiilor care au fost mai frecvent raportate decat la adulti (69,0% fata de 41,3%). Aceasta diferenta in frecventa infectiilor poate fi datorata in parte duratei medii de expunere mai lungi la pacientii copii si adolescenti (media 71,8 saptamani) in comparatie cu adultii ( media 17,4 saptamani). Cele mai frecvente reactii adverse au fost infectiile cailor respiratorii superioare (25%), hipertensiunea (arteriala) pulmonara (20%), rinofaringita (17%), pirexia (15%), varsaturi (13%), bronsita (10%), durere abdominala (10%), si diaree (10%). Nu au existat diferente relevante in frecventa reactiilor adverse intre pacientii peste si sub varsta de 2 ani, totusi aceasta afirmatie se bazeaza doar pe un numar de 21 de copii sub 2 ani, inclusiv 6 pacienti cu varsta intre 3 luni si 1 an. Efectele adverse de anomalii hepatice si anemie/scaderea concentratiei de hemoglobina au aparut la 9% si respectiv 5% dintre pacienti.

in cadrul unui studiu randomizat placebo controlat, efectuat la pacienti cu HPPN (FUTURE -4), un total de 13 nou nascuti au fost tratati cu comprimate dispersabile de bosentan la o doza de 2 mg/kg de doua ori pe zi (8 pacienti au primit placebo). Durata medie a tratamentului cu bosentan si placebo a fost de respectiv 4,5 zile (intre 0,5 si 10,0 zile) si 4,0 zile (intre 2,5 si 6,5 zile). Cele mai frecvente reactii adverse la pacientii tratati cu bosentan si la cei care au primit placebo au fost respectiv anemia sau scaderea concentratiei hemoglobinei (7 si 2 pacienti), edem generalizat (3 si 0 pacienti) si varsaturi (2 si 0 pacienti).

Modificari ale valorilor testelor de laborator

Modificari ale valorilor testelor functiei hepatice

in cadrul studiului clinic, cresterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, dependente de doza administrata, au aparut, de regula, in primele 26 saptamani de tratament, evoluand de obicei treptat si fiind in principal asimptomatice. in perioada ulterioara punerii pe piata, s-au raportat cazuri rare de ciroza hepatica si insuficienta hepatica.

Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reactii adverse. Aceste cresteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor pot sa se remita spontan in cazul continuarii tratamentului cu doza de intretinere de bosentan sau dupa scaderea dozei, dar poate fi necesara intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului (vezi pct. 4.4).

in cele 20 de studii controlate cu placebo integrate, s-au observat cresteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3 x LSVN la 11,2% dintre pacientii carora li s-a administrat bosentan, comparativ cu 2,4% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Cresteri ale valorilor serice de ≥ 8 x LSVN s-au observat la 3,6% dintre pacientii carora li s-a administrat bosentan si la 0,4% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Cresterile valorilor serice ale aminotransferazelor au fost

asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei (≥ 2 ori LSVN), fara dovada obstructiei biliare la 0,2% dintre pacientii (5 pacienti) carora li s-a administrat bosentan si la 0,3% dintre pacientii (6 pacienti) carora li s-a administrat placebo.

in analiza centralizata a 100 de copii cu HAP din studiile necontrolate la copii si adolescenti FUTURE 1/2 si FUTURE 3/Extensie, cresterile concentratiilor serice ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3× LSVN au fost observate la 2% dintre pacienti.

in cadrul studiului FUTURE 4 care a inclus 13 nou nascuti cu HPPN tratati cu bosentan 2 mg/kg de doua ori pe zi pentru mai putin de 10 zile (intre 0,5 - 10 zile) nu au existat cazuri de valori ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3× LSVN in timpul tratamentului, dar a aparut un caz de hepatita la 3 zile dupa incheierea tratamentului cu bosentan.

Hemoglobina

in cadrul studiilor controlate placebo la adulti, o scadere a hemoglobinemiei la valori sub 10 g/dl fata de valoarea initiala a fost raportata la 8,0% dintre pacientii carora li s-a administrat bosentan si la 3,9% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

in cadrul analizei centralizate a 100 de pacienti copii cu HAP din studiile necontrolate la copii si adolescenti FUTURE 1/2 si FUTURE 3/Extins, o scadere a concentratiei de hemoglobina fata de valoarea initiala la sub 10g/dL a fost raportata la 10% dintre pacienti. Nu au existat scaderi sub 8 g/dL. in studiul FUTURE 4, 6 dintre cei 13 nou nascuti tratati cu bosentan pentru HPPN au inregistrat o scadere a concentratiei hemoglobinei de la valori in intervalul de referinta la valori sub limita normala in timpul tratamentului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare al

Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania. Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
Simptome

S-a administrat bosentan in doza unica de pana la 2400 mg la voluntarii sanatosi si de pana la 2000 mg pe zi, timp de 2 luni, la pacientii cu o alta boala decat hipertensiunea arteriala pulmonara. Reactia adversa raportata cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate usoara pana la moderata.

Tratament

Supradozajul major poate determina hipotensiune arteriala pronuntata, care necesita tratament activ de sustinere cardio-vasculara. in perioada de dupa punerea pe piata, s-a raportat un caz de supradozaj cu o doza de 10000 mg bosentan ingerata de un pacient adolescent de sex masculin. Acesta a prezentat simptome de greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, ameteli, transpiratii si vedere incetosata.

Pacientul s-a recuperat complet in interval de 24 ore, cu sustinerea tensiunii arteriale. Nota: bosentanul nu se elimina prin dializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antihipertensive, alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01 Mecanism de actiune

Bosentanul este un antagonist al celor doi receptori ai endotelinei, cu afinitate atat pentru receptorii A (ETA) cat si pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determina scaderea rezistentei vasculare atat la nivel pulmonar cat si la nivel sistemic, crescand astfel debitul cardiac, fara a creste frecventa cardiaca.

Neurohormonul endotelina-1 (ET-1) este unul dintre cei mai potenti vasoconstrictori cunoscuti, care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulara, hipertrofia si remodelarea cardiaca si este un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ETA si ETB localizati la nivelul celulelor vasculare endoteliale si musculare netede. Concentratiile tisulare si plasmatice ale ET-1 sunt crescute in cazul catorva tulburari cardio-vasculare si boli ale tesutului conjunctiv, inclusiv in cazul HAP, sclerodermiei, insuficientei cardiace acute si cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice si aterosclerozei, ceea ce sugereaza rolul ET-1 in patogenia acestor boli. in cazul HAP si al insuficientei cardiace, in absenta antagonizarii efectului endotelinei la nivelul receptorilor sai, concentratiile crescute ale ET-1 se coreleaza puternic cu severitatea si prognosticul de evolutie al acestor boli.

Bosentanul intra in competitie cu ET-1 si cu alte peptide ET, atat pentru legarea de receptorii ETA cat si pentru cea de receptorii ETB, cu o afinitate usor mai mare pentru receptorii ETA

(Ki = 4,1-43 nanomolar) decat pentru receptorii ETB (Ki = 38-730 nanomolar). Bosentanul antagonizeaza specific receptorii ET si nu se leaga de alti receptori.

Eficacitate

Modele experimentale la animale

La animale, pe modelele experimentale de hipertensiune arteriala pulmonara, administrarea orala cronica a bosentanului a determinat scaderea rezistentei vasculare pulmonare si regresia hipertrofiei vascularizatiei pulmonare si a hipertrofiei ventriculului drept. intr-un model experimental de fibroza pulmonara, bosentanul a determinat scaderea depozitarii de colagen in plamani.

Eficacitatea la pacientii adulti cu hipertensiune arteriala pulmonara

S-au efectuat doua studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au inclus 32 (studiul AC-052-351) si 213 (studiul AC-052-352 [BREATHE-1]) pacienti adulti cu HAP clasa functionala III sau IV OMS (hipertensiune arteriala pulmonara primitiva sau hipertensiune arteriala pulmonara secundara, in principal asociata sclerodermiei). Dupa 4 saptamani de administrare de bosentan in doza de 62,5 mg de doua ori pe zi, dozele de intretinere utilizate in aceste studii au fost de 125 mg de doua ori pe zi in studiul AC-052-351 si de 125 mg de doua ori pe zi si de 250 mg de doua ori pe zi in studiul AC-052-352.

Bosentanul a fost adaugat la tratamentul curent al pacientilor, care poate include o asociere de anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocanti ai canalelor de calciu), diuretice, oxigen si digoxina, dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo, adaugat la tratamentul curent.

Criteriul principal de evaluare al fiecarui studiu a fost modificarea distantei parcurse in cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute, dupa 12 saptamani in cazul primului studiu si dupa 16 saptamani in cazul celui de-al doilea studiu. in ambele studii, tratamentul cu bosentan a determinat cresteri semnificative ale capacitatii de efort. Cresterile corectate cu placebo ale distantei parcurse prin mers pe jos, comparativ cu valoarea initiala au fost de 76 m (p = 0,02; t-test) si, respectiv, de 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney U test), dupa atingerea criteriului principal al fiecarui studiu. Diferentele dintre cele 2 grupuri, la care s-a administrat doza de 125 mg de doua ori pe zi si doza de 250 mg de doua ori pe zi, nu au fost semnificative statistic, dar a existat o tendinta de ameliorare a capacitatii de efort in cazul grupului la care s-a administrat doza de 250 mg de doua ori pe zi.

Ameliorarea distantei parcurse prin mers pe jos s-a putut observa dupa 4 saptamani de tratament, a fost evidenta dupa 8 saptamani de tratament si s-a mentinut timp de pana la 28 saptamani de tratament, administrat dublu orb la un subgrup de pacienti.

intr-o analiza retrospectiva a raspunsului la tratament bazata pe modificarea distantei parcurse prin mers, a clasei functionale OMS si a dispneei, la 95 pacienti randomizati pentru a li se administra

bosentan in doza de 125 mg de doua ori pe zi in studii controlate cu placebo, s-a observat ca in saptamana 8, starea clinica s-a ameliorat la 66 pacienti, a fost stabila la 22 si s-a agravat la 7. Dintre cei 22 pacienti cu stare clinica stabila in saptamana 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia in saptamana 12/16, iar 4 au prezentat agravarea acesteia, comparativ cu valoarea initiala. Dintre cei 7 pacienti cu stare clinica agravata in saptamana 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia in saptamana 12/16, iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea initiala.

S-au evaluat parametrii hemodinamici determinati prin metode invazive doar in primul studiu. Tratamentul cu bosentan a determinat o crestere semnificativa a indicelui cardiac, asociata cu o scadere semnificativa a presiunii in artera pulmonara, a rezistentei vasculare pulmonare si a presiunii medii in atriul drept.

S-a observat o diminuare a simptomelor HAP in cursul tratamentului cu bosentan. Evaluarea dispneei in timpul testelor de mers a evidentiat o ameliorare la pacientii carora li s-a administrat bosentan. in studiul AC-052-352, 92% din cei 213 pacienti au fost clasificati la inceput ca fiind in clasa functionala III OMS, iar 8% ca fiind in clasa functionala IV OMS. Tratamentul cu bosentan a determinat o ameliorare a clasei functionale OMS la 42,4% dintre pacienti (30,4% in cazul administrarii placebo). Modificarea generala a clasei functionale OMS in timpul ambelor studii a fost semnificativ mai buna in cazul pacientilor carora li s-a administrat bosentan, comparativ cu cea a pacientilor carora li s-a administrat placebo. Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu o scadere semnificativa a ratei de agravare a starii clinice, comparativ cu placebo in saptamana 28 (10,7% comparativ cu 37,1%; p = 0,0015).

intr-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (AC-052-364 [EARLY]), la 185 pacienti cu HAP clasa functionala II OMS (distanta medie initiala parcursa in cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, urmat de 125 mg de doua ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacientii inrolati in studiu nu fusesera tratati anterior pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doza stabila de sildenafil (n = 29). Criteriile finale principale cumulate au fost modificarea rezistentei vasculare pulmonare (RVP) fata de valoarea initiala, exprimata in procente, si modificarea distantei parcurse in cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute fata de valoarea initiala, pana in luna 6, comparativ cu placebo.

Tabelul de mai jos prezinta analizele specificate in prealabil in protocol.

Li= Limita de incredere; RVP = rezistenta vasculara pulmonara, DS = deviatia standard

Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidentei agravarii clinice, definita ca un complex ce cuprinde evolutia simptomelor, spitalizare pentru HAP si deces, comparativ cu placebo (reducere proportionala a riscului 77%, interval de incredere [Ii] 95% – 20%-94%, p = 0,0114).

Efectul tratamentului a fost determinat de o imbunatatire a componentei evolutie a simptomelor. A existat o spitalizare legata de agravarea HAP in grupul de pacienti tratati cu bosentan si trei spitalizari in grupul placebo. in fiecare grup de tratament a existat cate un singur deces in perioada de 6 luni a studiului dublu-orb; de aceea, nu poate fi trasa nicio concluzie privind supravietuirea.

Datele pe termen lung au fost obtinute de la toti cei 173 pacienti tratati cu bosentan in faza controlata a studiului si/sau care au trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu bosentan in faza

deschisa, de extensie, a studiului EARLY. Durata medie a expunerii la tratamentul cu bosentan a fost de 3,6 ± 1,8 ani (pana la 6,1 ani), 73 % dintre pacienti fiind tratati timp de cel putin 3 ani si 62% timp de cel putin 4 ani. Pacientii au putut utiliza tratament suplimentar pentru HAP, asa cum a fost necesar in faza deschisa, de extensie a studiului. Majoritatea pacientilor a fost diagnosticata cu HAP idiopatica sau ereditara (61%). in total, 78% dintre pacienti s-au mentinut in clasa functionala II OMS. Estimarile Kaplan-Meier privind supravietuirea au fost de 90% si 85% dupa 3 si, respectiv, 4 ani de la inceputul tratamentului. in aceleasi momente ale evaluarii, 88% si respectiv 79% dintre pacienti nu au prezentat agravari ale HAP (definite ca deces din orice cauza, transplant pulmonar, septostomie atriala sau inceperea tratamentului cu prostanoizi pe cale intravenoasa sau subcutanata). Nu se cunosc contributiile relative in cazul administrarii precedente de placebo in faza dublu orb si al tratamentului cu alte medicamente, inceput in perioada deschisa, de extensie.

intr-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, prospectiv (AC-052-405 [BREATHE-5]), la pacientii cu HAP clasa functionala III OMS si cardiopatie congenitala asociata cu sindrom Eisenmenger s-a administrat bosentan 62,5 mg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, apoi 125 mg de doua ori pe zi pentru alte 12 saptamani (n=37, dintre care 31 au avut un sunt bidirectional, predominant dreapta-stanga). Criteriul principal de evaluare a fost demonstrarea faptului ca administrarea de bosentan nu agraveaza hipoxemia. Dupa 16 saptamani, media saturatiei de oxigen a fost crescuta la grupul tratat cu bosentan cu 1,0% (Ii 95%-0,7%–2,8%) in comparatie cu grupul la care s-a administrat placebo (n=17), aratand ca bosentan nu a agravat hipoxemia. Media rezistentei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusa la grupul tratat cu bosentan (cu un efect predominant observat in subgrupul de pacienti cu sunt intracardiac bidirectional). Dupa 16 saptamani, valoarea medie a cresterii corectata cu placebo a distantei parcurse la testul de mers de 6 minute a fost de 53 metri (p = 0,0079), reflectand imbunatatirea capacitatii fizice. Douazeci si sase de pacienti au continuat sa utilizeze bosentan in faza deschisa, de extensie de 24 de saptamani (AC-052-409) a studiului BREATHE-5, (perioada medie a tratamentului = 24,4 ± 2,0 saptamani), si, in general, eficacitatea a fost mentinuta.

Un studiu deschis non-comparativ (AC-052-362 [BREATHE-4]) a fost efectuat la 16 pacienti cu HAP clasa functionala III OMS asociata cu infectie HIV. Pacientii au fost tratati cu bosentan 62,5 mg de doua ori pe zi timp de 4 saptamani, urmat de 125 mg de doua ori pe zi pentru alte 12 saptamani. Dupa 16 saptamani de tratament au existat imbunatatiri semnificative fata de valoarea initala a capacitatii fizice: cresterea medie a distantei parcurse timp de 6 minute a fost de 91,4 metri, de la 332,6 metri, valoarea medie inaintea inceperii tratamentului (p< 0,001). Nu poate fi trasa o concluzie formala referitoare la efectele bosentanului asupra eficacitatii medicamentelor antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Nu s-au efectuat studii care sa demonstreze efectele benefice ale tratamentului cu bosentan referitoare la supravietuire. Cu toate acestea, supravietuirea pe termen indelungat a fost inregistrata pentru toti cei 235 pacienti carora li s-a administrat bosentan in doua studii pivot controlate cu placebo (AC-052-351 si AC-052-352) si/sau a celor doua extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata medie a expunerii la bosentan a fost de 1,9 ± 0,7 ani (min: 0,1 ani; max: 3,3 ani), iar pacientii au fost monitorizati in medie timp de 2,0 ± 0,6 ani. Cei mai multi dintre acesti pacienti erau diagnosticati cu hipertensiune arteriala pulmonara primara (72%) clasa functionala III OMS (84%). in acest grup general, estimarile Kaplan-Meier ale supravietuirii au fost de 93% si, respectiv, 84% dupa 1 si, respectiv, 2 ani de la inceperea tratamentului cu bosentan. Estimarile supravietuirii au fost mai mici in subgrupul pacientilor cu HAP secundara sclerozei sistemice. Este posibil ca estimarile sa fi fost influentate de inceperea tratamentului cu epoprostenol la 43 dintre cei 235 pacienti.

Studii efectuate la copii cu hipertensiune arteriala pulmonara BREATHE-3 (AB-052-356)

Bosentan comprimate filmate a fost evaluat intr-un studiu deschis, necontrolat, la 19 pacienti copii si adolescenti cu HAP cu varsta cuprinsa intre 3 -15 ani. Acest studiu a fost proiectat in principal ca studiu de farmacocinetica (vezi pct 5.2) Pacientii aveau hipertensiune arteriala pulmonara primara (10 pacienti) sau HAP asociata unor cardiopatii congenitale (9 pacienti) si erau incadrati in clasa functionala II OMS (n = 15, 79%) sau in clasa III (n=4, 21%) la momentul initial. Pacientii au fost randomizati in trei grupe de greutate si li s-a administrat bosentan la doza de aproximativ 2 mg/kg de

doua ori pe zi, timp de 12 saptamani. Jumatate dintre pacientii fiecarui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos, iar doza de epoprostenol a ramas constanta pe durata studiului.

S-au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienti. Cresterea medie a indicelui cardiac fata de valoarea initiala a fost de 0,5 l/min si m2, scaderea medie a presiunii medii in artera pulmonara a fost de 8 mm Hg, iar scaderea medie a RVP a fost de 389 dyneꞏsecꞏcm-5. Aceste ameliorari hemodinamice fata de valorile initiale au fost similare, cu sau fara administrarea asociata a epoprostenolului.

Modificarile parametrilor testului de efort in saptamana 12 fata de valorile initiale au fost foarte diferite si niciuna dintre ele nu a fost semnificativa.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Studiul FUTURE 1 a fost un studiu deschis, necontrolat, efectuat cu bosentan comprimat dispersabil administrat in doza de intretinere de 4 mg/kg de doua ori pe zi la 36 pacienti cu varste cuprinse intre 2

11 ani. A fost proiectat in principal ca studiu de farmacocinetica (vezi pct. 5.2). La momentul initial, pacientii aveau HAP idiopatica (31 pacienti [86%]) sau familiala (5 pacienti [14%]) si se incadrau in clasa functionala II OMS (n = 23, 64%) sau clasa III OMS (n = 13, 36%). in studiul FUTURE 1, expunerea medie la tratamentul de studiu a fost 13,1 saptamani (interval: 8,4 - 21,1). La 33 dintre acesti pacienti s-a administrat tratament continuu cu bosentan comprimate dispersabile in doza de 4 mg/kg de doua ori pe zi in faza extinsa necontrolata FUTURE 2, durata medie totala a tratamentului fiind de 2,3 ani (interval: 0,2-5,0 ani). La momentul initial in studiul FUTURE 1, unui numar de 9 pacienti li se administra epoprostenol. La 9 pacienti s-a initiat administrarea medicamentelor specifice HAP in timpul studiului. Estimarea Kaplan-Meier fara evenimente pentru agravarea HAP (deces, transplant pulmonar sau spitalizare pentru agravarea HAP) la 2 ani a fost 78,9%. Estimarea Kaplan- Meier a supravietuirii globale la 2 ani a fost 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

in acest studiu deschis, randomizat, efectuat cu bosentan 32 mg sub forma de comprimat dispersabil, 64 copii cu HAP stabila, cu varste cuprinse intre 3 luni si 11 ani, au fost randomizati la tratamentul cu bosentan timp de 24 saptamani in doza de 2 mg/kg de doua ori pe zi (n = 33) sau 2 mg/kg de trei ori pe zi (n = 31). 43 (67,2%) aveau ≥ 2 ani pana la 11 ani, 15 (23,4%) aveau intre 1 si 2 ani si 6 (9,4%) aveau intre 3 luni si 1 an. Studiul a fost proiectat in principal ca studiu de farmacocinetica (vezi pct.

5.2), iar criteriile finale de eficacitate au fost exclusiv exploratorii. Etiologia HAP, conform clasificarii Dana Point, a inclus HAP idiopatica (46%), HAP ereditara (3%), HAP asociata dupa interventie chirurgicala cardiaca corectiva (38%) si HAP legata de afectiuni congenitale ale inimii asociata cu sunturi sistemico-pulmonare, inclusiv sindrom Eisenmenger (13%). Pacientii se incadrau in clasa functionala I OMS (n = 19, 29%), clasa II (n = 27, 42%) sau clasa III (n = 18, 28%) la inceputul tratamentului de studiu. La intrarea in studiu, pacientii au fost tratati cu medicamente pentru HAP (cel mai frecvent un inhibitor al fosfodiesterazei tip-5 [sildenafil] in monoterapie [35,9%], bosentan in monoterapie [10,9%] si o asociere de bosentan, iloprost si sildenafil [10,9%) si au continuat tratamentul pentru HAP pe parcursul studiului.

La inceputul studiului, la mai putin de jumatate dintre pacientii inclusi (45,3% = [29/64]) s-a administrat bosentan in monoterapie, fara asociere cu alte medicamente pentru HAP. 40,6% (26/64) au ramas la monoterapia cu bosentan in primele 24 saptamani de tratament de studiu, fara a prezenta agravarea HAP. Analiza populatiei globale incluse (64 pacienti) a aratat ca majoritatea pacientilor au ramas cel putin stabili (adica fara deteriorare), pe baza evaluarii clasei functionale OMS specifice non- pediatrice (97% de doua ori pe zi, 100% de trei ori pe zi) si concluziilor clinice globale a medicilor (94% de doua ori pe zi, 93% de trei ori pe zi) in perioada de tratament. Estimarea Kaplan-Meier fara evenimente a HAP (deces, transplant pulmonar sau spitalizare pentru agravarea HAP) la 24 saptamani a fost 96,9% in grupul cu administrare de doua ori pe zi, respectiv 96,7% in grupul cu administrare de trei ori pe zi.

Nu au existat dovezi de beneficii clinice la doza de 2 mg/kg de trei ori pe zi comparativ cu doza de 2 mg/kg de doua ori pe zi.

Studiu efectuat la nou-nascuti cu hipertensiune pulmonara persistenta a nou-nascutului (HPPN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Acesta a fost un studiu cu design dublu-orb, placebo controlat, randomizat, efectuat la nou-nascuti prematur sau la termen (varsta gestationala 36-42 saptamani) cu HPPN. Pacientii cu raspuns suboptim la oxidul nitric inhalat (iNO) in pofida a cel putin 4 ore de tratament continuu au fost tratati cu bosentan comprimate dispersabile in doza de 2 mg/kg de doua ori pe zi (N = 13) sau cu placebo (N = 8) prin intermediul tubului nasogastric ca tratament adjuvant suplimentar fata de iNO, pana la incetarea completa a administrarii iNO sau pana la esecul tratamentului (definit ca necesitatea oxigenarii prin membrana extracorporeala [ECMO] sau initierii administrarii unui vasodilatator pulmonar alternativ) si timp de maxim 14 zile.

Expunerea medie la tratamentul de studiu a fost de 4,5 (interval: 0,5-10,0) zile in grupul cu bosentan si de 4,0 (interval: 2,5-6,5) zile in grupul cu placebo.

Rezultatele nu au indicat un beneficiu suplimentar al bosentanului la acest grup de pacienti:
Timpul mediu pana la incetarea completa a administrarii iNO a fost de 3,7 zile (95% limite de incredere [Li]1,17, 6,95) la bosentan si de 2,9 zile (Li 95% 1,26, 4,23) la placebo (p = 0,34).
Timpul mediu pana la incetarea completa a ventilatiei mecanice a fost de 10,8 zile (Li 95% 3,21, 12,21 zile) la bosentan si de 8,6 zile (Li 95% 3,71, 9,66 zile) la placebo (p = 0,24).
La un pacient din grupul cu bosentan s-a inregistrat esecul tratamentului (necesitatea ECMO conform definitiei din protocol), care a fost declarat pe baza cresterii valorilor Indicelui de oxigenare in interval de 8 ore de la administrarea primei doze de medicament de studiu. Acest pacient s-a recuperat in perioada de urmarire de 60 zile.
Asociere cu epoprostenol

S-a studiat asocierea bosentanului cu epoprostenol in doua studii: AC-052-355 (BREATHE-2) si AC- 052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, efectuat cu bosentan si comparat cu placebo, la 33 pacienti cu HAP severa care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC-052-356 a fost un studiu deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu bosentan si epoprostenol in timpul celor 12 saptamani ale studiului. Profilul de siguranta al administrarii asocierii nu a fost diferit de cel asteptat in cazul administrarii fiecarui medicament in monoterapie, asocierea a fost bine tolerata de catre copii si adulti. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii.

Scleroza sistemica cu ulcere digitale

Au fost efectuate doua studii randomizate, in regim dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la 122 (studiul AC-052-401 [RAPIDS-1]) si 190 (studiul AC-052-331 [RAPIDS-2]) pacienti adulti cu scleroza sistemica si ulcere digitale (fie ulcere digitale evolutive, fie antecedente de ulcere digitale in decursul anului anterior). in cadrul studiului AC-052-331, pacientii trebuiau sa fi avut cel putin un ulcer digital de data recenta, iar in mod global, in cele doua studii, 85% dintre pacienti au prezentat la momentul initial ulcere digitale aflate in evolutie. Dupa 4 saptamani de tratament cu bosentan 62,5 mg de doua ori pe zi, doza de intretinere studiata in ambele studii a fost de 125 mg de doua ori pe zi.

Durata tratamentului in regim dublu-orb a fost de 16 saptamani in studiul AC-052-401 si de 24 de saptamani in studiul AC-052-331.

Tratamentele de fond pentru scleroza sistemica si ulcerele digitale au fost permise cu conditia sa fi ramas constante timp de cel putin 1 luna inainte de inceperea tratamentului si pe perioada de regim dublu-orb a studiului.

Numarul de ulcere digitale nou aparute de la momentul initial al studiului pana la finalul acestuia a reprezentat un obiectiv principal in ambele studii. Tratamentul cu bosentan a condus la aparitia a mai putine ulcere digitale pe durata tratamentului, comparativ cu placebo. in cadrul studiului AC-052-401, pe durata a 16 saptamani de tratament in regim dublu-orb, pacientii din grupul cu bosentan au dezvoltat in medie 1,4 noi ulcere digitale, fata de 2,7 noi ulcere digitale in grupul tratat cu placebo (p = 0,0042). in cadrul studiului AC-052-331, pe durata a 24 saptamani de tratament in regim dublu-orb, datele corespunzatoare au fost de 1,9 fata de 2,7 noi ulcere digitale (p = 0,0351). in ambele studii, pacientii tratati cu bosentan au avut sanse mai mici de a dezvolta noi ulcere digitale multiple pe durata studiului si pentru acestia a durat mai mult timp sa dezvolte fiecare nou ulcer digital succesiv,

comparativ cu cei tratati cu placebo. Efectul bosentanului de reducere a numarului de ulcere digitale noi a fost mai pronuntat la pacientii cu ulcere digitale multiple.

in nici unul dintre studii nu a fost observat un efect al bosentanului asupra timpului pana la vindecarea ulcerelor digitale.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat in principal la voluntarii sanatosi. Putinele date obtinute de la pacienti evidentiaza ca expunerea la bosentan a pacientilor adulti cu HAP este de aproximativ 2 ori mai mare decat cea a voluntarilor sanatosi.

La voluntarii sanatosi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenti de doza administrata si de timp. Clearance-ul si volumul aparent de distributie scad in cazul cresterii dozelor administrate intravenos si cresc in timp. Dupa administrare orala, expunerea sistemica este proportionala cu doza administrata, in cazul administrarii dozelor de pana la 500 mg. in cazul utilizarii orale a dozelor mai mari, Cmax si ASC cresc mai putin proportional cu doza administrata.

Absorbtie

La voluntarii sanatosi, biodisponibilitatea absoluta a bosentanului este de aproximativ 50% si nu este influentata de alimente. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in decurs de 3-5 ore.

Distributie

Procentul de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, in principal de albumine, este mare (> 98%). Bosentanul nu patrunde in eritrocite.

Dupa administrarea intravenoasa a unei doze de 250 mg s-a determinat un volum aparent de distributie (Vse) de aproximativ 18L.

Metabolizare si eliminare

Dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice de 250 mg, clearance-ul a fost de 8,2 l/ora. Timpul de injumatatire plasmatica terminal prin eliminare (t1/2) este de 5,4 ore.

Dupa administrarea de doze repetate, concentratiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori de 50%-65% din cele observate dupa administrarea dozei unice. Aceasta scadere este determinata, probabil, de autoinductia asupra enzimelor hepatice implicate in metabolizarea sa. Conditiile starii de echilibru se obtin in decurs de 3-5 zile.

Dupa metabolizarea la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4 ale citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excretie biliara. Mai putin de 3% din doza administrata pe cale orala se regaseste in urina.

Din bosentan se formeaza 3 metaboliti si doar unul dintre acestia este activ farmacologic. Acest metabolit este excretat in bila sub forma nemodificata. La pacientii adulti, expunerea la metabolitul activ este mai mare decat cea la voluntarii sanatosi. La pacientii cu semne ale existentei colestazei, expunerea la metabolitul activ poate fi mai mare.

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4 si, posibil, de asemenea, al izoenzimei CYP2C19 si al glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhiba pompa de export a sarurilor biliare.

Datele obtinute in vitro, au demonstrat ca bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). De aceea, nu este de asteptat ca bosentanul sa determine cresterea concentratiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de catre aceste izoenzime.

Parametri farmacocinetici la grupe speciale de pacienti

Pe baza intervalelor de valori ale fiecarei variabile investigate, nu este de asteptat ca la adulti, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sa fie influentati de sex, greutate, rasa sau varsta intr-o masura semnificativa. Nu sunt disponibile date referitoare la parametrii farmacocinetici la copiii cu varsta sub 2 ani.

Copii

S-au studiat parametrii farmacocinetici la copii si adolescenti in 4 studii clinice (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 si FUTURE-4, vezi pct. 5.1). Din cauza datelor limitate la copiii cu varsta sub 2 ani, parametrii farmacocinetici raman insuficient caracterizati la aceasta grupa de varsta.

Studiul AC-052-356 (BREATHE 3) a studiat parametrii farmacocinetici dupa administrarea pe cale orala a dozei unice sau a dozelor repetate de bosentan sub forma de comprimate filmate la 19 copii si adolescenti cu varsta intre 3-15 ani cu HAP carora li s-au administrat doze in functie de greutatea corporala de 2 mg/kg de doua ori pe zi. in acest studiu expunerea la bosentan a scazut in timp, in concordanta cu proprietatile autoinductoare enzimatice cunoscute ale bosentanului. Valorile medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3496 (49), 5428 (79) si, respectiv, 6124 (27) ng·ora/ml la copiii carora li s-au administrat doze de 31,25 mg, 62,5 mg sau, respectiv, 125 mg de doua ori pe zi si au fost mai mici decat valoarea de 8149 (47) ng·ora/ml observata la adultii cu HAP carora li s-a administrat doza de 125 mg de doua ori pe zi. Expunerea sistemica la starea de echilibru la copiii cu greutatea cuprinsa intre 10-20 kg, 20-40 kg si, respectiv, > 40 kg a fost de 43%, 67% si, respectiv, 75% din valoarea expunerii sistemice observate la adult.

in cadrul studiului AC-052-365 (FUTURE 1) comprimatele dispersabile au fost administrate la 36 de copii cu HAP, cu varsta cuprinsa intre 2 si 11 ani. Nu a fost observata o proportionalitate relationata cu doza deoarece la starea de echilibru, concentratiile plasmatice ale bosentanului si ASC au fost similare pentru dozele administrate oral de 2 si 4 mg/kg (ASCτ 3577 ng·ora/mL si 3371 ng·ora/mL pentru doza de 2 mg/kg de doua ori pe zi si respectiv pentru doza de 4 mg/kg de doua ori pe zi). Expunerea medie la bosentan la copii a fost de aproximativ jumatate fata de expunerea la pacientii adulti, in cazul utilizarii dozei de intretinere de 125 mg de doua ori pe zi, dar s-a remarcat o larga suprapunere cu expunerile la adulti.

in studiul AC-052-373 (FUTURE 3), care a utilizat comprimate dispersabile, expunerea la bosentan a pacientilor tratati cu doza de 2 mg/kg de doua ori pe zi a fost comparabila cu cea din studiul FUTURE

1. La intreaga populatie (n = 31), doza de 2 mg/kg de doua ori pe zi a determinat o expunere zilnica de

8.535 ngꞏh/ml; ASCτ a fost 4.268 ngꞏh/ml (CV: 61%). La pacientii cu varste cuprinse intre 3 luni si 2 ani, expunerea zilnica a fost de 7,879 ngꞏh/ml; ASCτ a fost 3.939 ngꞏh/ml (CV: 72%). La pacientii cu varste cuprinse intre 3 luni si 1 an (n=2), ASCτ a fost 5.914 ngꞏh/ml (CV: 85%), iar la pacientii intre 1 si 2 ani (n=7), ASCτ a fost 3.507 ngꞏh/ml (CV: 70%). La pacientii peste 2 ani (n = 22) expunerea zilnica a fost de 8.820 ngꞏh/ml; ASCτ a fost 4.410 ngꞏh/ml (CV: 58%). Administrarea bosentanului in doza de 2 mg/kg de trei ori pe zi nu a crescut expunerea, expunerea zilnica fiind de 7.275 ngꞏh/ml (CV: 83%, n = 27).

Pe baza datelor constatate in studiile BREATHE-3, FUTURE 1 si FUTURE -3, se pare ca expunerea la bosentan atinge un platou la doze mai mici in cazul copiilor decat al adultilor, iar cresterea dozelor peste 2 mg/kg de doua ori pe zi (4 mg/kg de doua ori pe zi sau 2 mg/kg de trei ori pe zi), la copii, nu genereaza o crestere a expunerii la bosentan.

in studiul AC-052-391 [FUTURE 4], efectuat la nou-nascuti, concentratiile de bosentan au crescut lent si continuu de-a lungul primului interval de administrare, determinand o expunere scazuta (ASC0-12 in sangele integral: 164 ngꞏh/ml, n = 11). La starea de echilibru, ASCτ a fost 6.165 ngꞏh/ml (CV: 133%, n = 7), valoare similara expunerii observate la pacientii adulti cu HAP carora li s-a administrat o doza de 125 mg de doua ori pe zi si luand in considerare un raport de distributie in sange/plasma de 0,6.

Nu sunt cunoscute consecintele acestor observatii in ceea ce priveste hepatotoxicitatea. Sexul pacientului si utilizarea asociata a epoprostenolului administrat intravenos nu au un efect semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai bosentanului.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara (clasa A Child-Pugh) nu s-au observat modificari relevante ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost cu 33% mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara decat la voluntarii sanatosi.

Impactul insuficientei hepatice moderate (clasa B Child-Pugh) asupra farmacocineticii bosentanului si a metabolitului sau principal Ro 48-5033, a fost evaluat intr-un studiu care a inclus 5 pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara asociata cu hipertensiune portala si insuficienta hepatica clasa B Child-Pugh si 3 pacienti cu HAP de alte cauze si functie hepatica normala. La pacientii cu insuficienta hepatica clasa B Child-Pugh, valoarea medie (95%Ii) a ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost 360 (212-613) ngꞏora/mL, adica de 4,7 ori mai mare, iar valoarea medie (95% Ii) a ASC a metabolitului activ Ro 48-5033 a fost de 106 (58,4 – 192) ngꞏora/mL, adica de 12 ori mai mare decat la pacientii cu functie hepatica normala (bosentan valoare medie [95%Ii] ASC: 76,1 [9,07 – 638] ngꞏora/mL; Ro 48-5033: valoare medie [95%Ii] ASC 8,57 [1,28-57,2] ngꞏora/mL). Cu toate ca numarul pacientilor inclusi a fost scazut si a prezentat variabilitate mare, aceste date indica o crestere semnificativa a expunerii la bosentan si la metabolitul activ al acestuia Ro 48-5033 la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (clasa B Child Pugh).

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al bosentanului la pacientii cu insuficienta hepatica clasa C Child-Pugh. Bosentanul este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa, clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei 15-30 ml/min), concentratiile plasmatice ale bosentanului au scazut cu aproximativ 10%. Concentratiile plasmatice ale metabolitilor bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la acesti pacienti, comparativ cu cele observate la subiectii cu functie renala normala. Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista experienta clinica specifica referitoare la profilul farmacocinetic al pacientilor care efectueaza sedinte de dializa. Pe baza proprietatilor fizico-chimice si procentului mare de legare de proteinele plasmatice, nu este de asteptat ca bosentanul sa fie indepartat din circulatie prin dializa intr- o proportie semnificativa (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranta

intr-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la soareci, s-a evidentiat la soarecii masculi o incidenta asociata crescuta a adenoamelor si carcinoamelor hepatocelulare, dar nu si la femele, in cazul unor concentratii plasmatice de aproximativ 2-4 ori mai mari decat cele obtinute la om in cazul utilizarii dozelor terapeutice. La sobolan, administrarea orala de bosentan, timp de 2 ani, a determinat la sobolanii masculi o crestere mica, dar semnificativa, a incidentei asociate a adenoamelor si carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu si la femele, in cazul unor concentratii plasmatice de aproximativ 9-14 ori mai mari decat cele obtinute la om in cazul utilizarii dozelor terapeutice. Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La sobolan, au existat dovezi ale unui usor dezechilibru hormonal tiroidian indus de catre bosentan. Cu toate acestea, nu au existat dovezi conform carora bosentanul ar afecta functia tiroidiana (determinari ale tiroxinei si ale TSH- ului) la om.

Nu se cunoaste efectul bosentanului asupra functiei mitocondriale.

La sobolan, s-a dovedit ca bosentanul este teratogen in cazul unor concentratii plasmatice mai mari de 1,5 ori decat cele obtinute la om in cazul utilizarii dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzand malformatiile de la nivelul capului, fetei si ale principalelor vase de sange, au fost dependente de doza administrata. Similitudinile dintre tipurile malformatiilor observate in cazul utilizarii altor antagonisti ai receptorilor ET si la soarecii carora li s-au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET (soareci knock-out) indica posibilitatea ca acestea sa fie un efect de clasa. Trebuie sa se ia masuri de precautie adecvate in cazul femeilor aflate la varsta fertila (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.6).

La rozatoare, aparitia atrofiei tubulare testiculare si tulburarile de fertilitate au fost asociate cu administrarea pe termen lung a antagonistilor receptorilor de endotelina.

in studiile de fertilitate efectuate la sobolanii masculi si femele nu s-au observat efecte asupra numarului de spermatozoizi, asupra motilitatii si viabilitatii acestora, sau asupra numarului de nasteri in urma imperecherii sau a fertilitatii, la concentratii plasmatice mai mari de 21 si, respectiv, 43 ori decat cele obtinute la om in cazul utilizarii dozelor terapeutice si nici asupra embrionului inainte de nidare sau asupra nidarii.

Incidenta usor crescuta a atrofiei tubulare testiculare s-a observat la sobolanii carora li s-a administrat bosentan pe cale orala in doze de 125 mg/kg si zi (aproximativ de 4 ori doza maxima recomandata la om [DMRO] si cele mai scazute doze testate) timp de doi ani, dar nu si la doze de 1500 mg/kg si zi (aproximativ de 50 ori DMRO) timp de 6 luni. intr-un studiu de toxicitate juvenila efectuat la sobolani, in care acestia au fost tratati din Ziua 4 post partum pana la varsta adulta, dupa incetarea administrarii s-a observat scaderea absoluta in greutate a testiculelor si a epididimului, precum si un numar scazut de spermatozoizi in epididim. Valorile dozei fara reactii adverse observate [NOAEL] au fost de 21 ori (in Ziua 21 post partum), respectiv de 2,3 ori (Ziua 69 post partum) mai mari decat expunerea terapeutica la om.

Cu toate acestea, nu au fost detectate efecte asupra dezvoltarii generale, cresterii, functiei senzoriale, cognitive si performantelor reproductive la concentratii de 7 (masculi), respectiv 19 (femele) ori mai mari decat expunerea terapeutica la om in Ziua 21 post partum. La varsta adulta (Ziua 69 post partum) nu s-au detectat efecte ale bosentanului la concentratii de 1,3 (masculi), respectiv 2,6 (femele) ori mai mari decat expunerea terapeutica la copiii cu HAP.