Bortezomib pulbere pentru solutie injectabila 3.5mg, 1 flacon, Accord

Indicatii
Bortezomib Accord administrat in monoterapie sau in asociere cu doxorubicina lipozomala peghilata sau dexametazona este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel putin un tratament si la care s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicatie pentru un astfel de transplant.

Bortezomib Accord in asociere cu melfalan si prednison este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu netratati anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari asociata cu transplant de celule stem hematopoietice.

Bortezomib Accord in asociere cu dexametazona sau cu dexametazona si talidomida este indicat pentru initierea tratamentului pacientilor adulti cu mielom multiplu netratati anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari, asociata cu transplant de celule stem hematopoietice.

Bortezomib Accord in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu limfom cu celule de manta netratati anterior si care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul pacientilor cu neoplazii, cu toate acestea, Bortezomib Accord poate fi administrat de un profesionist in domeniul sanatatii cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Accord trebuie reconstituit de un profesionist din domeniul sanatatii (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienti tratati cu cel putin o terapie anterioara)

Monoterapie

Bortezomib se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de

1,3 mg/m2 suprafata corporala de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament.

Se recomanda ca la pacienti sa se administreze 2 cicluri terapeutice de bortezomib dupa confirmarea unui raspuns complet. De asemenea, se recomanda ca la pacientii care raspund la tratament, dar la care nu se obtine o remisiune completa, sa se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.

Ajustari ale dozajului in timpul tratamentului si reinitierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt la aparitia oricarui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzand neuropatia, dupa cum este prezentat mai jos (vezi si pct.

4.4). Imediat dupa remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reinitiat cu o doza scazuta cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scazuta la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scazuta la 0,7 mg/m2). Daca efectele toxice nu se remit sau daca reapar la cea mai mica doza, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bortezomib, cu exceptia cazului in care beneficiul tratamentului depaseste clar riscul.

Durere neuropata si/sau neuropatie periferica

Pacientii cu durere neuropata si/sau neuropatie periferica determinata de administrarea de bortezomib trebuie tratati dupa cum este prezentat in Tabelul 1 (vezi pct. 4.4). Pacientii cu neuropatie severa preexistenta pot fi tratati cu bortezomib numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificari recomandate* ale dozei la pacientii cu neuropatie determinata de bortezomib

Pe baza modificarilor dozelor in studiile de faza II si III la pacienti cu mielom multiplu si a experientei dupa punerea pe piata. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.

** AC instrumentale: se refera la gatit, mersul la cumparaturi dupa alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc;

*** AC de autoingrijire: se refera la spalat, imbracat si dezbracat, hranire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fara a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutica cu doxorubicina lipozomala peghilata

Bortezomib se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este

considerata un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Doxorubicina lipozomala peghilata se administreaza in doza de 30 mg/m2 in ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora, administrata dupa injectarea bortezomib.

Pot fi administrate pana la 8 cicluri din acest tratament asociat, atata timp cat pacientii nu au prezentat progresia bolii si tolereaza tratamentul. Pacientii care au obtinut un raspuns complet pot continua tratamentul pentru cel putin 2 cicluri dupa prima dovada a raspunsului complet, chiar daca aceasta inseamna tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atata timp cat tratamentul este tolerat si continua sa raspunda la acesta, pacientii ai caror valori de paraproteina continua sa scada dupa 8 cicluri.

Pentru informatii suplimentare despre doxorubicina lipozomala peghilata, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutica cu dexametazona

Bortezomib se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este

considerata un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Dexametazona se administreaza oral in doza de 20 mg in zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12 din ciclul de tratament cu bortezomib.

La pacientii care obtin un raspuns sau boala se stabilizeaza dupa 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiasi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informatii suplimentare despre dexametazona, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei in asocierea terapeutica la pacienti cu mielom multiplu progresiv

Pentru ajustarea dozei de bortezomib in asocierea terapeutica urmati ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus in cazul monoterapiei.

Doze la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Asocierea terapeutica cu melfalan si prednison

Bortezomib se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in asociere cu melfalan si prednison administrate pe cale orala, dupa cum este prezentat in Tabelul 2. O perioada de 6 saptamani este considerata a fi un ciclu de tratament. In cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de doua ori pe saptamana in zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 si 32. In cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o data pe saptamana in zilele 1, 8, 22 si 29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Melfalan si prednison trebuie administrate oral in zilele 1, 2, 3 si 4 din prima saptamana a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib. Se administreaza noua cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, cand este utilizat in asociere cu melfalan si prednison

Ajustarile dozei in timpul tratamentului si reinitierea tratamentului pentru terapia asociata cu melfalan si prednison.

Inainte de inceperea unui nou ciclu de tratament:

Numarul de trombocite trebuie sa fie 70 x 109/l si numarul absolut de neutrofile trebuie sa fie

1,0 x 109/l

Efectele toxice altele decat cele hematologice trebuie sa se remita pana la Gradul 1 sau valoarea initiala

Tabelul 3: Modificari ale dozei in timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib in asociere cu melfalan si prednison

Daca in ciclul anterior se observa neutropenie sau trombocitopenie prelungita

Daca numarul de trombocite 30 × 109/l sau NAN 0,75 x 109/l intr-o zi in care se administreaza bortezomib (alta decat

Daca nu sunt administrate mai multe doze de bortezomib dintr-un ciclu ( 3 doze in timpul administrarii de doua ori pe

Pentru informatii suplimentare privind melfalan si prednison, cititi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inductie)

Asocierea terapeutica cu dexametazona

Bortezomib se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.

Dexametazona se administreaza pe cale orala in doza de 40 mg in zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 si 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.

Se administreaza patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutica cu dexametazona si talidomida

Bortezomib se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Aceasta perioada de 4 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.

Dexametazona se administreaza pe cale orala in doza de 40 mg in zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 si 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.

Talidomida se administreaza pe cale orala in doza de 50 mg zilnic in zilele 1-14 si, daca este tolerata, doza este crescuta ulterior la 100 mg in zilele 15-28 si apoi, poate fi crescuta la 200 mg zilnic, incepand cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).

Se administreaza patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomanda administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacientii care au cel putin un raspuns partial.

Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutica cu bortezomib la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Doza de talidomida este crescuta la 100 mg din saptamana 3 a ciclului doar daca este tolerata doza de 50 mg si la 200 mg din ciclul 2 in cazul in care doza de 100 mg este tolerata.

Pacientilor care obtin cel putin un raspuns partial dupa 4 cicluri li se pot administra pana la 6 cicluri

Ajustarea dozei la pacientii care sunt eligibili pentru transplant

Pentru ajustarile dozei de bortezomib trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei prezentate pentru monoterapie.

In plus, cand bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avuta in vedere scaderea corespunzatoare a dozei acestora, in cazul aparitiei toxicitatilor, in conformitate cu recomandarile din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienti cu limfom cu celule de manta (LCM) netratati anterior

Asocierea terapeutica cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BzBzR-CAP) Bortezomib se administreaza prin injectie intravenoasa la doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani, in zilele 1, 4, 8, si 11, urmata de o perioada de pauza de 10 zile in zilele 12-21. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Se recomanda administrarea a sase cicluri de bortezomib, desi in cazul pacientilor care inregistreaza raspuns pentru prima data in ciclul 6, se pot administra inca doua cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie sa treaca cel putin 72 de ore intre dozele consecutive de bortezomib.

Urmatoarele medicamente se administreaza in ziua 1 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata de 3 saptamani, prin perfuzie intravenoasa: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamida la doza de 750 mg/m2 si doxorubicina la doza de 50 mg/m2.

Prednison se administreaza oral la doza de 100 mg/m2 in zilele 1, 2, 3, 4 si 5 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib.

Ajustari ale dozei in timpul tratamentului administrat pacientilor cu limfom cu celule de manta netratati anterior

Inainte de initierea unui nou ciclu de tratament:

Numarul de trombocite trebuie sa fie 100.000 celule/μl, iar numarul absolut de neutrofile (ANC) trebuie sa fie 1.500 celule/μl

Numarul de trombocite trebuie sa fie 75.000 celule/μl la pacientii cu infiltratii la nivelul maduvei osoase sau cu sechestrare splenica

Hemoglobina 8 g/dL

Toxicitatile non-hematologice trebuie sa se fi remis la gradul 1 sau la nivelul initial.

Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt la aparitia oricaror toxicitati non-hematologice grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu exceptia neuropatiei) sau a toxicitatilor hematologice

grad 3 (vezi si pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos.

In cazul toxicitatilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale.

Trebuie avuta in vedere administrarea profilactica a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite in cazul intarzierilor repetate in administrarea ciclului de tratament. Trebuie avuta in vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei in cazurile in care este clinic indicata.

Tabelul 5: Ajustari ale dozei in timpul tratamentului la pacienti cu limfom cu celule de manta netratat anterior

Neutropenie grad 3 insotita de febra, neutropenie de grad 4 ce dureaza peste 7 zile, numar de trombocite

Daca, dupa amanarea tratamentului cu bortezomib toxicitatea nu se remite, asa cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Daca toxicitatea se remite, adica pacientul are ANC 750 celule/μl si numar de trombocite

Daca numarul de trombocite

In plus, daca bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avuta in vedere scaderea corespunzatoare a dozei acestor medicamente in cazul aparitiei toxicitatilor, conform recomandarilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici

Nu exista dovezi care sa sugereze ca sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii cu varsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de manta.

Nu exista studii privind utilizarea bortezomib la pacientii varstnici cu mielom multiplu netratati anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari asociata cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la aceasta categorie de pacienti nu se pot face recomandari privind doza. Intr-un studiu, la pacientii netratati anterior pentru limfom cu celule de manta, 42,9% si 10,4% dintre pacientii expusi la bortezomib au avut varste cuprinse intre 65 si 74 ani si respectiv varste 75 de ani. La pacientii cu varsta 75 ani, ambele regimuri, BzBzR-CAP, precum si R-CHOP, au fost mai putin tolerate (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu necesita ajustarea dozei si trebuie tratati cu doza recomandata. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa la care trebuie initiat tratamentul cu bortezomib cu o doza scazuta de 0,7 mg/m2 per administrare in cursul primului ciclu de tratament, poate fi luata in considerare cresterea ulterioara a dozei la 1,0 mg/m2 sau scaderea ulterioara a dozei la 0,5 mg/m2, in functie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 si pct. 4.4 si 5.2).

Tabelul 6: Modificarea dozei initiale recomandate de bortezomib la pacientii cu insuficienta hepatica

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetica serica;

AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioara a valorilor normale

Pe baza clasificarii Grupului de Lucru privind Disfunctia de Organ din cadrul NCI pentru incadrarea tipului de insuficienta hepatica (usoara, moderata, severa).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (Clearance-ul creatininei [Cl Cr ] peste 20ml/min si 1,73 m²) farmacocinetica bortezomibului nu este influentata; prin urmare, la acesti pacienti nu este necesara modificarea dozei. Nu se cunoaste daca farmacocinetica bortezomib este influentata la pacientii cu insuficienta renala severa care nu efectueaza sedinte de dializa (Cl Cr sub 20ml/min si 1,73 m²). Deoarece dializa poate scadea concentratia plasmatica de bortezomib, bortezomib trebuie administrat dupa dializa (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 si 5.2). Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari privind dozajul.

Mod de administrare

Bortezomib Accord 1 mg pulbere pentru solutie injectabila este destinat exclusiv pentru administrare intravenoasa.

Bortezomib Accord 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila este destinat pentru administrare intravenoasa sau subcutanata.

Nu trebuie folosite alte cai de administrare pentru bortezomib. Administrarea intratecala a condus la deces.

Injectie intravenoasa

Bortezomib se administreaza sub forma de injectie intravenoasa in bolus, timp de 3-5 secunde, printr- un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmata de spalare cu o solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Injectie subcutanata

Bortezomib se administreaza subcutanat in coapse (dreapta sau stanga) sau in abdomen (partea dreapta sau partea stanga). Solutia trebuie injectata subcutanat, intr-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectari succesive.

Daca in timpul injectarii subcutanate de bortezomib apar reactii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o solutie cu o concentratie mai mica de bortezomib (bortezomib 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml in loc de 2,5 mg/ml) sau se recomanda trecerea la injectare intravenoasa.

Atunci cand bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instructiuni de administrare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, bor sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Infiltrat pulmonar acut difuz si pericardita.

Atunci cand Bortezomib Accord se administreaza in asociere cu alt medicament, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente pentru contraindicatii suplimentare.

Atentionari
Atunci cand Bortezomib Accord se administreaza in asociere cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, inainte de initierea tratamentului cu Bortezomib Accord. Atunci cand se utilizeaza talidomida, este necesara o atentie deosebita in vederea depistarii sarcinii si a necesitatii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecala

Au existat cazuri de deces ca urmare a administrarii intratecale inadecvate de bortezomib. Bortezomib Accord 1 mg pulbere pentru solutie injectabila este destinat exclusiv pentru administrare intravenoasa, iar Bortezomib Accord 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza pe cale intravenoasa sau subcutanata. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecala.

Toxicitate gastro-intestinala

Efectele toxice gastro-intestinale, incluzand greata, diaree, varsaturi si constipatie sunt foarte frecvente in timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai putin frecvent cazuri de ileus (vezi pct.

4.8). De aceea pacientii cu constipatie trebuie atent monitorizati. Toxicitate hematologica

Tratamentul cu bortezomib se asociaza foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie si anemie). In studiile desfasurate la pacienti cu mielom multiplu recidivant care au fost tratati cu bortezomib si la pacientii cu LCM netratati anterior carora li s-a administrat bortezomib in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison

(BzR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scazuta in Ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib si de obicei revenea la valorile initiale pana la ciclul urmator. Nu s-a evidentiat trombocitopenie cumulativa. Valoarea medie a numarului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea initiala in studiile cu monoterapie in mielomul multiplu si de 50% in studiul pentru LCM. La pacientii cu mielom in stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numarul de trombocite anterior tratamentului: la pacientii cu numar initial de trombocite sub 75000/µl, 90% din

21 pacienti au prezentat in timpul studiului numar de trombocite 25000/µl, inclusiv 14% cu

sub 10000/µl; spre deosebire, la pacientii cu un numar initial de trombocite peste 75000/µl, numai 14% din 309 pacienti au prezentat in timpul studiului un numar de trombocite 25000/µl .

La pacientii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecventa crescuta (56,7% comparativ cu 5,8%) de aparitie a trombocitopeniei de grad 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BzBzR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fara bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison [R-CHOP]). Cele doua grupuri de tratament au fost similare in ceea ce priveste incidenta globala a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% in grupul de tratament BzR-CAP si 5,0% in grupul R-CHOP) precum si a evenimentelor hemoragice de grad 3 si superior (BzR-CAP:

4 pacienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2%]). In grupul de tratament cu BzR-CAP, 22,5% dintre pacienti au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacientii din grupul de tratament cu R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale si intracerebrale au fost raportate in asociere cu terapia cu bortezomib. Prin urmare, numarul de trombocite trebuie monitorizat inainte de administrarea fiecarei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt in cazul in care numarul de trombocite este

sub 25000/µl sau in cazul asocierii cu melfalan si prednison, daca numarul de trombocite este 30000/μl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potential al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, in special in cazul trombocitopeniei moderate pana la severa si a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completa (HLG) inclusiv numaratoarea elementelor figurate, incluzand numaratoarea trombocitelor, trebuie monitorizata frecvent in timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avuta in vedere atunci cand este clinic indicata (vezi pct. 4.2)

La pacientii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibila intre ciclurile de tratament, fara dovezi de neutropenie cumulativa. Valoarea neutrofilelor era cea mai scazuta in Ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib si de obicei revenea la valorile initiale pana la ciclul urmator. In studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacientii din bratul de tratament cu BzBzR-CAP si la 61% dintre pacientii din bratul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacientii cu neutropenie prezinta un risc crescut de infectii, acestia trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de infectie si trebuie tratati cu promptitudine. In cazul toxicitatilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard. Trebuie avuta in vedere administrarea profilactica a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite in cazul intarzierilor repetate in administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirala este recomandata la pacientii tratati cu bortezomib. Intr-un studiu clinic de faza III efectuat la pacienti cu mielom multiplu netratat anterior, incidenta globala a reactivarii virusului herpes zoster a fost mai frecventa la pacientii tratati cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).

La pacientii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenta infectiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% in bratul de tratament cu BzBzR-CAP si de 1,2% in bratul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea si infectia cu virusul hepatitei B (VHB)

In cazurile cand rituximab este utilizat in asociere cu bortezomib, inainte de initierea tratamentului trebuie sa se efectueze intotdeauna screening-ul pentru VHB la pacientii cu risc de infectie cu VHB. Purtatorii de hepatita B si pacientii cu antecedente de hepatita B trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia semnelor clinice si de laborator de infectie activa cu VHB in timpul si dupa terapia de asociere cu rituximab si bortezomib. Trebuie avuta in vedere profilaxia antivirala. Consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informatii suplimentare.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)

Au fost raportate la pacientii in tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauza necunoscuta de infectie cu virus John Cunningham (JC), determinand LMP si deces. Pacientilor diagnosticati cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost diagnosticate nu mai tarziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacientii trebuie monitorizati la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferential al problemelor de la nivel SNC. Daca se suspecteaza un diagnostic de LMP, pacientii trebuie sa se adreseze unui specialist in LMP si trebuie initiate masuri corespunzatoare de diagnostic pentru LMP. Se intrerupe tratamentul cu bortezomib in cazul in care LMP este diagnosticat.

Neuropatie periferica

Tratamentul cu bortezomib se asociaza foarte frecvent cu neuropatie periferica predominant senzoriala. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severa cu sau fara neuropatie periferica senzoriala. Incidenta neuropatiei periferice creste la inceputul tratamentului si s-a observat ca este maxima in timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzatie de arsura, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatica sau senzatie de slabiciune.

In cadrul studiului de faza III care a comparat bortezomib administrat intravenos si administrat subcutanat, incidenta evenimentelor de neuropatie periferica de grad 2 a fost de 24% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injectie subcutanata si de 41% pentru grupul la care tratamentul s- a administrat prin injectie intravenoasa (p=0,0124). Neuropatia periferica de grad 3 a aparut la 6% dintre pacientii din grupul de tratament cu administrare subcutanata in comparatie cu 16% in grupul de tratament cu administrare intravenoasa (p=0,0264). Incidenta neuropatiei periferice de toate gradele in cazul administrarii intravenoase de bortezomib a fost mai redusa in studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos in comparatie cu studiul MMY 3021.

Pacientii la care apare sau se agraveaza neuropatia periferica, trebuie supusi unei evaluari neurologice si pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau a caii de administrare la cea subcutanata (vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratata cu terapie de sustinere si alte terapii.

La pacientii carora li se administreaza bortezomib in asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu talidomida) trebuie avuta in vedere monitorizarea precoce si regulata a simptomelor de neuropatie cauzata de tratament, impreuna cu o evaluare neurologica si trebuie luata in considerare o scaderea corespunzatoare a dozei sau intreruperea permanenta a tratamentului.

In anumite cazuri exista si o componenta de neuropatie vegetativa cu reactii adverse cum sunt hipotensiunea arteriala ortostatica si constipatia severa cu ileus, in plus fata de neuropatia periferica. Informatiile despre neuropatia vegetativa si rolul acesteia la aceste reactii adverse sunt limitate.

Convulsii

La pacientii fara antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai putin frecvent convulsiile. Cand se trateaza pacienti cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precautii speciale.

Hipotensiune arteriala

Tratamentul cu bortezomib se asociaza frecvent cu hipotensiune arteriala ortostatica. Majoritatea reactiilor adverse sunt usoare pana la moderate si apar in timpul tratamentului. La pacientii la care a

aparut e hipotensiune arteriala ortostatica in timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasa) nu s-a evidentiat existenta hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacientilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arteriala ortostatica. O mica parte dintre pacientii cu hipotensiune arteriala ortostatica au prezentat episoade de sincopa. Hipotensiunea arteriala ortostatica/posturala nu a avut o legatura stransa cu administrarea in bolus a medicamentului bortezomib. Nu se cunoaste mecanismul acestui eveniment, desi o componenta poate fi datorata neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativa poate avea legatura cu bortezomib sau bortezomib poate agrava o afectiune preexistenta, cum este neuropatia diabetica sau amiloida. Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de sincopa si la care se administreaza medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arteriala; sau la pacientii deshidratati din cauza diareii sau a varsaturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi si/sau de simpatomimetice. Pacientii trebuie instruiti sa se adreseze medicului daca apar simptome de ameteala, confuzie sau lesin.

Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacientii carora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boala neurologica rara, cu evolutie rapida, deseori reversibila, care se manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arteriala, cefalee, letargie, confuzie, cecitate si alte tulburari neurologice si oculare.

Imagistica cerebrala, de preferinta imagistica prin rezonanta magnetica (IRM), este utilizata pentru a confirma diagnosticul. La pacientii care dezvolta SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Insuficienta cardiaca

In timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea in mod acut sau agravarea insuficientei cardiace congestive si/sau aparitia scaderii fractiei de ejectie a ventriculului stang. Retentia lichidiana poate fi un factor predispozant pentru semnele si simptomele de insuficienta cardiaca. Pacientii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezenta trebuie monitorizati atent.

Electrocardiograma

In studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fara a fi stabilita cauza.

Tulburari pulmonare

La pacientii tratati cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscuta precum pneumonie, pneumonie interstitiala, infiltrat pulmonar si sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomanda efectuarea unei radiografii toracice inainte de initierea tratamentului pentru a servi ca referinta pentru eventuale modificari pulmonare post tratament.

In eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul si pacientii trebuie tratati corespunzator. Inainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat in considerare raportul risc/beneficiu.

Intr-un studiu clinic, doi pacienti (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabina (2 g/m2 pe zi) in perfuzie continua timp de 24 ore, in asociere cu daunorubicina si bortezomib, pentru leucemie mieloida acuta recidivanta, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, si studiul a fost incheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitenta de citarabina in doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continua pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficienta renala

Complicatiile renale sunt frecvente la pacientii cu mielom multiplu. Pacientii cu insuficienta renala trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescuta la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa; acesti pacienti trebuie tratati cu doze scazute de bortezomib si monitorizati atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Reactii hepatice

S-au raportat cazuri rare de insuficienta hepatica la pacientii tratati cu bortezomib si carora li s-au administrat concomitent medicamente si care aveau boli grave asociate. Alte reactii hepatice raportate includ cresteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie si hepatita. Aceste modificari pot fi reversibile dupa intreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liza tumorala

Deoarece bortezomib este o substanta citotoxica, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice si celulele LCM si pot sa apara complicatiile sindromului de liza tumorala. Pacientii cu impregnare neoplazica mare, anterior tratamentului sunt expusi riscului de sindrom de liza tumorala. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent si trebuie luate precautiile adecvate.

Administrarea concomitenta de medicamente

Pacientii trebuie sa fie monitorizati atent cand li se administreaza bortezomib in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomanda prudenta cand bortezomibul se administreaza in asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacientii la care se administreaza oral medicamente hipoglicemiante este necesara confirmarea unei functii hepatice normale si trebuie manifestata prudenta (vezi pct. 4.5).

Reactii potential mediate prin complexe imune

S-au raportat, mai putin frecvent, reactii potentiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reactii de tip boala serului, poliartrita cu eruptii cutanate tranzitorii si glomerulonefrita proliferativa. Daca apar reactii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Interactiuni
Studiile in vitro demonstreaza ca bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Avand ca argument contributia limitata (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se asteapta ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 sa afecteze distributia generala a bortezomibului.

Un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a aratat o crestere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (II90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienti. De aceea, pacientii trebuie sa fie atent monitorizati atunci cand li se administreaza bortezomib concomitent cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).

Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidentiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obtinute de la 17 pacienti.

Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a aratat o medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obtinute de la 6 pacienti. De aceea, nu se recomanda utilizarea concomitenta a bortezomib cu inductori potenti de CYP3A4 (de exemplu rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital si sunatoare), din moment ce eficacitatea poate fi scazuta.

In acelasi studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidentiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obtinute de la 7 pacienti.

Un studiu de interactiune medicamentoasa efectuat pentru evaluarea efectului combinatiei melfalan- prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o crestere a ASC

medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obtinute de la 21 pacienti. Aceasta nu este considerata relevanta din punct de vedere clinic.

In timpul studiilor clinice, la pacientii diabetici tratati cu medicamente hipoglicemiante orale s-au raportat mai putin frecvent si frecvent hipoglicemie si hiperglicemie. Pacientii tratati cu antidiabetice orale si la care se administreaza bortezomib pot necesita monitorizarea atenta a glicemiei si ajustarea dozei de antidiabetice orale.

Sarcina
Contraceptia la barbati si femei

In timpul tratamentului si trei luni dupa tratament, pacientii barbati si femei cu potential fertil trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente.

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib in timpul sarcinii. Potentialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.

In studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltarii embrionului /fetusului la sobolan si iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra nasterii si a dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). bortezomib nu trebuie administrat in timpul sarcinii, decat daca starea clinica a femeii necesita tratament cu bortezomib.

Daca bortezomib se utilizeaza in timpul sarcinii sau daca pacienta devine gravida in timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informata despre riscurile potentiale pentru fat.

Talidomida este o substanta activa cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformatii congenitale care pun in pericol viata. Talidomida este contraindicata in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila, cu exceptia cazurilor in care sunt indeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacientii la care se administreaza bortezomib in asociere cu talidomida trebuie sa participe la programul de prevenire a sarcinii in timpul utilizarii talidomidei. Pentru informatii suplimentare, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomida.

Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca bortezomib se elimina in laptele matern. Din cauza potentialului medicamentului bortezomib de a determina reactii adverse grave la sugarii alaptati, alaptarea trebuie intrerupta pe perioada tratamentului cu bortezomib.

Fertilitatea

Nu a fost studiata fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Bortezomib poate avea o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Bortezomib poate fi asociat foarte frecvent cu oboseala, frecvent cu ameteli, mai putin frecvent cu sincopa si frecvent cu hipotensiune arteriala ortostatica/posturala sau cu vedere incetosata. In consecinta, pacientii trebuie sa fie prudenti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje si trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje daca prezinta aceste simptome (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse grave mai putin frecvente raportate in timpul tratamentului cu bortezomib includ insuficienta cardiaca, sindromul de liza tumorala, hipertensiunea pulmonara, sindromul de

encefalopatie posterioara reversibila, afectiunile pulmonare infiltrative difuze acute si, rar, neuropatia vegetativa.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului cu bortezomib sunt greata, diareea, constipatia, varsaturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusiv senzoriala), cefaleea, parestezia, scaderea apetitului alimentar, dispneea, eruptia cutanata tranzitorie, herpesul zoster si mialgia.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Mielom multiplu

Reactiile adverse mentionate in Tabelul 7 au fost considerate de catre investigatori a avea cel putin o relatie cauzala, posibila sau probabila cu bortezomib. Aceste reactii adverse au la baza un set integrat de date ce provin de la 5 476 pacienti, dintre care 3 996 pacienti au fost tratati cu bortezomib in doza de 1,3 mg/m2 si au fost inclusi in Tabelul 7.

La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienti pentru tratamentul mielomului multiplu.

Reactiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, sub 1/10); mai putin frecvente (1/1 000, sub 1/100); rare (1/10 000, sub 1/1 000); foarte rare (sub 1/10 000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Tabelul 7 a fost generat utilizand versiunea 14.1 MedDRA. Reactiile adverse aparute ulterior punerii pe piata si care nu au fost observate in studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.

Tabelul 7: Reactii adverse la pacienti cu mielom multiplu tratati cu bortezomib in studii clinice si toate reactiile adverse aparute dupa punerea pe piata, indiferent de indicatie#

* Indica termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedDRA

# reactii adverse raportate ulterior punerii pe piata indiferent de indicatie

Limfom cu celule de manta (LCM)

Profilul de siguranta al bortezomib la 240 pacienti tratati cu bortezomib la doza recomandata de

1,3 mg/m2 in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BzR-CAP) comparativ cu 242 pacienti tratati cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacientii cu mielom multiplu, diferentele principale fiind descrise mai jos Reactiile adverse la medicament identificate suplimentar in contextul utilizarii terapiei de asociere (BzR-CAP) au fost infectia cu virusul hepatitic B (sub 1%) si ischemie miocardica (1,3%). Incidentele similare ale acestor evenimente in ambele brate de tratament au indicat faptul ca aceste reactii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferentele importante intre categoria de pacienti cu LCM comparativ cu pacientii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenta crescuta cu ≥ 5% a reactiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzitiva periferica, hipertensiune arteriala, pirexie, pneumonie, stomatita, si afectiuni ale parului. In tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reactiile adverse identificate ca avand o frecventa ≥ 1%, o frecventa similara sau mai mare in bratul de tratament cu BzR-CAP si ca avand o relatie de cauzalitate cel putin posibila sau probabila cu componentele bratului de tratament cu BzR-CAP. Sunt de asemenea incluse reactiile adverse la medicament identificate in bratul de tratament cu BzR-CAP care au fost considerate de catre investigatori ca avand cel putin o relatie de cauzalitate posibila sau probabila cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.

Reactiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1,000 si sub 1/100); rare (≥ 1/10,000 si sub 1/1,000); foarte rare (sub 1/10,000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordine descrescatoare a gravitatii. Tabelul 8 a fost generat utilizand Versiunea 16 a MedDRA.

Tabelul 8: Reactii adverse la pacienti cu limfom cu celule de manta tratati cu BzR-CAP intr-un studiu clinic

* Grupeaza mai mult de un termen preferat MedDRA.

Descrierea anumitor reactii adverse Reactivarea virusului Herpes zoster Mielom multiplu

Profilaxia antivirala a fost administrata la 26% din pacientii grupului tratat cu Bz+M+P. Incidenta reactivarii virusului herpes zoster la pacientii din grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 17% pentru pacientii carora nu li s-a administrat profilaxie antivirala comparativ cu 3% pentru pacientii carora li s- a administrat profilaxie antivirala.

Limfom cu celule de manta

Profilaxia antivirala a fost administrata la 137 pacienti din 240 (57%) din bratul de tratament cu BzR- CAP. Incidenta herpes zoster in randul pacientilor din bratul de tratament cu BzR-CAP a fost de 10,7% pentru pacientii carora nu li s-a administrat profilaxia antivirala, comparativ cu 3,6% pentru pacientii carora li s-a administrat profilaxia antivirala (vezi pct. 4.4).

Reactivarea si infectia cu virusul hepatitei B (VHB) Limfom cu celule de manta

Infectia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacientii din grupul de tratament fara bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, si prednison; R-CHOP ) si la 0,4% (n=1) dintre pacientii care au fost tratati cu bortezomib in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, si prednison (BzR-CAP). Incidenta globala a infectiilor cu hepatita B a fost similara la pacientii tratati cu BzR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).

Neuropatia periferica in cazul terapiilor asociate

Mielom multiplu

In studiile in care bortezomib s-a administrat ca tratament de inductie in asociere cu dexametazona (studiul IFM-2005-01) si cu dexametazona- talidomida (studiul MMY-3010), incidenta neuropatiei periferice in cazul terapiilor asociate este prezentata in tabelul de mai jos:

Tabelul 9: Incidenta neuropatiei periferice in timpul tratamentului de inductie in functie de toxicitate si intreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice

Pacientii varstnici cu LCM

42,9% si 10,4% dintre pacientii din bratul BzR-CAP cu varsta cuprinsa intre 65 si 74 ani si cu varsta ≥ 75 de ani, respectiv. Desi la pacientii cu varsta ≥ 75 ani, atat BzR-CAP cat si R-CHOP au fost mai putin tolerate, rata de aparitie a reactiilor adverse grave in grupul BzR-CAP a fost de 68%, comparativ cu 42% in grupul R-CHOP.

Diferente semnificative in ceea ce priveste profilul de siguranta al bortezomib administrat subcutanat comparativ cu bortezomib administrat intravenos in monoterapie

In studiul de faza III, pacientii tratati cu bortezomib administrat subcutanat in comparatie cu cei care au fost tratati prin administrare intravenoasa, au avut incidenta generala a reactiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusa cu 13%, si o incidenta cu 5% mai mica a intreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenta generala de aparitie a diareii, durerilor gastrointestinale si abdominale, a afectiunilor astenice, infectiilor tractului respirator superior si a neuropatiilor periferice a fost mai redusa cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanata decat la grupul cu administrare intravenoasa. In plus, incidenta neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare a fost redusa cu 10 % si rata intreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusa cu 8% la grupul cu administrare subcutanata in comparatie cu grupul cu administrare intravenoasa.

Sase la suta dintre pacienti au avut o reactie adversa locala la administrarea subcutanata, de cele mai multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat intr-o perioada cu o mediana de 6 zile, la unii pacienti fiind necesara modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienti au avut reactii adverse severe: 1 caz de prurit si 1 caz de eritem.

Incidenta decesului in timpul tratamentului a fost de 5% in grupul de tratament cu administrare subcutanata si de 7% in grupul de tratament cu administrare intravenoasa. Incidenta decesului determinat de “progresia bolii” a fost de 18% in grupul de tratament cu administrare subcutanata si de 9% in grupul de tratament cu administrare intravenoasa.

Repetarea tratamentului la pacientii cu mielom multiplu in faza de recadere

Intr-un studiu efectuat la 130 pacienti cu mielom multiplu in faza de recadere la care s-a repetat tratamentul cu bortezomib, pacienti care au avut anterior un raspuns partial la schema terapeutica care a continut bortezomib, cele mai frecvente reactii adverse care au aparut la cel putin 25% dintre pacienti au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) si constipatia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferica si respectiv, neuropatie periferica de grad ≥3 la 40% si, respectiv 8,5% dintre pacienti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
La pacienti, supradozajul cu doze mai mari de doua ori decat dozele recomandate s-a asociat cu instalarea acuta a hipotensiunii arteriale simptomatice si a trombocitopeniei cu evolutie letala. Pentru studiile farmacologice preclinice de siguranta cardiovasculara vezi pct. 5.3.

Nu se cunoaste un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. In eventualitatea unui supradozaj, functiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate si trebuie acordata asistenta medicala adecvata de sustinere a tensiunii arteriale (precum administrarea lichidiana, substante presoare si/sau medicamente inotrope) si a temperaturii corpului (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antineoplazice, alte antineoplazice, codul ATC: L01XG01. Mecanismul de actiune

Bortezomib este un inhibitor proteazomal. Este special conceput sa inhibe activitatea asemanatoare chemotripsinei a proteazomului 26S in celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic mare care degradeaza proteinele de care se leaga ubicuitina. Calea metabolica ubicuitin-proteazomala are un rol esential in reglarea turnover-ului proteinelor specifice, mentinand astfel homeostazia in interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S impiedica aceasta proteoliza tintita si afecteaza multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, avand ca rezultat final apoptoza celulei neoplazice.

Bortezomib prezinta selectivitate mare pentru proteazom. La concentratii de 10 µM, bortezomib nu inhiba nici unul dintr-o mare varietate de receptori si proteaze cercetate si este de peste 1500 ori mai selectiv fata de proteazom decat fata de urmatoarea enzima pe care o prefera. Cinetica inhibarii proteazomale s-a evaluat in vitro si s-a evidentiat ca bortezomibul disociaza de pe proteazom cu un timp de injumatatire plasmatica de 20 minute, prin aceasta demonstrand ca inhibarea proteazomala prin bortezomib este reversibila.

Inhibarea proteazomala mediata prin bortezomib afecteaza celulele neoplazice in cateva moduri, incluzand, dar fara a se limita la, alterarea proteinelor de reglare, care controleaza progresia ciclului celular si activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului are ca rezultat oprirea ciclului celular si apoptoza. NF-kB este un factor de transcriptie a carui activare este necesara pentru multe aspecte ale genezei tumorale, inclusiv cresterea si supravietuirea celulara, angiogeneza, interactiunile celula-celula si metastazarea. In cadrul mielomului multiplu, bortezomibul afecteaza capacitarea celulelor mielomatoase de a interactiona cu micromediul din maduva osoasa.

Cercetarile experimentale au demonstrat ca bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de celule neoplazice si ca celulele neoplazice sunt mult mai sensibile la efectele pro-apoptotice ale inhibarii proteazomale decat celulele normale. Bortezomib determina scaderea cresterii tumorale in vivo la multe modele tumorale preclinice, inclusiv in mielomul multiplu.

Date rezultate din studii cu bortezomib efectuate in vitro, ex-vivo si la modele animale sugereaza ca acesta creste diferentierea si activitatea osteoblastelor si inhiba functia osteoclastelor. Aceste efecte au fost observate la pacienti cu mielom multiplu diagnosticati cu o boala osteolitica in stadiu avansat si care au fost tratati cu bortezomib.

Eficacitatea clinica la pacientii cu mielom multiplu netratat anterior:

Un studiu (MMY-3002 VISTA) clinic prospectiv, de faza III, randomizat (1:1), international, deschis, care a inclus 682 pacienti cu mielom multiplu netratat anterior, a fost efectuat pentru a determina daca bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos) in asociere cu melfalan (9 mg/m2) si prednison

(60 mg/m2) a determinat o imbunatatire a timpului pana la progresia bolii (TPP) comparativ cu melfalan (9 mg/m2) si prednison (60 mg/m2). Tratamentul a fost administrat in maxim 9 cicluri (aproximativ 54 saptamani) si a fost intrerupt precoce datorita progresiei bolii sau a toxicitatii majore. Varsta mediana a pacientilor din studiu a fost de 71 de ani, 50% au fost de sex masculin, 88% au apartinut rasei albe, iar scorul median al statusului de performanta Karnofsky al pacientilor a fost de

80. In 63%/25%/8% din cazuri pacientii sufereau de mielom multiplu IgG/IgA/cu lant usor, mediana hemoglobinei era de 105 g/l, iar numarul median de trombocite era de 221,5 x 109 /l. Proportii similare de pacienti aveau clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min (3% in fiecare brat).

In momentul analizei interimare programate, criteriul final principal, timpul pana la progresia bolii a fost indeplinit si pacientilor din grupul M+P li s-a propus tratament Bz+M+P. Perioada de urmarire mediana a fost de 16,3 luni. Actualizarea finala a ratei de supravietuire a fost facuta cu o valoare mediana a duratei de urmarire de 60,1 luni. S-a observat o imbunatatire statistic semnificativa a ratei de supravietuire in favoarea grupului tratat cu Bz+M+P (RR=0,695; p=0,00043), in pofida utilizarii ulterioare a tratamentelor care au inclus scheme de administrare pe baza de bortezomib. Valoarea mediana a duratei de supravietuire in grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 56,4 luni, comparativ cu 43,1 luni in grupul tratat cu M+P. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 11:

Tabelul 11: Rezultatele eficacitatii dupa actualizarea finala a supravietuirii in studiul VISTA

Estimare Kaplan-Meier.

Estimarea ratei de risc se bazeaza pe modelul CoX de risc proportional, adaptat pentru factorii de stratificare: ß2- microglobulina, albumina si regiune geografica. O rata de risc mai mica decat 1 indica un avantaj pentru VMP

Valoarea nominala a p calculata cu testul log-rank stratificat; adaptat pentru factorii de stratificare: β2-microglobulina, albumina si regiune geografica

Valoarea p pentru Rata de Raspuns (RC + RP) din testul chi-patrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare

Populatia evaluabila include pacientii care au avut boala masurabila in momentul initial

RC =Raspuns complet; RP=Raspuns partial, Criteriu EBMT

Toti pacientii randomizati cu mielom secretor

* Rata de supravietuire actualizata pe baza unei valori mediane a duratei de urmarire de 60,1 luni II=Interval de incredere

Pacienti eligibili pentru transplant de celule stem

Doua studii randomizate, deschise, multicentrice, de faza III (IFM-2005-01, MMY-3010) s-au desfasurat pentru a demonstra siguranta si eficacitatea bortezomib in asocieri duble si triple cu alte substante chimioterapice, ca terapie de inductie inaintea transplantului de celule stem, la pacienti cu mielom multiplu, netratati anterior.

In studiul IFM-2005-01 tratamentul cu bortezomib in asociere cu dexametazona [BzDx, n=240] a fost comparat cu tratamentul cu vincristina- doxorubicina-dexametazona [VDDx, n=242]. La pacientii din grupul de tratament cu BzDx s-au administrat patru cicluri de 21 de zile, fiecare constand din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat intravenos de doua ori pe saptamana in zilele 1, 4, 8, si 11) si dexametazona administrata pe cale orala (40 mg/zi in zilele 1 - 4 si zilele 9 - 12, in Ciclurile 1 si 2, si

in zilele 1 - 4 in Ciclurile 3 si 4).

Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 198 (82%) pacienti si la 208 (87%) din pacientii din grupurile de tratament cu VDDx si, respectiv BzDx; la majoritatea pacientilor s-a efectuat o singura procedura de transplant. Datele demografice ale pacientilor si caracteristicile bolii la momentul initial au fost similare la cele doua grupe de tratament. Varsta medie a pacientilor din studiu a fost de 57 de ani, 55% dintre pacienti erau de sex masculin si 48% dintre pacienti au prezentat risc citogenetic mare. Durata mediana a tratamentului a fost de 13 saptamani pentru grupul VDDx si de 11 saptamani pentru grupul BzDx. Numarul median de cicluri administrate ambelor grupuri a fost de 4 cicluri.

Criteriul final principal de eficacitate al studiului a fost rata de raspuns post-inductie (RC+nRC). O diferenta a ratei de raspuns semnificativa statistic aRC+nRC s-a observat in favoarea grupului la care s-a administrat bortezomib in asociere cu dexametazona. Alte criterii secundare de evaluare a eficacitatii au inclus ratele de raspuns post-transplant (RC+nRC, RC+nRC+RPFB+RP), supravietuirea fara progresia bolii, supravietuire generala. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate in Tabelul 12.

Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate din studiul IFM-2005-01

II= interval de incredere; RC=raspuns complet; nRC=raspuns apropiat de raspunsul complet; RR=rata de raspuns; Bz=bortezomib; BzDx=bortezomib, dexametazona; VDDx=vincristina, doxorubicina, dexametazona; RPFB=raspuns partial foarte bun; RP=raspuns partial, OR=risc relativ estimat;

* Criteriul final principal

OR pentru ratele de raspuns pe baza estimarilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate; valorile p dupa testul Cochran Mantel-Haenszel.

Se refera la rata raspunsului dupa al doilea transplant la pacientii la care s-a efectuat al doilea transplant (42/240 [18% ] la pacientii din grupul BzDx si 52/242 [21%] la pacientii din grupul VDDx).

Observatie: o valoare a OR peste 1 indica un avantaj pentru terapia de inductie ce contine Bz.

In studiul MMY-3010 tratamentul de inductie cu bortezomib in asociere cu talidomida si dexametazona [BzTDx, n=130] a fost comparat cu tratamentul cu talidomida - dexametazona [TDx, n=127]. La pacientii din grupul de tratament cu BzTDx s-au administrat sase cicluri de 4 saptamani, fiecare constand din bortezomib (1,3 mg/m2 administrat de doua ori pe saptamana in zilele 1, 4, 8, si 11, urmat de o perioada de pauza de 17 zile incepand din ziua 12 si pana in ziua 28), dexametazona (doza de 40 mg administrata pe cale orala in zilele 1 - 4 si zilele 8 - 11) si talidomida (administrare pe cale orala in doza de 50 mg zilnic in zilele 1-14, apoi doza este crescuta la 100 mg in zilele 15-28 si ulterior la 200 mg zilnic).

Transplantul autolog de celule stem s-a efectuat la 105 (81%) pacienti din grupul de tratament cu BzTDx si la 78 (61%) pacienti din grupul de tratament cu TDx. Datele demografice ale pacientilor si caracteristicile bolii la momentul initial au fost similare la cele doua grupuri de tratament. Varsta mediana a pacientilor din grupurile BzTDx si, respectiv TDx a fost de 57 de ani respectiv 56 de ani, 99% respectiv 98% dintre pacienti au apartinut rasei albe si 58% respectiv 54% dintre pacienti au fost de sex masculin. In grupul de tratament BzTDx, 12% dintre pacienti au fost clasificati ca avand risc mare citogenetic comparativ cu 16% dintre pacientii din grupul de tratament TDx. Durata mediana a tratamentului a fost de 24,0 saptamani si numarul de cicluri de tratament administrate a fost de 6,0, tratamentul a fost uniform in grupurile de tratament.

Criteriul final principal de eficacitate al studiului au fost ratele de raspuns post-inductie si post- transplant (RC+nRC). A fost observata o diferenta semnificativa statistic a RC+nRC in favoarea grupului la care s-a administrat bortezomib in asociere cu dexametazona si talidomida. Alte criterii secundare de evaluare a eficacitatii au inclus supravietuirea fara progresia bolii si supravietuirea generala. Rezultatele de eficacitate principale sunt prezentate in Tabelul 13.

Table 13: Rezultatele de eficacitate din studiul MMY-3010

II=interval de incredere; RC=raspuns complet; nRC=raspuns apropiat de raspunsul complet; RR=rata de raspuns; Bz=bortezomib; BzTDx=bortezomib, talidomida, dexametazona; TDx=talidomida, dexametazona; RP=raspuns partial, OR= risc relativ estimat;

Criteriul final principal

a OR pentru ratele de raspuns pe baza estimarilor Mantel-Haenszel pentru riscul relativ estimat pentru tabele stratificate; valorile p dupa testul Cochran Mantel-Haenszel.

Observatie: o valoare a OR peste 1 indica un avantaj pentru terapia de inductie ce contine Bz.

Eficacitatea clinica in cazul mielomului multiplu refractar la tratament sau recidivant

Siguranta si eficacitatea bortezomib (administrat intravenos) s-au evaluat in 2 studii clinice cu doza recomandata de 1,3 mg/m2: un studiu de Faza III randomizat, studiu comparativ (APEX) cu dexametazona (Dex), la 669 pacienti cu mielom multiplu refractar la tratament sau in faza de recadere, la care s-au administrat anterior 1-3 linii de tratament si un studiu de Faza II cu un singur brat, la

202 pacienti cu mielom multiplu refractar la tratament sau in faza de recadere, la care s-au administrat anterior cel putin 2 cicluri de tratament si la care s-a observat progresia bolii in cursul tratamentului cel mai recent.

In studiul clinic de Faza III, tratamentul cu bortezomib a condus la o crestere semnificativa a timpului pana la progresia bolii, o supravietuire semnificativ crescuta si o rata de raspuns semnificativ mai mare, comparativ cu tratamentul cu dexametazona (vezi Tabelul 14), la toti pacientii precum si la pacientii la care s-a administrat anterior un ciclu de tratament. Ca rezultat al analizei interimare programate, bratul de tratament cu dexametazona a fost oprit la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor si tuturor pacientilor randomizati la tratament cu dexametazona li s-a administrat bortezomib, indiferent de statutul bolii. Din cauza acestei administrari incrucisate precoce, durata mediana de supraveghere la pacientii care au supravietuit a fost de 8,3 luni. Atat la pacientii refractari la ultimul ciclu anterior de tratament, cat si la cei care nu au fost refractari la tratament, supravietuirea totala a fost crescuta semnificativ si rata de raspuns a fost semnificativ mai mare in bratul la care s-a administrat bortezomib.

Dintre cei 669 pacienti inclusi in studiu, 245 (37%) aveau varsta de 65 ani sau peste. Parametrii de raspuns la tratament precum si TTP (timpul pana la progresia bolii) au ramas semnificativ mai buni pentru bortezomib, independent de varsta. Indiferent de valorile initiale ale β2-microglobulinei, toti parametrii de eficacitate (timpul pana la progresia bolii si supravietuirea totala, precum si rata de raspuns) au fost imbunatatiti semnificativ in bratul la care s-a administrat bortezomib.

In populatia refractara din studiul clinic de faza II, raspunsurile au fost stabilite de un comitet independent de evaluare si criteriile de raspuns au fost cele ale Grupului European de Transplant de Maduva Osoasa. Mediana supravietuirii tuturor pacientilor inclusi a fost de 17 luni (limite extreme

sub 1 si 36+ luni). Aceasta supravietuire a fost mai mare decat mediana de supravietuire de sase-la-noua luni anticipata de investigatorii clinicieni consultanti pentru o populatie similara de pacienti. Prin analiza multivariabila, rata raspunsului a fost independenta de tipul mielomului, statutul de performanta, statutul deletiei cromozomului 13 sau de numarul sau tipul tratamentelor anterioare.

Pacientii la care s-au administrat anterior 2 sau 3 cicluri de tratament au prezentat o rata de raspuns de 32% (10/32) si pacientii la care s-au administrat mai mult de 7 cicluri de tratament au prezentat o rata de raspuns de 31% (21/67).

Tabelul 14: Rezumatul consecintelor bolii din studiile de faza III (APEX) si II

Populatia cu intentie de tratament (ITT)

Valoarea p din testul log-rank stratificat; analiza dupa liniile de tratament exclude stratificarea dupa istoricul terapeutic; p sub 0,0001

Populatia care raspunde include pacientii care au avut boala detectabila la momentul initial si la care s-a administrat cel putin o doza de medicament in studiu.

Valoarea p din testul chi-patrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factori de stratificare; analiza dupa liniile de tratament exclude stratificarea dupa istoricul terapeutic

RC+RP+RM **RC=RC, (IF-); nRC=RC (IF+)

NA = nu se aplica, NE = nu s-a estimat TTP-Timpul pana la progresia bolii II=Interval de incredere Bz=bortezomib; Dex=dexametazona

RC=Raspuns complet; nRC = Raspuns apropiat de raspunsul complet RP=Raspuns partial; RM = Raspuns minim

In studiul clinic de faza II, pacientii la care nu s-a obtinut un raspuns optim la tratamentul cu bortezomib in monoterapie au putut utiliza doze mari de dexametazona in asociere cu bortezomib. Protocolul a permis pacientilor sa utilizeze dexametazona daca au prezentat un raspuns suboptimal la monoterapia cu bortezomib. Un numar total de 74 pacienti evaluati au utilizat dexametazona in asociere cu bortezomib. Optsprezece procente din pacienti au obtinut sau au prezentat un raspuns ameliorat [RM (11%) sau RP (7%)] la tratamentul asociat.

Eficacitatea clinica a administrarii subcutanate de bortezomib la pacienti cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament

Un studiu deschis, randomizat, de faza III pentru demonstrarea non-inferioritatii a comparat eficacitatea si siguranta administrarii subcutanate de bortezomib versus administrarea intravenoasa. Acest studiu a inclus 222 de pacienti cu mielom multiplu recidivant/refractar la tratament, care au fost randomizati in raport de 2:1 sa primeasca 1,3 mg/m2 de bortezomib, fie pe cale subcutanata sau intravenoasa pentru 8 cicluri. Pacientilor care dupa 4 cicluri nu au obtinut un raspuns optim (mai putin decat Raspuns Complet [RC]) la terapia cu bortezomib administrat in monoterapie, li s-a permis utilizarea de dexametazona 20 mg zilnic in ziua de administrare si dupa administrarea bortezomib. Au fost exclusi pacientii care la momentul initial aveau neuropatie periferica de grad ≥ 2 sau un numar de trombocite sub 50000/µl. Un numar total de 218 pacienti au fost evaluabili pentru raspuns.

Acest studiu a atins obiectivul principal de non-inferioritate a ratei de raspuns (RC+RP) dupa 4 cicluri de tratament cu bortezomib in monoterapie, pentru ambele cai de administrare atat cea subcutanata cat si intravenoasa, 42% in ambele grupuri. In plus, obiectivul final secundar de eficacitate corelat cu raspunsul si durata de timp pana la aparitia evenimentului a demonstrat rezultate concordante atat pentru administrarea subcutanata cat si pentru cea intravenoasa (Tabel 15).

Tabelul 15: Rezumatul analizelor de eficacitate ce compara administrarea subcutanata si cea intravenoasa a bortezomib

Valoarea p este pentru ipoteza de non-inferioritate, conform careia bratul cu administrare subcutanata isi pastreaza cel putin 60% din rata raspunsului pentru bratul cu administrare intravenoasa.

au fost inrolati in studiu 222 de subiecti; 221 de subiecti au fost tratati cu bortezomib

Estimarea ratei de risc se bazeaza pe un model Cox ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS si numarul de linii terapeutice anterioare.

Testul log rank ajustat pentru factori de stratificare: stadializare ISS si numarul de linii terapeutice anterioare.

Durata mediana a urmaririi este de 11,8 luni

Asocierea terapeutica cu Bortezomib si doxorubicina lipozomala peghilata (studiul DOXIL-MMY- 3001)

Un studiu multicentric, de faza III, randomizat, cu grupuri paralele , deschis, a fost efectuat la 646 pacienti pentru a evalua siguranta si eficacitatea bortezomib plus doxorubicina lipozomala peghilata comparativ cu monoterapia cu bortezomib la pacienti cu mielom multiplu carora li s-a administrat cel putin 1 tratament anterior si care nu au inregistrat progresie a bolii in timpul terapiei cu antracicline. Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost TTP, in timp ce obiectivele secundare de eficacitate au fost SG si RRG (RC + RP), utilizand criteriile Grupului European pentru sange si transplant de maduva (EBMT).

O analiza intermediara definita in protocol (pe baza a 249 evenimente TTP) a condus la intreruperea prematura a studiului din motive de eficacitate. Aceasta analiza interimara a indicat o scadere a riscului de TTP cu 45 % (II 95 %, 29-57% , p sub 0,0001) pentru pacientii tratati cu asocierea terapeutica cu bortezomib si doxorubicina lipozomala peghilata. Mediana TPP a fost de 6,5 luni pentru pacientii tratati cu bortezomib in monoterapie, comparativ cu 9,3 luni pentru pacientii carora li s-a administrat terapie de asociere cu bortezomib plus doxorubicina lipozomala peghilata. Aceste rezultate, desi nu foarte elaborate, au constituit analiza finala definita de protocol.

Analiza finala referitoare la ST realizata dupa o perioada mediana de urmarire de 8,6 ani, nu a inregistrat diferente semnificative a ST intre cele doua brate de tratament. Valoarea mediana a ST a fost de 30,8 luni (95% II; 25,2 – 36,5 luni) pentru pacientii carora li s-a administrat bortezomib ca monoterapie si 33,0 luni (95% II; 28,9 - 37,1 luni) pentru pacientii carora li s-a administrat tratamentul asociat bortezomib cu doxorubicina lipozomala peghilata.

Asocierea terapeutica cu bortezomib si dexametazona

In lipsa unei comparatii directe intre monoterapia cu bortezomib si asocierea terapeutica cu bortezomib si dexametazona la pacienti cu mielom multiplu progresiv, s-a efectuat o analiza statistica pe perechi corespunzatoare pentru a compara rezultatele obtinute in bratul de tratament ne-randomizat cu bortezomib in asociere cu dexametazona (studiu deschis, de faza II, MMY-2045), cu rezultatele obtinute in bratele de tratament cu bortezomib in monoterapie din diferite studii randomizate, de faza III (M34101-039 [APEX ] si DOXIL MMY-3001) in aceeasi indicatie.

Analiza pe perechi corespunzatoare este o metoda statistica in care pacientii din grupul de tratament (de exemplu, bortezomib in asociere cu dexametazona) si pacientii din grupul de comparatie (de exemplu, bortezomib) sunt comparabili in ceea ce priveste factorii de confuzie prin asocierea individuala a subiectilor din studiu. Aceasta minimalizeaza efectele factorilor de confuzie observati atunci cand se estimeaza efectele tratamentului, folosind date care nu sunt randomizate.

Au fost identificate o suta si douazeci si sapte de perechi corespunzatoare pacientilor. Analiza a demonstrat imbunatatirea RRG (RC + RP) (risc relativ 3,769, II 95 % 2,045-6,947, p sub 0,001), PFS (rata de risc 0,511; II 95 % 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (rata de risc 0,385; II 95% 0,212-0,698, p=

0,001) pentru bortezomib in asociere cu dexametazona comparativ cu monoterapia cu bortezomib.

Sunt disponibile informatii limitate cu privire la repetarea tratamentului cu bortezomib la pacientii cu mielom multiplu recidivat.

Studiul MMY-2036 (RETRIEVE) de faza II, cu un singur brat, deschis, a fost realizat in vederea determinarii eficacitatii si sigurantei la repetarea tratamentului cu bortezomib. O suta treizeci de pacienti (cu varsta ≥ 18 ani) cu mielom multiplu care au avut anterior cel putin un raspuns partial la schemele terapeutice care au continut si bortezomib s-a repetat tratamentul din cauza progresiei bolii. A fost inceput tratamentul cu bortezomib la cel putin 6 luni dupa tratamentul anterior, cu ultima doza tolerata de 1,3 mg/m2 (n=93) sau ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) si s-a administrat in zilele 1, 4, 8 si 11 la interval de 3 saptamani, timp de maximum 8 cicluri de tratament, fie in monoterapie, fie in asociere cu dexametazona, in conformitate cu standardul de ingrijire. Dexametazona a fost administrata in asociere cu bortezomib la 83 pacienti in Ciclul 1, cu un numar suplimentar de 11 pacienti carora li s-a administrat dexametazona in timpul ciclurilor de repetare a tratamentului cu bortezomib.

Criteriul final principal a fost cel mai bun raspuns confirmat la repetarea tratamentului si a fost evaluat pe baza criteriilor EBMT. Rata de raspuns cea mai buna generala (RC + RP) la repetarea tratamentului la 130 pacienti a fost de 38,5% (95% II: 30,1, 47,4).

Eficacitatea clinica la pacientii cu limfom cu celule de manta (LCM) netratati anterior Studiul LYM 3002 a fost un studiu de faza III, randomizat, deschis ce a evaluat eficacitatea si

siguranta terapiei de asociere cu bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BzR-CAP; n = 243), comparativ cu terapia cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison (R-CHOP; n = 244), la pacienti adulti cu LCM, netratati anterior (stadiul II, III sau IV).

Pacientii din bratul de tratament cu BzR-CAP au primit bortezomib (1,3 mg/m2; in zilele 1, 4, 8, 11, cu o perioada de pauza intre zilele 12- 21), rituximab 375 mg/m2 intravenos in ziua 1; ciclofosfamida 750 mg/m2 intravenos in ziua 1; doxorubicina 50 mg/m2 intravenos in ziua 1; si prednison 100 mg/m2 oral, in ziua 1 pana in ziua 5 a ciclului de tratament cu bortezomib cu durata de 21 zile. Pacientii care au avut un raspuns documentat pentru prima data in ciclul 6, au primit doua cicluri suplimentare de tratament.

Criteriul final principal de eficacitate a fost supravietuirea fara progresia bolii, bazat pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC). Obiectivele secundare au inclus durata de timp pana la progresia bolii (TTP), durata de timp pana la urmatorul tratament anti-limfom (TNT), durata intervalului fara tratament (TFI), rata raspunsului global (RRG) si rata raspunsului complet (RC/ RCN), supravietuirea globala (SG ) si durata raspunsului.

Caracteristicile demografice si caracteristicile bolii la momentul initial au fost in general bine echilibrate intre cele doua brate de tratament: varsta medie a pacientilor a fost 66 ani, 74% au fost de sex masculin, 66% au fost caucazieni si 32% asiatici, 69% dintre pacienti au avut un aspirat medular pozitiv si /sau o biopsie de maduva osoasa pozitiva pentru LCM, 54% dintre pacienti au avut un scor de ≥ 3 la Indicele International de Prognostic (IPI), iar 76% au avut boala in Stadiul IV. Durata tratamentului (mediana = 17 saptamani) si durata de urmarire (medie = 40 luni) au fost comparabile in ambele brate de tratament. Pacientii din ambele brate de tratament au fost tratati in medie cu 6 cicluri de tratament iar 14% din subiectii din grupul BzR-CAP si 17% din pacientii din grupul R-CHOP au primit 2 cicluri suplimentare de tratament. Majoritatea pacientilor din ambele grupuri au finalizat tratamentul, 80% in grupul BzR-CAP si 82% in grupul R-CHOP. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate in tabelul 16:

Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea din studiul LYM-3002

a bazata pe evaluarea Comitetului independent de evaluare (IRC) (doar date radiografice).

b estimarea ratei de risc se bazeaza pe un model Cox stratificat in functie de riscul IPI si stadiul bolii. O rata de risc sub 1 indica un avantaj in favoarea BzR-CAP.

c pe baza estimatorului de produs limita Kaplan-Meier.

d pe baza testului Log rank stratificat in functie de riscul IPI si stadiul bolii.

e se utilizeaza estimarea Mantel-Haenszel privind riscul relativ estimat frecvent pentru tabelele de stratificare, in care factori de stratificare sunt riscul IPI si stadiul bolii. Un risc relativ estimat (OR) peste 1 indica un avantaj in favoarea BzR-CAP.

f Include toate CR+CRu, in functie de IRC, maduva osoasa si LDH.

g Valoarea –p din testul chi-patrat dupa Cochran Mantel-Haenszel, in care factori de stratificare sunt IPI si stadiul bolii .

h Include toate evaluarile radiografice CR+CRu+PR efectuate de IRC indiferent de verificarea in functie de maduva osoasa si LDH.

RC= Raspuns complet; RCn= Raspuns complet neconfirmat; RP=raspuns partial; II= Interval de incredere, RR=risc relativ; OR=risc relativ estimat; ITT=Intentia de tratament

Mediana SFP conform evaluarii investigatorului a fost de 30,7 luni in grupul de tratament cu BzR- CAP si de 16,1 luni in grupul de tratament cu R-CHOP (risc relativ [RR] = 0,51; p sub 0,001). Un beneficiu semnificativ statistic (p sub 0,001) in favoarea grupului de tratament cu BzR-CAP fata de grupul de tratament cu R-CHOP a fost observat pentru TTP (mediana 30,5 comparativ cu 16,1 luni), TNT (mediana 44,5 comparativ cu 24,8 luni) si TFI (mediana 40,6 comparativ cu 20,5 luni ). Durata medie a raspunsului complet a fost 42,1 luni in grupul de tratament cu BzR-CAP, comparativ 18 luni in grupul de tratament cu R-CHOP. Durata raspunsului global a fost cu 21,4 luni mai mare in grupul de tratament cu BzR-CAP (mediana 36,5 luni comparativ cu 15,1 luni in grupul de tratament cu R- CHOP).

Analiza finala pentru SG a fost efectuata dupa o durata medie de urmarire de 82 de luni. Valoarea mediana a SG a fost de 90,7 luni pentru grupul de tratament cu BzR-CAP comparativ cu 55,7 luni pentru grupul de tratament cu R-CHOP (RR = 0,66; p=0,001). Diferenta finala medie observata intre cele doua grupuri de tratament in ceea ce priveste SG a fost de 35 de luni.

Pacienti tratati anterior pentru amiloidoza cu lanturi usoare (LA)

Un studiu de faza I/II deschis, nerandomizat, a fost efectuat pentru a determina siguranta si eficacitatea bortezomib la pacientii tratati anterior pentru amiloidoza cu lanturi usoare (LA). Pe parcursul studiului nu au fost observate noi motive de ingrijorare si in mod particular bortezomib nu a produs o agravare a afectarii organelor tinta (inima, rinichi si ficat). Intr-o analiza experimentala a eficacitatii, la 49 de pacienti evaluati, tratati cu doza maxima admisa de 1,6 mg/m2 pe saptamana si 1,3 mg/m2 de doua ori pe saptamana, a fost raportata o rata de raspuns de 67,3 % (incluzand o rata a RC de 28,6 %) masurata prin raspuns hematologic (proteina M). Pentru acest grup, rata de supravietuire combinata la 1 an a fost de 88,1 %.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a suspendat obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu bortezomib la unul sau mai multe subgrupuri de copii si adolescenti cu mielom multiplu si cu limfom cu celule de manta (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Un studiu de faza II, cu un singur brat de tratament, desfasurat de Grupul de Oncologie Pediatrica pentru evaluarea activitatii, sigurantei si farmacocineticii a evaluat efectul adaugarii bortezomib la chimioterapia de reinductie cu medicamente multiple la pacienti copii si adolescenti si tineri adulti cu

tumori maligne ale tesutului limfoid (leucemie limfoblastica acuta [LLA] cu celule pre-B, LLA cu celule T, si limfom limfoblastic [LL] cu celule T). Un regim eficient de chimioterapie de reinductie cu medicamente multiple a fost administrat in 3 blocuri. Bortezomib a fost administrat doar in Blocurile 1 si 2 pentru a evita eventualele toxicitati ce se pot suprapune cu medicamentele administrate concomitent in Blocul 3.

Raspunsul complet (RC) a fost evaluat la incheierea Blocului 1. La pacientii cu LLA-B care au recidivat in termen de 18 luni de la diagnosticare (n = 27) rata RC a fost de 67% (II 95%: 46, 84); rata de supravietuire fara evenimente timp de 4 luni a fost de 44% (II 95%: 26, 62). La pacientii cu LLA-B care au recidivat in termen de 18-36 luni de la diagnosticare (n = 33) rata RC a fost de 79% (II 95%: 61, 91), iar rata de supravietuire fara evenimente timp de 4 luni a fost de 73% (II 95%: 54, 85). Rata RC la pacientii cu LLA cu celule T aflati la prima recidiva (n = 22) a fost de 68% (II 95%: 45, 86), iar rata de supravietuire fara evenimente timp de 4 luni a fost de 67% (II 95%: 42, 83). Datele raportate privind eficacitatea sunt considerate ca fiind neconcludente (vezi pct. 4.2)

Un numar de 140 pacienti cu LLA sau LL au fost inrolati si evaluati pentru siguranta; varsta medie a fost de 10 ani (interval 1-26). Nu au fost observate preocupari noi legate de siguranta in contextul asocierii bortezomib cu regimul standard de chimioterapie de baza la copii si adolescenti cu LLA cu celule pre-B. Urmatoarele reactii adverse (Grad ≥ 3) au fost observate cu o frecventa superioara pentru regimul terapeutic ce includea si bortezomib in comparatie cu un studiu de control desfasurat anterior in care regimul de baza se administra in monoterapie: in Blocul 1 neuropatie senzitiva periferica (3% comparativ cu 0%); ileus (2,1% comparativ cu 0%); hipoxie (8% comparativ cu 2%). In acest studiu nu au fost disponibile informatii privind eventuale sechele sau ratele de rezolvare ale neuropatiilor periferice. De asemenea, a fost observata o frecventa crescuta a infectiilor cu neutropenie de grad ≥ 3 (24% comparativ cu 19% in Blocul 1 si 22% comparativ cu 11% in Blocul 2), valori crescute ale ALT

(17% comparativ cu 8% in Blocul 2), hipopotasemie (18% comparativ cu 6% in Blocul 1 si 21%

comparativ cu 12% in Blocul 2) si hiponatremie (12% comparativ cu 5% in Blocul 1 si 4% comparativ

cu 0 in Blocul 2).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtia

Dupa administrarea intravenoasa in bolus a unei doze de 1,0 mg/m2 si 1,3 mg/m2 la 11 pacienti cu mielom multiplu si valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 50 ml/min, mediile concentratiilor plasmatice maxime de bortezomib dupa prima doza au fost, de 57 si respectiv 112 ng/ml. La urmatoarele administrari, mediile concentratiilor plasmatice maxime observate au fost cuprinse intre 67 pana la 106 ng/mL pentru doza de 1,0 mg/m2 si de la 89 la 120 ng/ml, pentru doza de 1,3 mg/m2.

In urma injectarii intravenoase in bolus sau a injectarii subcutanate a unei doze de 1,3 mg/m2 la pacienti cu mielom multiplu (n = 14 in grupul cu administrare intravenoasa, n = 17 in grupul cu administrare subcutanata), expunerea sistemica totala dupa administrarea dozelor repetate (ASClast) a fost echivalenta pentru administrarile subcutanate si intravenoase. Cmax dupa administrare subcutanata (20,4 ng/ml) a fost mai mica decat dupa administrare IV (223 ng/ml). Raportul mediei geometrice ASClast a fost de 0,99 si intervalele de incredere de 90% au fost 80,18% - 122,80%.

Distributia

Volumul mediu de distributie (Vd) al bortezomibului a variat intre 1659 litri si 3294 litri dupa administrarea intravenoasa in doza unica sau doze multiple de 1,0 mg/m2 sau de 1,3 mg/m2 la pacientii cu mielom multiplu. Aceasta sugereaza ca bortezomibul se distribuie intr-o mare masura in tesuturile periferice. Intr-un interval de concentratii de bortezomib de la 0,01 µg/ml pana la 1,0 µg/ml, la om, legarea de proteinele plasmatice in vitro a atins o medie de 82,9%. Fractia de bortezomib legata de proteinele plasmatice nu a fost dependenta de concentratie.

Metabolizare

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani si izoenzime umane ale citocromului P450 expresie a ADNc indica faptul ca bortezomib este metabolizat oxidativ in principal via enzimele 3A4, 2C19 si 1A2 ale citocromului P450. Calea metabolica principala este deborinarea pentru a forma doi metaboliti

deboronati care sunt ulterior hidroxilati la diferiti metaboliti. Metabolitii deborinati ai bortezomibului nu prezinta activitate de inhibare a proteazomului 26S.

Eliminare

Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (T½) al bortezomibului dupa doze multiple a variat intre 40-193 de ore. Bortezomib este eliminat mai rapid dupa prima doza in comparatie cu dozele ulterioare. Mediile clearance-ului corporal total a fost de 102 si 112 l/ora dupa prima doza, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2 si a variat de la 15 la 32 l/ora si 18 la 32 l/ora dupa doze ulterioare, pentru doze de 1,0 mg/m2, respectiv de 1,3 mg/m2.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica

Efectul disfunctiei hepatice asupra farmacocineticii bortezomib a fost evaluat intr-un studiu de faza I pe perioada primului ciclu terapeutic, la 61 de pacienti care au in principal tumori solide si grade variate de insuficienta hepatica cu doze variate de bortezomib de la 0,5 la 1,3 mg/m2.

Comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala, disfunctia hepatica usoara nu a alterat ASC a dozei normalizate de bortezomib. Cu toate acestea, valorile ASC medii ale dozei normalizate au crescut cu aproximativ 60% la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa. O doza de initiere mai scazuta este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa, iar acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.2, tabelul 6).

Insuficienta renala

A fost efectuat un studiu de farmacocinetica la pacienti cu diverse grade de insuficienta renala care au fost clasificati in functie de valorile clearance-ului la creatinina (Cl Cr): functie renala normala (Cl Cr peste 60ml/min si 1,73m², n=12), insuficienta renala usoara (Cl Cr=40-59 ml/min si 1,73m², n=10), insuficienta renala moderata (Cl Cr=20-39 ml/min si 1,73m², n=9) si insuficienta renala severa (Cl Cr sub 20 ml/min si 1,73m², n=3). A fost inclus in studiu si un grup de pacienti care efectuau dializa carora li s-a administrat tratament dupa dializa (n=8). Pacientilor li s-a administrat bortezomib intravenos in doza de 0,7-1,3mg/m² de doua ori pe saptamana. Expunerea la bortezomib (ASC si Cmax corectate in functie de doza) a fost comparabila pentru toate grupurile (vezi pct. 4.2).

Varsta

Farmacocinetica bortezomib a fost descrisa dupa administrarea de doua ori pe saptamana in bolus intravenos a unei doze de 1,3 mg/m2 la 104 pacienti copii si adolescenti (cu varsta intre 2-16 ani) cu leucemie limfoblastica acuta (LLA) sau leucemie mieloida acuta (LMA). Pe baza unei analize farmacocinetice populationale, clearance-ul bortezomib creste proportional cu aria suprafetei corporale (ASC). Media geometrica (%CV) a clearance-ului a fost de 7,79 (25%) L/h/m2, volumul de distributie la starea de echilibru a fost de 834 (39%) L/m2, iar timpul de injumatatire prin eliminare a fost de 100 (44%) ore. Dupa corectarea in functie de efectul ASC, alte date demografice, precum varsta, greutatea corporala si sexul nu au avut efecte clinic semnificative asupra clearance-ului bortezomib. Clearance- ul bortezomib normalizat in functie de ASC la pacienti copii si adolescenti a fost similar cu cel observat la adulti.

Date preclinice de siguranta

La evaluarea in vitro a aberatiilor cromozomiale, utilizand celule ovariene de hamster chinezesc (CHO), la concentratii mici de 3,125 µg/ml, care a fost concentratia cea mai mica studiata, bortezomibul a prezentat un rezultat pozitiv privind activitatea clastogenica (aberatii cromozomiale structurale). Bortezomibul nu a prezentat genotoxicitate cand a fost testat prin evaluarea mutagenitatii in vitro (testul Ames) si in vivo prin testul micronucleilor la soarece.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltarii la sobolan si iepure au prezentat efecte letale embrio-fetale la doze toxice pentru femela, dar nu si toxicitate directa embrio-fetala la doze mai mici decat dozele toxice pentru femela gestanta. Nu s-au realizat studii de fertilitate, dar evaluarea tesuturilor implicate in functia reproductiva a fost efectuata in studiile de toxicitate generala. Intr-un studiu cu durata de

6 luni la sobolan s-au observat efecte degenerative atat in testicule, cat si in ovare. De aceea, este

probabil ca bortezomib sa prezinte efect potential asupra fertilitatii masculine sau feminine. Nu s-au realizat studii de dezvoltare peri- si postnatala.

In studii multi-ciclu de toxicitate generala efectuate la sobolan si maimuta, principalele organe tinta au inclus tractul gastro-intestinal avand ca rezultat varsaturi si/sau diaree; tesuturile hematopoietic si limfatic rezultand citopenie in sangele periferic, atrofia tesutului limfatic si hipocelularitatea maduvei osoase hematopoietice, neuropatie periferica (observata la maimuta, soarece si caine) implicand axonii nervilor senzitivi si usoare modificari la nivelul rinichiului. Dupa intreruperea tratamentului, in toate aceste organe tinta s-a demonstrat o recuperare partiala pana la totala.

Pe baza studiilor la animale, traversarea barierei hemato-encefalice de catre bortezomib pare sa fie scazuta daca aceasta exista si relevanta la om nu este cunoscuta.

Studiile farmacologice de siguranta cardiovasculara la maimuta si caine au evidentiat ca doze administrate intravenos de aproximativ doua pana la trei ori doza clinica recomandata in mg/m2 sunt asociate cu cresteri ale frecventei cardiace, scaderea contractilitatii, hipotensiune arteriala si letalitate. La caine, scaderea contractilitatii cardiace si hipotensiunea arteriala au prezentat raspuns la interventia rapida cu medicamente inotrop pozitive si vasopresoare. Mai mult, in studii la caine s-a observat o crestere usoara a intervalului QT corectat.