Bortezomib 3.5mg pulbere pentru solutie injectabila, 1 flacon, Dr.Reddy's

Indicatii
Bortezomib Dr. Reddys administrat in monoterapie sau in asociere cu doxorubicina lipozomala pegilata sau dexametazona este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu progresiv la care s-a utilizat anterior cel putin un tratament si la care s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicatie pentru un astfel de transplant.

Bortezomib Dr. Reddys administrat in asociere cu melfalan si prednison este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu, netratati anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari asociata cu transplant de celule stem hematopoietice.

Bortezomib Dr. Reddys administrat in asociere cu dexametazona sau cu dexametazona si talidomida este indicat pentru initierea tratamentului la pacientii adulti cu mielom multiplu, netratati anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari, asociata cu transplant de celule stem hematopoietice.

Bortezomib Dr. Reddys administrat in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu limfom cu celule de manta netratati anterior si care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.

Dozaj
Tratamentul cu Bortezomib Dr. Reddys trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul pacientilor cu neoplazii; cu toate acestea, Bortezomib Dr. Reddys poate fi administrat de un profesionist in domeniul sanatatii cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapice.

Bortezomib Dr. Reddys trebuie reconstituit de un profesionist in domeniul sanatatii (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienti tratati cu cel putin o terapie anterioara)

Monoterapie

Bortezomib Dr. Reddys se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Se recomanda ca la pacienti sa se administreze 2 cicluri terapeutice cu bortezomib, dupa confirmarea unui raspuns complet. De asemenea, se recomanda ca la pacientii care raspund la tratament, dar la care nu se obtine o remisiune completa, sa se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.

Ajustari ale dozei in timpul tratamentului si reinitierea tratamentului pentru monoterapie

Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt la aparitia oricarui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzand neuropatia, dupa cum este prezentat mai jos (vezi si pct. 4.4). Imediat dupa remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reinitiat cu o doza scazuta cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scazuta la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scazuta la 0,7 mg/m2). Daca efectele toxice nu se remit sau daca reapar la cea mai mica doza, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bortezomib, cu exceptia cazului in care beneficiul tratamentului depaseste clar riscul.

Durere neuropatica si/sau neuropatie periferica

Pacientii cu durere neuropatica si/sau neuropatie periferica determinata de administrarea de bortezomib trebuie tratati dupa cum este prezentat in Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacientii cu neuropatie severa preexistenta pot fi tratati cu bortezomib numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificari recomandate* ale dozei la pacientii cu neuropatie determinata de bortezomib

Pe baza modificarilor dozelor in studiile de faza II si III la pacienti cu mielom multiplu si a experientei dupa punerea pe piata. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.

** AC instrumentale: se refera la gatit, mersul la cumparaturi dupa alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc;

*** AC de autoingrijire: se refera la spalat, imbracat si dezbracat, hranire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fara a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutica cu doxorubicina lipozomala pegilata

Bortezomib Dr. Reddys se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in

zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Doxorubicina lipozomala pegilata se administreaza in doza de 30 mg/m2 in ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora, dupa injectarea bortezomib. Pot fi administrate pana la 8 cicluri din acest tratament asociat, atata timp cat pacientii nu au prezentat progresia bolii si tolereaza tratamentul. Pacientii care au obtinut un raspuns complet pot continua tratamentul pentru cel putin 2 cicluri dupa prima dovada a raspunsului complet, chiar daca aceasta

inseamna tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pacientii ale caror valori de paraproteina continua sa scada dupa 8 cicluri pot continua terapia, atat timp cat tratamentul este tolerat si continua sa raspunda la acesta.

Pentru informatii suplimentare despre doxorubicina lipozomala pegilata, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutica cu dexametazona

Bortezomib Dr. Reddys se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Dexametazona se administreaza oral, in doza de 20 mg, in zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12 din ciclul de tratament cu bortezomib.

La pacientii care obtin un raspuns sau boala se stabilizeaza dupa 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiasi asocieri, pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informatii suplimentare despre dexametazona, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei in caz de asociere terapeutica la pacienti cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de bortezomib in caz de asociere terapeutica trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus in cazul monoterapiei.

Doze la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Asocierea terapeutica cu melfalan si prednison

Bortezomib Dr. Reddys se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in asociere cu melfalan si prednison administrate pe cale orala, dupa cum este prezentat in Tabelul 2. O perioada de 6 saptamani este considerata a fi un ciclu de tratament. In cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de doua ori pe saptamana, in zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 si 32. In cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o data pe saptamana, in zilele 1, 8, 22 si 29. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Melfalan si prednison trebuie administrate oral in zilele 1, 2, 3 si 4 din prima saptamana a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib. Se administreaza noua cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, cand este utilizat in asociere cu melfalan si prednison

Bz = bortezomib; M = melfalan, P = prednison

Ajustarile dozei in timpul tratamentului si reinitierea tratamentului pentru terapia asociata cu melfalan si prednison

Inainte de inceperea unui nou ciclu de tratament:

Numarul de trombocite trebuie sa fie 70 x 109/l si numarul absolut de neutrofile trebuie sa fie

1,0 x 109/l

Efectele toxice altele decit cele hematologice trebuie sa se remita pana la Gradul 1 sau valoarea Initiala

Tabel 3: Modificari ale dozei in timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib in asociere cu melfalan si prednison

Daca in ciclul anterior se observa neutropenie sau trombocitopenie prelungita de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie

Daca numarul de trombocite 30 x 109/l sau NAN 0,75 x 109/l intr-o zi in care se administreaza bortezomib (alta decat ziua 1)

Daca nu sunt administrate mai multe doze de bortezomib dintr-un ciclu ( 3 doze in

Pentru informatii suplimentare privind melfalan si prednison, cititi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inductie)

Asocierea terapeutica cu dexametazona

Bortezomib Dr. Reddys se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani, in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.

Dexametazona se administreaza pe cale orala, in doza de 40 mg, in zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 si 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.

Se administreaza patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutica cu dexametazona si talidomida

Bortezomib Dr. Reddys se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Aceasta perioada de 4 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.

Dexametazona se administreaza pe cale orala, in doza de 40 mg, in zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 si 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.

Talidomida se administreaza pe cale orala, in doza de 50 mg zilnic, in zilele 1-14 si, daca este tolerata, doza este crescuta ulterior la 100 mg, in zilele 15-28 si apoi, poate fi crescuta la 200 mg zilnic, incepand cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).

Se administreaza patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomanda administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacientii care au cel putin un raspuns partial.

Tabelul 4:Doze pentru asocierea terapeutica cu bortezomib la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Bz=bortezomib; Dx=dexametazona, T=talidomida

a Doza de talidomida este crescuta la 100 mg din saptamana 3 a Ciclului 1, doar daca este tolerata doza de 50 mg si la 200 mg din Ciclul 2, in cazul in care doza de 100 mg este tolerata.

b Pacientilor care obtin cel putin un raspuns partial dupa 4 cicluri li se pot administra pana la 6 cicluri

Ajustarea dozei la pacientii care sunt eligibili pentru transplant

Pentru ajustarile dozei de bortezomib trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei prezentate pentru monoterapie.

In plus, cand bortezomibul se administreaza in asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avuta in vedere reducerea corespunzatoare a dozei acestora, in cazul aparitiei toxicitatilor, in conformitate cu recomandarile din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienti cu limfom cu celule de manta (LCM) netratati anterior

Asocierea terapeutica cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BzR-CAP)

Bortezomib Dr. Reddys se administreaza prin injectie intravenoasa sau subcutanata la doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani, in zilele 1, 4, 8, si 11, urmata de o perioada de pauza de 10 zile in zilele 12-21. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Se recomanda administrarea a sase cicluri de bortezomib, desi in cazul pacientilor care inregistreaza raspuns pentru prima data in ciclul 6, se pot administra inca doua cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie sa treaca cel putin 72 de ore intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib.

Urmatoarele medicamente se administreaza in ziua 1 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata de 3 saptamani, prin perfuzie intravenoasa: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamida la doza de 750 mg/m2 si doxorubicina la doza de 50 mg/m2.

Prednisonul se administreaza oral, la doza de 100 mg/m2, in zilele 1, 2, 3, 4 si 5 ale fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib.

Ajustari ale dozei in timpul tratamentului administrat pacientilor cu limfom cu celule de manta netratati anterior

Inainte de initierea unui nou ciclu de tratament:

Numarul de trombocite trebuie sa fie 100000 celule/μl, iar numarul absolut de neutrofile (NAN) trebuie sa fie 1500 celule/μl

Numarul de trombocite trebuie sa fie 75000 celule/μl la pacientii cu infiltratii la nivelul maduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenica

Hemoglobina 8 g/dl

Toxicitatile non-hematologice trebuie sa se fi remis la gradul 1 sau la nivelul initial.

Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt la aparitia oricaror toxicitati non-hematologice Grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu exceptia neuropatiei) sau a toxicitatilor hematologice

Grad 3 (vezi si pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi tabelul 5 de mai jos.

In cazul toxicitatilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avuta in vedere administrarea profilactica a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite in cazul intarzierilor repetate in administrarea ciclului de tratament. Trebuie avuta in vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei in cazurile in care este clinic indicata.

Tabelul 5: Ajustari ale dozei in timpul tratamentului la pacienti cu limfom cu celule de manta netratat anterior

Neutropenie Grad 3 insotita de febra, neutropenie de Grad 4 ce dureaza peste 7 zile, numar de trombocite sub 10000 celule/μl

Daca, dupa amanarea tratamentului cu bortezomib toxicitatea nu se remite, asa cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Daca toxicitatea se remite, de exemplu pacientul are NAN 750 celule/μl si numar de trombocite 25000 celule/μl, terapia cu bortezomib se poate reinitia la o

Daca numarul de trombocite sub 25000

In plus, daca bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avuta in vedere scaderea corespunzatoare a dozei acestor medicamente in cazul aparitiei toxicitatilor, conform recomandarilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici

Nu exista dovezi care sa sugereze ca sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii cu varsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de manta.

Nu exista studii privind utilizarea bortezomib la pacientii varstnici cu mielom multiplu, netratati anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari asociata cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la aceasta categorie de pacienti nu se pot face recomandari privind doza.

Intr-un studiu, la pacientii netratati anterior pentru limfom cu celule de manta, 42,9% si 10,4% dintre pacientii expusi la bortezomib au avut varste cuprinse intre 65-74 ani si respectiv 75 de ani. La pacientii cu varsta 75 ani, ambele scheme terapeutice, BzR-CAP, precum si R-CHOP, au fost mai putin tolerate (vezi pct 4.8).

Insuficienta hepatica

Pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu necesita ajustarea dozei si trebuie tratati cu doza recomandata. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa la care trebuie initiat tratamentul cu bortezomib cu o doza scazuta de 0,7 mg/m2 per administrare in cursul primului ciclu de tratament, poate fi luata in considerare cresterea ulterioara a dozei la 1,0 mg/m2 sau scaderea ulterioara a dozei la 0,5 mg/m2, in functie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 si pct. 4.4 si 5.2).

Tabelul 6: Modificarea dozei initiale recomandate de bortezomib la pacientii cu insuficienta hepatica

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetica serica;

AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioara a valorilor normale

Pe baza clasificarii Grupului de Lucru privind Disfunctia de Organ din cadrul NCI pentru incadrarea tipului de insuficienta hepatica (usoara, moderata, severa).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata [clearance-ul creatininei [Cl Cr ] peste 20ml/min si 1,73 m2], farmacocinetica bortezomibului nu este influentata; prin urmare, la acesti pacienti nu este necesara modificarea dozei. Nu se cunoaste daca farmacocinetica bortezomibului este influentata la pacientii cu insuficienta renala severa care nu efectueaza sedinte de dializa (Cl Crsub20ml/min si 1,73 m2). Deoarece dializa poate scadea concentratia plasmatica de bortezomib, bortezomibul trebuie administrat dupa dializa (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 si 5.2). Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari privind dozajul.

Mod de administrare

Bortezomib Dr. Reddys este destinat pentru administrare intravenoasa sau subcutanata.

Nu trebuie folosite alte cai de administrare pentru bortezomib. Administrarea intratecala a dus la deces.

Administrare intravenoasa

Solutia reconstituita Bortezomib Dr. Reddys 3,5 mg se administreaza sub forma de injectie intravenoasa in bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmata de spalare cu o solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.

Administrare subcutanata

Solutia reconstituita Bortezomib Dr. Reddys 3,5 mg se administreaza subcutanat la nivelul coapselor (dreapta sau stanga) sau abdomenului (partea dreapta sau partea stanga). Solutia trebuie injectata subcutanat, intr-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectari succesive.

Daca in timpul injectarii subcutanate de bortezomib apar reactii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o solutie cu o concetratie mai mica de bortezomib (Bortezomib Dr. Reddys 3,5 mg se reconstituie pentru a obtine o concentratie de 1 mg/ml in loc de 2,5 mg/ml) sau se recomanda trecerea la administrare intravenoasa.

Atunci cand Bortezomib Dr. Reddys se administreaza in asociere cu alte medicamente, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instructiuni de administrare.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, bor sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Infiltrat pulmonar acut difuz si pericardita.

Atunci cand bortezomib se administreaza in asociere cu alt medicament, va rugam sa luati in considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, pentru contraindicatii suplimentare.

Atentionari
Atunci cand bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente, trebuie luat in considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, inainte de initierea tratamentului cu bortezomib. Atunci cand se utilizeaza talidomida, este necesara o atentie deosebita in vederea depistarii sarcinii si a necesitatii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecala

Au existat cazuri de deces ca urmare a administrarii intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib 1 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza numai pe cale intravenoasa, in timp ce Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza pe cale intravenoasa sau subcutanata. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecala.

Toxicitate gastro-intestinala

Efectele toxice gastro-intestinale, incluzand greata, diaree, varsaturi si constipatie sunt foarte frecvente in timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai putin frecvent cazuri de ileus (vezi pct.

4.8). De aceea, pacientii cu constipatie trebuie atent monitorizati.

Toxicitate hematologica

Tratamentul cu bortezomib se asociaza foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie si anemie). In studiile desfasurate la pacienti cu mielom multiplu recidivant care au fost tratati cu bortezomib si la pacientii cu LCM netratati anterior carora li s-a administrat bortezomib in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BzR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor a fost cea mai scazuta in Ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib si, de obicei, a revenit la valorile initiale pana la ciclul urmator. Nu s-a evidentiat trombocitopenie cumulativa. Valoarea medie a numarului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea initiala in studiile cu monoterapie in mielomul multiplu si de 50% in studiul pentru LCM. La pacientii cu mielom in stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numarul de trombocite anterior tratamentului: la pacientii cu numar initial de trombocite sub 75000/µl, 90% din 21 pacienti au prezentat in timpul studiului numar de trombocite 25000/µl, inclusiv 14% cu sub 10000/µl; spre deosebire, la pacientii cu un numar initial de trombocite peste 75000/µl, numai 14% din 309 pacienti au prezentat in timpul studiului un numar de trombocite 25000/µl.

La pacientii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecventa crescuta (56,7% comparativ cu 5,8%) de aparitie a trombocitopeniei de grad 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BzR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fara bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison [R-CHOP]). Cele doua grupuri de tratament au fost similare in ceea ce priveste incidenta globala a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% in grupul de tratament BzR-CAP si 5,0% in grupul R-CHOP) precum si a evenimentelor hemoragice de grad 3 si superior (BzR-CAP: 4 pacienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2%]). In grupul de tratament cu BzR-CAP, 22,5% dintre pacienti au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacientii din grupul de tratament cu R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale si intracerebrale au fost raportate in asociere cu terapia cu bortezomib. Prin urmare, numarul de trombocite trebuie monitorizat inainte de administrarea fiecarei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt in cazul in care numarul de trombocite este sub 25000/µl sau in cazul asocierii cu melfalan si prednison, daca numarul de trombocite este 30000/µl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potential al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, in special in cazul trombocitopeniei moderate pana la severa si a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completa (HLG), inclusiv formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor, trebuie monitorizata frecvent in timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avuta in vedere atunci cand este clinic indicata (vezi pct. 4.2)

La pacientii cu LCM s-a observat neutropenie tranzitorie reversibila intre ciclurile de tratament, fara dovezi de neutropenie cumulativa. Valoarea neutrofilelor a fost cea mai scazuta in Ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib si, de obicei, a revenit la valorile initiale pana la ciclul urmator. In studiul LYM-3002 s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacientii din bratul de tratament cu BzR-CAP si la 61% dintre pacientii din bratul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacientii cu neutropenie prezinta un risc crescut de infectii, acestia trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de infectie si trebuie tratati cu promptitudine. In cazul toxicitatilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard. Trebuie avuta in vedere administrarea profilactica a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite in cazul intarzierilor repetate in administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirala este recomandata la pacientii tratati cu bortezomib. Intr-un studiu clinic de faza III efectuat la pacienti cu mielom multiplu netratat anterior, incidenta globala a reactivarii virusului herpes zoster a fost mai frecventa la pacientii tratati cu bortezomib+Melfalan+Prednison, comparativ cu pacientii tratati cu Melfalan+Prednison (14%, comparativ cu 4%).

La pacientii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenta infectiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% in bratul de tratament cu BzR-CAP si de 1,2% in bratul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea si infectia cu virusul hepatitic B (VHB)

In cazurile cand rituximab este utilizat in asociere cu bortezomib, inainte de initierea tratamentului trebuie sa se efectueze intotdeauna screening-ul pentru VHB la pacientii cu risc de infectie cu VHB. Purtatorii de virus hepatitic B si pacientii cu antecedente de hepatita B trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia semnelor clinice si de laborator de infectie activa cu VHB in timpul si dupa terapia in asociere cu rituximab si bortezomib. Trebuie avuta in vedere profilaxia antivirala. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al rituximab pentru informatii suplimentare.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)

La pacientii tratati cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare de infectie cu virus John Cunningham (JC), de etiologie necunoscuta, care au determinat LMP si deces. Pacientilor diagnosticati cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Majoritatea cazurilor de LMP au fost diagnosticate nu mai tarziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib.

Pacientii trebuie monitorizati la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP, ca parte a diagnosticului diferential al problemelor de la nivel SNC. Daca se suspecteaza un diagnostic de LMP, pacientii trebuie sa se adreseze unui specialist in LMP si trebuie initiate masuri corespunzatoare de diagnostic pentru LMP. Se intrerupe tratamentul cu bortezomib in cazul in care LMP este diagnosticat.

Neuropatie periferica

Tratamentul cu bortezomib se asociaza foarte frecvent cu neuropatie periferica, predominant senzoriala. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severa, cu sau fara neuropatie periferica senzoriala. Incidenta neuropatiei periferice creste la inceputul tratamentului si s-a observat ca este maxima in timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzatie de arsura, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatica sau senzatie de slabiciune.

In cadrul studiului de faza III, care a comparat administrarea intravenoasa de bortezomib cu administrarea subcutanata de bortezomib, incidenta evenimentelor de neuropatie periferica de grad 2 a fost de 24% in grupul la care tratamentul s-a administrat prin injectie subcutanata si de 41% in grupul la care tratamentul s-a administrat prin injectie intravenoasa (p=0,0124). Neuropatia periferica de grad 3 a aparut la 6% dintre pacientii din grupul de tratament cu administrare subcutanata, in comparatie cu 16% in grupul de tratament cu administrare intravenoasa (p=0,0264). Incidenta neuropatiei periferice de toate gradele in cazul administrarii intravenoase de bortezomib a fost mai redusa in studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos, in comparatie cu studiul MMY 3021.

Pacientii la care apare sau se agraveaza neuropatia periferica trebuie supusi unei evaluari neurologice si pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau o schimbare a caii de administrare trecere la administrarea subcutanata (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost abordata terapeutic prin terapie de sustinere si alte terapii.

La pacientii carora li se administreaza bortezomib in asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomida) trebuie avuta in vedere monitorizarea precoce si regulata a simptomelor de neuropatie cauzata de tratament impreuna cu o evaluare neurologica si trebuie luata in considerare o reducere corespunzatoare a dozei sau intreruperea permanenta a tratamentului.

In plus fata de neuropatia periferica, in anumite cazuri exista si o componenta de neuropatie vegetativa, cu reactii adverse cum sunt hipotensiunea arteriala ortostatica si constipatia severa cu ileus. Informatiile despre neuropatia vegetativa si rolul acesteia la aceste reactii adverse sunt limitate.

Convulsii

Convulsiile au fost raportate mai putin frecvent la pacientii fara antecedente de convulsii sau epilepsie.

Cand se trateaza pacienti cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precautii speciale.

Hipotensiune arteriala

Tratamentul cu bortezomib se asociaza frecvent cu hipotensiune arteriala ortostatica/posturala. Majoritatea reactiilor adverse sunt usoare pana la moderate si apar in timpul tratamentului. La pacientii la care a aparut hipotensiune arteriala ortostatica in timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasa) nu s-a evidentiat existenta hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacientilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arteriala ortostatica. O mica parte dintre pacientii cu hipotensiune arteriala ortostatica au prezentat episoade de sincopa. Hipotensiunea arteriala ortostatica/posturala nu a avut o legatura stransa cu administrarea in bolus a bortezomib. Nu se cunoaste mecanismul acestui efect, desi o componenta poate fi determinata de neuropatia vegetativa. Neuropatia vegetativa poate avea legatura cu administrarea de bortezomib sau utilizarea de bortezomib poate agrava o afectiune preexistenta, cum este neuropatia diabetica sau amiloida. Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de sincopa, la care se administreaza concomitent medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arteriala, precum si la pacientii deshidratati din cauza diareei sau a varsaturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi si/sau de simpatomimetice. Pacientii trebuie instruiti sa se adreseze medicului daca apar simptome de ameteala, confuzie sau lesin.

Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacientii carora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boala neurologica rara, cu evolutie rapida, deseori reversibila, care se manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arteriala, cefalee, letargie, confuzie, cecitate si alte tulburari neurologice si oculare.

Imagistica cerebrala, de preferinta imagistica prin rezonanta magnetica (IRM), este utilizata pentru a confirma diagnosticul. La pacientii care dezvolta SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Insuficienta cardiaca

In timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea in mod acut sau agravarea insuficientei cardiace congestive si/sau aparitia scaderii fractiei de ejectie a ventriculului stang. Retentia lichidiana poate fi un factor predispozant pentru semnele si simptomele de insuficienta cardiaca. Pacientii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezenta trebuie monitorizati atent.

Electrocardiograma

In studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fara a fi stabilita cauza.

Tulburari pulmonare

La pacientii tratati cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute, de etiologie necunoscuta, precum pneumonie, pneumonie interstitiala, infiltrat pulmonar si sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomanda efectuarea unei radiografii toracice inainte de initierea tratamentului, pentru a servi ca referinta pentru eventuale modificari pulmonare post tratament.

In eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul si pacientii trebuie tratati corespunzator. Inainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat in considerare raportul risc/beneficiu.

Intr-un studiu clinic, doi pacienti (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabina (2 g/m2 pe zi) in perfuzie continua timp de 24 ore, in asociere cu daunorubicina si bortezomib, pentru leucemie mieloida acuta recidivanta, au decedat prin SDRA, la scurt timp de la debutul tratamentului, iar studiul a fost incheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitenta de citarabina in doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continua pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficienta renala

Complicatiile renale sunt frecvente la pacientii cu mielom multiplu. Pacientii cu insuficienta renala trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescuta la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa; acesti pacienti trebuie tratati cu doze scazute de bortezomib si monitorizati atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Reactii hepatice

S-au raportat cazuri rare de insuficienta hepatica la pacientii tratati cu bortezomib, carora li s-au administrat concomitent medicamente si care aveau boli grave preexistente. Alte reactii hepatice raportate includ cresteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie si hepatita. Aceste modificari pot fi reversibile dupa intreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liza tumorala

Deoarece bortezomib este o substanta citotoxica, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice si celulele LCM si pot sa apara complicatiile sindromului de liza tumorala. Pacientii cu impregnare neoplazica mare anterior tratamentului sunt expusi riscului de sindrom de liza tumorala. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent si trebuie luate precautiile adecvate.

Administrarea concomitenta de medicamente

Pacientii trebuie sa fie monitorizati atent cand li se administreaza bortezomib concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomanda prudenta cand bortezomibul se administreaza concomitent cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacientii la care se administreaza oral medicamente hipoglicemiante este necesara confirmarea unei functii hepatice normale si trebuie manifestata prudenta (vezi pct. 4.5).

Reactii potential mediate prin complexe imune

S-au raportat, mai putin frecvent, reactii potential mediate prin complexe imune, cum ar fi reactii de tip boala serului, poliartrita cu eruptii cutanate tranzitorii si glomerulonefrita proliferativa. Daca apar reactii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.

Interactiuni
Studiile in vitro demonstreaza ca bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Avand ca argument contributia limitata (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se asteapta ca fenotipul de metabolizator lent prin intermediul CYP2D6 sa afecteze distributia generala a bortezomibului.

Un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a aratat o crestere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (II90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienti. De aceea, pacientii trebuie sa fie atent monitorizati atunci cand li se administreaza bortezomib concomitent cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).

Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidentiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obtinute de la 17 pacienti.

Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a aratat o scadere medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obtinute de la 6 pacienti. De aceea, nu se recomanda utilizarea concomitenta a bortezomib cu inductori potenti de CYP3A4 (de exemplu rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital si sunatoare), din moment ce eficacitatea poate fi scazuta.

In acelasi studiu de interactiune medicamentoasa, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidentiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obtinute de la 7 pacienti.

Un studiu de interactiune medicamentoasa efectuat pentru evaluarea efectului asocierii melfalan- prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o crestere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obtinute de la 21 pacienti. Aceasta nu este considerata relev