Indicatii
Bortezomib Sandoz administrat in monoterapie sau in asociere cu doxorubicina lipozomala pegylata sau dexametazona este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel putin un tratament si la care s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicatie pentru un astfel de transplant.
Bortezomib Sandoz administrat in asociere cu melfalan si prednison este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu, netratati anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari asociata cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Sandoz administrat in asociere cu dexametazona sau cu dexametazona si talidomida este indicat pentru initierea tratamentului la pacientii adulti cu mielom multiplu, netratati anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari, asociata cu transplant de celule stem hematopoietice.
Bortezomib Sandoz administrat in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu limfom cu celule de manta netratati anterior si care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat sub supravegherea unui medic specialist cu experienta in tratamentul
pacientilor cu cancer. Cu toate acestea, bortezomib trebuie administrat sub supravegherea unui medic specialist cu experienta in utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Sandoz trebuie reconstituit de un profesionist in domeniul sanatatii (vezi pct. 6.6).
Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienti tratati cu cel putin o terapie anterioara)
Monoterapie
Bortezomib se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este
considerata un ciclu de tratament. Se recomanda ca la pacienti sa se administreze 2 cicluri terapeutice cu bortezomib dupa confirmarea unui raspuns complet. De asemenea, se recomanda ca la pacientii care raspund la tratament, dar la care nu se obtine o remisiune completa, sa se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.
Ajustari ale dozei in timpul tratamentului si reinitierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt la aparitia oricarui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzand neuropatia, dupa cum este prezentat mai jos (vezi si pct.
4.4). Imediat dupa remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reinitiat cu o doza scazuta cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scazuta la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scazuta la 0,7 mg/m2). Daca efectele toxice nu se remit sau daca reapar la cea mai mica doza, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bortezomib, cu exceptia cazului in care beneficiul tratamentului depaseste clar riscul.
Durere neuropatica si/sau neuropatie periferica
Pacientii cu durere neuropatica si/sau neuropatie periferica determinata de administrarea de bortezomib trebuie tratati dupa cum este prezentat in Tabelul 1 (vezi pct. 4.4). Pacientii cu neuropatie severa preexistenta pot fi tratati cu bortezomib numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu.
Tabelul 1: Modificari recomandate* ale dozei la pacientii cu neuropatie determinata de bortezomib
| Severitatea neuropatiei | Modificarea dozei |
| Gradul 1 (asimptomatic; pierdere a reflexelor tendinoase profunde sau parestezii) fara dureri saupierderea functiei | Niciuna |
| Gradul 1 cu dureri sau Gradul 2 (simptome moderate; limitarea activitatilor cotidiene(AC) instrumentale**)) | Scaderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2 sauSchimbarea schemei de tratament cu bortezomib la 1,3 mg/m2 odata pe saptamana |
| Gradul 2 cu dureri sau Gradul 3 (simptome severe; limitarea AC de autoIngrijire***) | Intreruperea tratamentului cu bortezomib pana la remiterea simptomelor de toxicitate. Cand efectele toxice s-au remis, se reinitiaza tratamentul cu bortezomib si se scade doza la0,7 mg/m2 o data pe saptamana |
| Gradul 4 (consecinte cu risc letal; se recomanda interventie imediata) si/sau neuropatievegetativa severa | Se Intrerupe tratamentul cu bortezomib |
* Pe baza modificarilor dozelor in studiile de faza II si III la pacienti cu mielom multiplu si a experientei dupa punerea pe piata. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.
** AC instrumentale: se refera la gatit, mersul la cumparaturi dupa alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc;
*** AC de autoingrijire: se refera la spalat, imbracat si dezbracat, hranire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fara a fi imobilizat la pat.
Tratamentul in asociere cu doxorubicina lipozomala pegylata
Bortezomib Sandoz 2,5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.
Doxorubicina lipozomala pegylata se administreaza in doza de 30 mg/m² in ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora, administrata dupa injectarea bortezomib.
Pot fi administrate pana la 8 cicluri din acest tratament asociat, atata timp cat pacientii nu au prezentat progresia bolii si tolereaza tratamentul. Pacientii care au obtinut un raspuns complet pot continua tratamentul pentru cel putin 2 cicluri dupa prima dovada a raspunsului complet, chiar daca aceasta inseamna tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atata timp cat tratamentul este tolerat si continua sa raspunda la acesta, pacientii ai caror valori de paraproteina continua sa scada dupa 8 cicluri.
Pentru informatii suplimentare despre doxorubicina lipozomala pegylata, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Tratamentul in asociere cu dexametazona
Bortezomib Sandoz se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.
Dexametazona se administreaza oral in doza de 20 mg in zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 si 12 din ciclul de tratament cu bortezomib.
La pacientii care obtin un raspuns sau boala se stabilizeaza dupa 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiasi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.
Pentru informatii suplimentare despre dexametazona, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.
Ajustarea dozei in asocierea terapeutica la pacienti cu mielom multiplu progresiv
Pentru ajustarea dozei de bortezomib in asocierea terapeutica urmati ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus in cazul monoterapiei.
Doze la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
Tratamentul in asociere cu melfalan si prednison
Bortezomib Sandoz se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in asociere cu melfalan si prednison administrate pe cale orala, dupa cum este prezentat in Tabelul 2. O perioada de 6
saptamani este considerata a fi un ciclu de tratament. In cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de doua ori pe saptamana in zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 si 32. In cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o data pe saptamana in zilele 1, 8, 22 si 29.
Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie sa fie de minim 72 de ore.
Melfalan si prednison trebuie administrate oral in zilele 1, 2, 3 si 4 din prima saptamana a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib. Se administreaza noua cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Tabel 2: Doze recomandate pentru bortezomib, cand este utilizat in asociere cu melfalan si prednison
| Bortezomib de doua ori pe saptamana (Ciclurile 1-4) | ||||||||||||
| Saptamana | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| B (1,3 mg/m2) | Ziua 1 | -- | -- | Ziua 4 | Ziua 8 | Ziua 11 | perioada de pauza | Ziua 22 | Ziua 25 | Ziua 29 | Ziua 32 | perioada de pauza |
| M (9 mg/m2)P (60 mg/m2) | Ziua 1 | Ziua 2 | Ziua 3 | Ziua 4 | -- | -- | perioada de pauza | -- | -- | -- | -- | perioada de pauza |
| Bortezomib o data pe saptamana (Ciclurile 5-9) | ||||||||||||
| Saptamana | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| B(1.3 mg/m2) | Ziua 1 | -- | -- | -- | Ziua 8 | perioada de pauza | Ziua 22 | Ziua 29 | perioada de pauza | |||
| M (9 mg/m2)P (60 mg/m2) | Ziua 1 | Ziua 2 | Ziua 3 | Ziua 4 | -- | perioada de pauza | -- | perioada de pauza | ||||
B = bortezomib; M = melfalan, P = prednison
Ajustarile dozei in timpul tratamentului si reinitierea tratamentului pentru terapia asociata cu melfalan si prednison.
Inainte de inceperea unui nou ciclu de tratament:
Numarul de trombocite trebuie sa fie 70 x 109/l si numarul absolut de neutrofile trebuie sa fie 1,0 x 109/l
Efectele toxice, altele decat cele hematologice, trebuie sa se remita pana la Gradul 1 sau valoarea initiala
Tabel 3: Modificari ale dozei in timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib in asociere cu melfalan si prednison
| Toxicitate | Modificarea dozei sau intreruperea tratamentului | |
| Toxicitate hematologica in timpul unui ciclu | ||
| in urmatorul ciclu trebuie avuta in vedere scaderea dozei de melfalan cu 25%. | ||
| Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt | ||
| Toxicitate | Modificarea dozei sau intreruperea tratamentului | |
| Toxicitate hematologica in timpul unui ciclu | ||
| In urmatorul ciclu trebuie avuta in vedere scaderea dozei de melfalan cu 25%. | ||
| Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt | ||
Daca in ciclul anterior se observa neutropenie sau trombocitopenie prelungita de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie
Daca numarul de trombocite ≤ 30 x 109/l sau NAN ≤ 0,75 x 109/l intr-o zi in care se
| administreaza bortezomib (alta decat ziua 1) | |
| timpul administrarii de doua ori pesaptamana sau ≥ 2 doze in timpul administrarii o data pe saptamana) | Doza de bortezomib trebuie scazuta cu un nivel (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2) |
| Toxicitate alta decat cea hematologica de Gradul ≥ 3 | Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt pana cand simptomele toxicitatii s-au remis la Gradul 1 sau valoarea initiala. Apoi, tratamentul cu bortezomib poate fi reinitiat cu o scadere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatica şi/sau neuropatie periferica asociate cu bortezomib, se mentine şi/sau se modifica bortezomib dupa cum este prezentat in Tabelul 1. |
Daca nu sunt administrate mai multe doze de bortezomib dintr-un ciclu ( 3 doze in
Pentru informatii suplimentare privind melfalan si prednison, cititi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.
Doze la pacientii cu mielom multiplu netratati anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inductie)
Tratamentul in asociere cu dexametazona
Bortezomib Sandoz se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.
Dexametazona se administreaza pe cale orala in doza de 40 mg in zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 si 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.
Se administreaza patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.
Tratamentul in asociere cu dexametazona si talidomida
Bortezomib Sandoz se administreaza prin injectare intravenoasa sau subcutanata in doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani in zilele 1, 4, 8 si 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Aceasta perioada de 4 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Intre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie pastrat un interval de timp de cel putin 72 ore.
Dexametazona se administreaza pe cale orala in doza de 40 mg in zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 si 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.
Talidomida se administreaza pe cale orala in doza de 50 mg zilnic in zilele 1-14 si, daca este tolerata, doza este crescuta ulterior la 100 mg in zilele 15-28 si apoi, poate fi crescuta la 200 mg zilnic, incepand cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).
Se administreaza patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomanda administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacientii care au prezentat cel putin un raspuns partial.
Tabel 4: Doze pentru asocierea terapeutica cu bortezomib la pacientii cu mielom multiplu netratati
anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
| B+ Dx | Ciclurile 1 pana la 4 | ||||
| Saptamana | 1 | 2 | 3 | ||
| B(1,3 mg/m²) | Ziua 1, 4 | Ziua 8, 11 | Perioada de pauza | ||
| Dx 40 mg | Ziua 1, 2, 3, 4 | Ziua 8, 9, 10, 11 | - | ||
| B+Dx+T | Ciclul 1 | ||||
| Saptamana | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| B(1,3 mg/m²) | Ziua 1, 4 | Ziua 8, 11 | Perioada de pauza | Perioada de pauza | |
| T 50 mg | Zilnic | Zilnic | - | - | |
| T 100 mga | - | - | Zilnic | Zilnic | |
| Dx 40 mg | Ziua 1, 2, 3, 4 | Ziua 8, 9, 10, 11 | - | - | |
| Ciclurile 2 pana la 4b | |||||
| B(1,3 mg/m²) | Ziua 1, 4 | Ziua 8, 11 | Perioada de pauza | Perioada de pauza | |
| T 200 mga | Zilnic | Zilnic | Zilnic | Zilnic | |
| Dx 40 mg | Ziua 1, 2, 3, 4 | Ziua 8, 9, 10, 11 | - | - | |
B = bortezomib; Dx = dexametazona; T = talidomida
a Doza de talidomida este crescuta la 100 mg din saptamana 3 a ciclului 1 doar daca este tolerata doza de 50 mg si la 200 mg din ciclul 2 in cazul in care doza de 100 mg este tolerata.
b Pacientilor care obtin cel putin un raspuns partial dupa 4 cicluri li se pot administra pana la 6 cicluri.
Ajustarea dozei la pacientii care sunt eligibili pentru transplant
Pentru ajustarile dozei de bortezomib, trebuie urmate ghidurile de modificare a dozelor prezentate pentru monoterapie.
In plus, cand bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avuta in vedere reducerea corespunzatoare a dozei acestora, in cazul aparitiei toxicitatilor, in conformitate cu recomandarile din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Doze la pacienti cu limfom cu celule de manta (LCM) netratati anterior
Asocierea terapeutica cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BR-CAP) Bortezomib Sandoz se administreaza prin injectie intravenoasa sau subcutanata la doza recomandata de 1,3 mg/m2 suprafata corporala, de doua ori pe saptamana, timp de doua saptamani, in zilele 1, 4, 8, si 11, urmata de o perioada de pauza de 10 zile in zilele 12-21. Aceasta perioada de 3 saptamani este considerata un ciclu de tratament. Se recomanda administrarea a sase cicluri de bortezomib, desi in cazul pacientilor care inregistreaza raspuns pentru prima data in ciclul 6, se pot administra inca doua cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie sa treaca cel putin 72 de ore intre dozele consecutive de bortezomib.
Urmatoarele medicamente se administreaza in ziua 1 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata de 3 saptamani, prin perfuzie intravenoasa: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamida la doza de 750 mg/m2 si doxorubicina la doza de 50 mg/m2.
Prednisonul se administreaza oral la doza de 100 mg/m2 in zilele 1, 2, 3, 4 si 5 ale fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib.
Ajustari ale dozei in timpul tratamentului administrat pacientilor cu limfom cu celule de manta
netratati anterior
Inainte de initierea unui nou ciclu de tratament:
Numarul de trombocite trebuie sa fie 100000 celule/μl si numarul absolut de neutrofile (NAN) trebuie sa fie 1500 celule/μl
Numarul de trombocite trebuie sa fie 75000 celule/μl la pacientii cu infiltratii la nivelul maduvei osoase sau cu sechestrare splenica
Hemoglobina 8 g/dl
Toxicitatile non-hematologice trebuie sa se fi remis la gradul 1 sau la nivelul initial.
Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt la aparitia oricaror toxicitati non-hematologice grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu exceptia neuropatiei) sau a toxicitatilor hematologice grad 3 (vezi si pct. 4.4). Pentru ajustarea dozelor, vezi Tabelul 5 de mai jos.
In cazul toxicitatilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avuta in vedere administrarea profilactica a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite in cazul intarzierilor repetate in administrarea ciclului de tratament. Trebuie avuta in vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei in cazurile in care este clinic indicata.
Tabel 5: Ajustari ale dozei in timpul tratamentului la pacientii cu limfom cu celule de manta netratati anterior
| Toxicitate | Modificarea sau amanarea administrarii dozei |
| Toxicitate hematologica | |
| Terapia cu bortezomib trebuie amanata timp de pana la 2 saptamani pana cand pacientul are NAN ≥ 750 celule/μl si un numar de trombocite≥ 25000 celule/μl.sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). | |
| fiecarui ciclu) | Terapia cu bortezomib trebuie amanata |
| Toxicitati non-hematologice de grad ≥ 3 considerate ca fiind associate cu bortezomib | Terapia cu bortezomib trebuie amanata pana la remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2 sau mai putin. Apoi, tratamentul cu bortezomib se poate reinitia cu o doza scazuta cu o treapta (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). in cazul durerii neuropate si/sau neuropatiei periferice asociateterapiei cu bortezomib, aceasta trebuie amanata si/sau modificata dupa cum este prezentat in tabelul 1. |
Neutropenie ≥ grad 3 insotita de febra, neutropenie de grad 4 ce dureaza peste 7 zile, numar de trombocite sub 10000 celule/μl
Daca, dupa amanarea tratamentului cu bortezomib toxicitatea nu se remite, asa cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.
Daca toxicitatea se remite, adica pacientul are NAN ≥ 750 celule/μl si numar de trombocite ≥ 25000 celule/μl, tratamentul cu bortezomib se poate reinitia cu o doza scazuta cu o treapta (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2
Daca numarul de trambocite sub 25000 celule/μl sau NAN sub 750 celule/μl in ziua de administare a bortezomib (in afara de Ziua 1 a
In plus, daca bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avuta in vedere scaderea corespunzatoare a dozei acestor medicamente in cazul aparitiei toxicitatilor, conform recomandarilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici
Nu exista dovezi care sa sugereze ca sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii cu varsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de manta.
Nu exista studii privind utilizarea bortezomib la pacientii varstnici cu mielom multiplu netratati anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie in doze mari asociata cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la aceasta categorie de pacienti nu se pot face recomandari privind doza.
Intr-un studiu efectuat la pacientii netratati anterior pentru limfom cu celule de manta, 42,9% si 10,4% dintrepacientii expusi la bortezomib au avut varste cuprinse intre 65-74 ani si respectiv 75 de ani. La pacientii cu varsta 75 ani, ambele scheme terapeutice, BR-CAP, precum si R-CHOP, au fost mai putin tolerate (vezi pct 4.8).
Insuficienta hepatica
Pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu necesita ajustarea dozei si trebuie tratati cu doza recomandata. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa la care trebuie initiat tratamentul cu bortezomib cu o doza scazuta de 0,7 mg/m2 per administrare in cursul primului ciclu de tratament, poate fi luata in considerare cresterea ulterioara a dozei la 1,0 mg/m2 sau scaderea ulterioara a dozei la 0,5 mg/m2, in functie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 si pct. 4.4 si 5.2).
Tabel 6: Modificarea dozei initiale recomandate de bortezomib la pacientii cu insuficienta hepatica
| Gradulinsuficientei hepatice* | Valorile bilirubinemiei | Valorile serice ale TGO (AST) | Modificarea dozei initiale |
| Usoara | ≤ 1,0 x LSVN | peste LSVN | Niciuna |
| peste 1,0 x – 1,5 xLSVN | Oricare | Niciuna | |
| Moderata | peste 1,5 x - 3 x LSVN | Oricare | Se reduce doza de bortezomib la 0,7 mg/m2 in primul ciclu de tratament. Se va lua in considerare cresterea dozei la 1,0 mg/m2 sau scaderea ulterioara a dozei la 0,5 mg/m2 in urmatoarele cicluri terapeutice in functie detolerabilitatea pacientului. |
| Severa | peste 3 x LSVN | Oricare |
Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetica serica; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN
= limita superioara a valorilor normale
* Pe baza clasificarii Grupului de Lucru privind Disfunctia de Organ din cadrul NCI pentru incadrarea tipului de insuficienta hepatica (usoara, moderata, severa).
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata [clearance-ul creatininei [Cl cr ] peste 20 ml/min si 1,73 m²] farmacocinetica bortezomibului nu este influentata; prin urmare, la acesti
pacienti nu este necesara modificarea dozei. Nu se cunoaste daca farmacocinetica bortezomibului este influentata la pacientii cu insuficienta renala severa care nu efectueaza sedinte de
dializa (Clcr sub 20 ml/min si 1,73 m²). Deoarece dializa poate scadea concentratia plasmatica de bortezomib, acesta trebuie administrat dupa dializa (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 si 5.2). Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari privind dozele.
Mod de administrare
Bortezomib Sandoz 2,5 mg pulbere pentru solutie injectabila este disponibil pentru administrare intravenoasa sau subcutanata.
Bortezomib Sandoz nu trebuie folosit prin alte cai de administrare. Administrarea intratecala de bortezomib a dus la deces.
Administrare intravenoasa
Solutia reconstituita de Bortezomib Sandoz 2,5 mg se administreaza sub forma de injectie intravenoasa in bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmata de spalare cu solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de Bortezomib Sandoz trebuie sa fie de minim 72 de ore.
Administrare subcutanata
Solutia reconstituita de Bortezomib Sandoz 2,5 mg se administreaza sub forma de injectie subcutanata la nivelul coapselor (dreapta sau stanga) sau la nivelul abdomenului (pe partea stanga sau dreapta).
Solutia trebuie injectata subcutanat, sub un unghi de 45-90°. Locul de injectare trebuie schimbat prin rotatie pentru injectarile succesive.
Daca apar reactii locale la nivelul locului de administrare ca urmare a injectarii subcutanate a Bortezomib Sandoz, se recomanda fie administrarea subcutanata a unei solutii mai putin concentrate de bortezomib (bortezomib 2,5 mg reconstituit la 1 mg/ml in loc de 2,5 mg/ml), fie trecerea la administrarea intravenoasa.
Atunci cand Bortezomib Sandoz se administreaza in asociere cu alte medicamente, va rugam sa luati in considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instructiuni de administrare.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, bor sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Infiltrat pulmonar acut difuz si pericardita.
Atunci cand bortezomib se administreaza in asociere cu alt medicament, va rugam sa luati in considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, pentru contraindicatii suplimentare.
Atentionari
Atunci cand bortezomib se administreaza in asociere cu alte medicamente, trebuie luat in considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, inainte de initierea tratamentului cu bortezomib. Atunci cand se utilizeaza talidomida, este necesara o atentie deosebita in vederea
depistarii sarcinii si a necesitatii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).
Administrare intratecala
Au existat cazuri de deces ca urmare a administrarii intratecale inadecvate a bortezomib.
Bortezomib Sandoz 1 mg pulbere pentru solutie injectabila este doar pentru administrare intravenoasa, in timp ce Bortezomib Sandoz 2,5 mg si 3,5 mg pulbere pentru solutie injectabila este pentru administrare intravenoasa sau subcutanata.
Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecala.
Toxicitate gastro-intestinala
Efectele toxice gastro-intestinale, incluzand greata, diaree, varsaturi si constipatie sunt foarte frecvente in timpul tratamentului cu bortezomib. Mai putin frecvent au fost raportate cazuri de ileus (vezi pct.
4.8). De aceea, pacientii cu constipatie trebuie atent monitorizati.
Toxicitate hematologica
Tratamentul cu bortezomib se asociaza foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie si anemie). In studiile desfasurate la pacienti cu mielom multiplu recidivant care au fost tratati cu bortezomib si la pacientii cu LCM netratati anterior carora li s-a administrat bortezomib in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BR- CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scazuta in ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib si de obicei revenea la valorile initiale pana la ciclul urmator. Nu s-a evidentiat trombocitopenie cumulativa. Valoarea medie a numarului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea initiala in studiile cu monoterapie in mielomul multiplu si de 50% in studiul pentru LCM. La pacientii cu mielom in stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numarul de trombocite anterior tratamentului: la pacientii cu numar initial de trombocite sub 75000/µl, 90% din 21 pacienti au prezentat in timpul studiului numar de trombocite 25000/µl, inclusiv 14% cu sub 10000/µl; spre deosebire, la pacientii cu un numar initial de trombocite peste 75000/µl, numai 14% din 309 pacienti au prezentat in timpul studiului un numar de trombocite 25000/µl.
La pacientii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecventa crescuta (56,7% comparativ cu 5,8%) de aparitie a trombocitopeniei de grad 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fara bortezomib (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison [R-CHOP]). Cele doua grupuri de tratament au fost similare in ceea ce priveste incidenta globala a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% in grupul de tratament BR-CAP si 5,0% in grupul R-CHOP) precum si a evenimentelor hemoragice de grad 3 si superior (BR-CAP: 4 pacienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2%]). In grupul de tratament cu BR-CAP, 22,5% dintre pacienti au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacientii din grupul de tratament cu R-CHOP.
Hemoragiile gastrointestinale si intracerebrale au fost raportate in asociere cu terapia cu bortezomib. Prin urmare, numarul de trombocite trebuie monitorizat inainte de administrarea fiecarei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt in cazul in care numarul de trombocite este
sub 25000/μl sau in cazul asocierii cu melfalan si prednison, daca numarul de trombocite este 30000/μl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potential al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, in special in cazul trombocitopeniei moderate pana la severa si a factorilor de risc pentru hemoragie.
Hemoleucograma completa (HLG) inclusiv formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor trebuie monitorizata frecvent in timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avuta in vedere atunci cand este clinic indicata (vezi pct. 4.2)
La pacientii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibila intre ciclurile de tratament, fara
dovezi de neutropenie cumulativa. Valoarea neutrofilelor era cea mai scazuta in Ziua 11 a fiecarui ciclu de tratament cu bortezomib si de obicei revenea la valorile initiale pana la ciclul urmator. In studiul LYM-3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacientii din bratul de tratament cu BR-CAP si la 61% dintre pacientii din bratul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacientii cu neutropenie prezinta un risc crescut de infectii, acestia trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de infectie si trebuie tratati cu promptitudine. In cazul toxicitatilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard. Trebuie avuta in vedere administrarea profilactica a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite in cazul intarzierilor repetate in administrarea ciclului de tratament (vezi pct. 4.2).
Reactivarea virusului Herpes zoster
Profilaxia antivirala este recomandata la pacientii tratati cu bortezomib. Intr-un studiu clinic de faza III efectuat la pacienti cu mielom multiplu netratat anterior, incidenta globala a reactivarii virusului herpes zoster a fost mai frecventa la pacientii tratati cu bortezomib+melfalan+prednisone comparativ cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).
La pacientii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenta infectiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% in bratul de tratament cu BR-CAP si de 1,2% in bratul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).
Reactivarea si infectia cu virusul hepatitei B (VHB)
In cazurile cand rituximab este utilizat in asociere cu bortezomib, inainte de initierea tratamentului trebuie sa se efectueze intotdeauna screening-ul pentru VHB la pacientii cu risc de infectie cu VHB. Purtatorii de hepatita B si pacientii cu antecedente de hepatita B trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia semnelor clinice si de laborator de infectie activa cu VHB in timpul si dupa terapia de asociere cu rituximab si bortezomib. Trebuie avuta in vedere profilaxia antivirala. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al rituximab pentru informatii suplimentare.
Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)
La pacientii tratati cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare, cu cauzalitate necunoscuta, de infectie cu virus John Cunningham (JC), care au determinat LMP si deces. Pacientilor diagnosticati cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Majoritatea cazurilor de LMP au fost diagnosticate nu mai tarziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib.
Pacientii trebuie monitorizati la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferential al problemelor de la nivel SNC. Daca se suspecteaza un diagnostic de LMP, pacientii trebuie sa se adreseze unui specialist in LMP si trebuie initiate masuri corespunzatoare de diagnostic pentru LMP. Se intrerupe tratamentul cu bortezomib in cazul in care LMP este diagnosticat.
Neuropatie periferica
Tratamentul cu bortezomib se asociaza foarte frecvent cu neuropatie periferica predominant senzoriala. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severa cu sau fara neuropatie periferica senzoriala. Incidenta neuropatiei periferice creste la inceputul tratamentului si s-a observat ca este maxima in timpul ciclului 5 de tratament.
Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzatie de arsura, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatica sau senzatie de slabiciune.
In cadrul studiului de faza III care a comparat bortezomib administrat intravenos si administrat subcutanat, incidenta evenimentelor de neuropatie periferica de grad 2 a fost de 24% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injectie subcutanata si de 41% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injectie intravenoasa (p=0,0124). Neuropatia periferica de grad 3 a aparut la 6% dintre pacientii din grupul de tratament cu administrare subcutanata in comparatie cu 16% in grupul de tratament cu administrare intravenoasa (p=0,0264). Incidenta neuropatiei periferice de toate gradele in
cazul administrarii intravenoase de bortezomib a fost mai redusa in studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos in comparatie cu studiul MMY 3021.
Pacientii la care apare sau se agraveaza neuropatia periferica, trebuie supusi unei evaluari neurologice si pot necesita ajustarea dozei, modificarea schemei de tratament sau schimbarea caii de administrare prin trecerea la administrarea subcutanata (vezi pct. 4.2).
Neuropatia a fost tratata prin terapie de sustinere si alte terapii.
La pacientii carora li se administreaza bortezomib in asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu talidomida) trebuie avuta in vedere monitorizarea precoce si regulata a simptomelor de neuropatie cauzata de tratament, impreuna cu o evaluare neurologica si trebuie luata in considerare o reducere corespunzatoare a dozei sau intreruperea permanenta a tratamentului.
In anumite cazuri exista si o componenta de neuropatie vegetativa cu reactii adverse cum sunt hipotensiunea arteriala ortostatica si constipatia severa cu ileus, in plus fata de neuropatia periferica. Informatiile despre neuropatia vegetativa si rolul acesteia la aceste reactii adverse sunt limitate.
Convulsii
Convulsiile au fost raportate mai putin frecvent la pacientii fara antecedente de convulsii sau epilepsie. Cand se trateaza pacienti cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precautii speciale.
Hipotensiune arteriala
Tratamentul cu bortezomib se asociaza frecvent cu hipotensiune arteriala ortostatica/posturala. Majoritatea reactiilor adverse sunt usoare pana la moderate si apar in timpul tratamentului. La pacientii la care a aparut hipotensiune arteriala ortostatica in timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasa) nu s-a evidentiat existenta hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacientilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arteriala ortostatica. O mica parte dintre pacientii cu hipotensiune arteriala ortostatica au prezentat episoade de sincopa. Hipotensiunea arteriala ortostatica/posturala nu a avut o legatura stransa cu administrarea in bolus a bortezomib. Nu se cunoaste mecanismul acestui efect, desi o componenta poate fi determinata de neuropatia vegetativa. Neuropatia vegetativa poate avea legatura cu administrarea de bortezomib sau bortezomibul poate agrava o afectiune preexistenta, cum este neuropatia diabetica sau amiloida. Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de sincopa si la care se administreaza medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arteriala; sau la pacientii deshidratati din cauza diareei sau a varsaturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi si/sau de simpatomimetice. Pacientii trebuie instruiti sa se adreseze medicului daca apar simptome de ameteala, confuzie sau lesin.
Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)
Au fost raportate cazuri de SEPR la pacientii carora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boala neurologica rara, cu evolutie rapida, deseori reversibila, care se manifesta prin crize convulsive, hipertensiune arteriala, cefalee, letargie, confuzie, cecitate si alte tulburari neurologice si oculare.
Imagistica cerebrala, de preferinta imagistica prin rezonanta magnetica (IRM), este utilizata pentru a confirma diagnosticul. La pacientii care dezvolta SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.
Insuficienta cardiaca
In timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea in mod acut sau agravarea insuficientei cardiace congestive si/sau aparitia scaderii fractiei de ejectie a ventriculului stang. Retentia lichidiana poate fi un factor predispozant pentru semnele si simptomele de insuficienta
cardiaca. Pacientii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezenta trebuie monitorizati atent.
Electrocardiograma
In studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fara a fi stabilita cauza.
Tulburari pulmonare
La pacientii tratati cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscuta precum pneumonie, pneumonie interstitiala, infiltrat pulmonar si sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomanda efectuarea unei radiografii toracice inainte de initierea tratamentului pentru a servi ca referinta pentru eventuale modificari pulmonare post tratament.
In eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul si pacientii trebuie tratati corespunzator. Inainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat in considerare raportul risc/beneficiu.
Intr-un studiu clinic, doi pacienti (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabina (2 g/m2 pe zi) in perfuzie continua timp de 24 ore, in asociere cu daunorubicina si bortezomib, pentru leucemie mieloida acuta recidivata, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului si studiul a fost incheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitenta de citarabina in doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continua pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.
Insuficienta renala
Complicatiile renale sunt frecvente la pacientii cu mielom multiplu. Pacientii cu insuficienta renala trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescuta la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa; acesti pacienti trebuie tratati cu doze scazute de bortezomib si monitorizati atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Reactii hepatice
S-au raportat cazuri rare de insuficienta hepatica la pacientii tratati cu bortezomib si carora li s-au administrat concomitent medicamente si care aveau boli grave asociate. Alte reactii hepatice raportate includ cresteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie si hepatita. Aceste modificari pot fi reversibile dupa intreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).
Sindromul de liza tumorala
Deoarece bortezomib este o substanta citotoxica, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice si celulele LCM si pot sa apara complicatiile sindromului de liza tumorala. Pacientii cu impregnare neoplazica mare, anterior tratamentului sunt expusi riscului de sindrom de liza tumorala. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent si trebuie luate precautiile adecvate.
Administrarea concomitenta de medicamente
Pacientii trebuie sa fie monitorizati atent cand li se administreaza bortezomib in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomanda prudenta cand bortezomibul se administreaza in asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
La pacientii la care se administreaza oral medicamente hipoglicemiante este necesara confirmarea unei functii hepatice normale si trebuie manifestata prudenta (vezi pct. 4.5).
Reactii potential mediate prin complexe imune
S-au raportat, mai putin frecvent, reactii potential mediate prin complexe imune, cum ar fi reactii de tip boala serului, poliartrita cu eruptii cutanate tranzitorii si glomerulonefrita proliferativa. Daca apar reactii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie intrerupt.
Interactiuni
Studiile in vitro demonstreaza ca bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 si 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Avand ca argument contributia limitata (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se asteapta ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 sa afecteze distributia generala a bortezomibului.
Un studiu de interactiune medicamentoasa, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a aratat o crestere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (II 90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienti. De aceea, pacientii trebuie sa fie atent monitorizati atunci cand li se administreaza bortezomib concomitent cu inhibitori potenti ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir).
Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidentiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obtinute de la 17 pacienti.
Intr-un studiu de interactiune medicamentoasa, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a aratat o scadere medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obtinute de la 6 pacienti. De aceea, nu se recomanda utilizarea concomitenta a bortezomib cu inductori potenti de CYP3A4 (de exemplu rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital si sunatoare), din moment ce eficacitatea poate fi scazuta.
In acelasi studiu de interactiune medicamentoasa, care a evaluat efectul dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidentiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obtinute de la 7 pacienti.
Un studiu de interactiune medicamentoasa efectuat pentru evaluarea efectului asocierii melfalan- prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o crestere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obtinute de la 21 pacienti. Aceasta nu este considerata relevanta din punct de vedere clinic.
In timpul studiilor clinice, la pacientii diabetici tratati cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat mai putin frecvent si frecvent hipoglicemie si hiperglicemie. Pacientii tratati cu antidiabetice orale si la care se administreaza bortezomib pot necesita monitorizarea atenta a glicemiei si ajustarea dozei de antidiabetice orale.
Sarcina
Contraceptia la barbati si femei
In timpul tratamentului si trei luni dupa tratament, pacientii barbati si femei aflati la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente.
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib in timpul sarcinii. Potentialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.
In studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltarii embrionului /fetusului la sobolan si iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra parturitiei si dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).
Bortezomib nu trebuie administrat in timpul sarcinii, decat daca starea clinica a femeii necesita tratament cu bortezomib. Daca Bortezomib se utilizeaza in timpul sarcinii sau daca pacienta devine gravida in timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informata despre riscurile potentiale pentru fat.
Talidomida este o substanta activa cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformatii congenitale care pun in pericol viata. Talidomida este contraindicata in timpul sarcinii si la femeile aflate la varsta fertila, cu exceptia cazurilor in care sunt indeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacientele la care se administreaza bortezomib in asociere cu talidomida trebuie sa participe la programul de prevenire a sarcinii in timpul utilizarii talidomidei. Pentru informatii suplimentare, va rugam sa luati in considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomida.
Alaptarea
La om, nu se cunoaste daca bortezomib se elimina in laptele matern. Din cauza potentialului medicamentului de a determina reactii adverse grave la sugarii alaptati, alaptarea trebuie intrerupta pe perioada tratamentului cu bortezomib.
Fertilitatea
Nu a fost studiata fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Bortezomib poate avea o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Administrarea de bortezomib poate fi asociata foarte frecvent cu oboseala, frecvent cu ameteli, mai putin frecvent cu sincopa si frecvent cu hipotensiune arteriala ortostatica/posturala sau cu vedere incetosata. In consecinta, pacientii trebuie sa fie prudenti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse grave mai putin frecvente raportate in timpul tratamentului cu bortezomib includ insuficienta cardiaca, sindromul de liza tumorala, hipertensiunea pulmonara, sindromul de encefalopatie posterioara reversibila, afectiunile pulmonare infiltrative difuze acute si, rar, neuropatia vegetativa.
Cele mai frecvente reactii adverse raportate in timpul tratamentului cu bortezomib sunt greata, diareea, constipatia, varsaturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusiv senzoriala), cefaleea, parestezia, scaderea apetitului alimentar, dispneea, eruptia cutanata tranzitorie, herpesul zoster si mialgie.
Rezumatul tabelar al reactiilor adverse
Mielom multiplu
Reactiile adverse mentionate in Tabelul 7 au fost considerate de catre investigatori a avea cel putin o relatie cauzala, posibila sau probabila cu bortezomib. Aceste reactii adverse au la baza un set integrat de date ce provin de la 5476 pacienti, dintre care 3996 pacienti au fost tratati cu bortezomib in doza de 1,3 mg/m2 si au fost inclusi in Tabelul 7.
La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de pacienti pentru tratamentul mielomului multiplu.
Reactiile adverse sunt prezentate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite ca: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si sub 1/100); rare ( 1/10000 si sub 1/1000); foarte rare ( sub 1/10,000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Tabelul 7 a fost generat utilizand versiunea 14.1 MedDRA. Reactiile adverse aparute ulterior punerii pe piata si care nu au fost observate in studiile clinice sunt, de asemenea, incluse.
Tabelul 7: Reactii adverse la pacientii cu mielom multiplu tratati cu bortezomib in studiile clinice si toate reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata, indiferent de indicatie #
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactia adversa |
| Infectii si infestari | Frecvente | Herpes zoster (inclusiv difuz si oftalmic), pneumonie*, Herpes simplex*, infectie fungica* |
| Mai putin frecvente | Infectie*, infectii bacteriene*, infectii virale*, sepsis (inclusiv soc septic)*, bronhopneumonie, infectie cu virusul herpetic*, meningoencefalita herpetica#, bacteriemie (inclusivstafilococica), orjelet, gripa, celulita, infectii asociate cudispozitivul, infectii cutanate*, infectie auriculara*, infectie stafilococica*, infectie dentara* | |
| Rare | Meningita (inclusiv bacteriana), infectie cu virusul Epstein-Barr, herpes genital, amigdalita, mastoidita, sindrom de fatigabilitate postvirala | |
| Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzandchisturi si polipi) | Rare | Afectiune neoplazica maligna, leucemie plasmocitara, carcinom celular renal, formatiune tumorala, micoza fungica, tumori benigne* |
| Tulburari hematologice si limfatice | Foarte frecvente | Trombocitopenie*, neutropenie*, anemie* |
| Frecvente | Leucopenie*, limfopenie* | |
| Mai puțin frecvente | Pancitopenie*, neutropenie febrila, coagulopatie*, leucocitoza*, limfadenopatie, anemie hemolitica# | |
| Rare | Coagulare intravasculara diseminata, trombocitoza*, sindrom de hipervascozitate, tulburari trombocitare nespecificate, microangiopatie trombotica (inclusive purpura trombocitopenica) #, tulburarihematologice nespecificate, diateza hemoragica, infiltrat limfocitar | |
| Tulburari ale sistemuluiimunitar | Mai puțin frecvente | Angioedem#, hipersensibilitate* |
| Rare | soc anafilactic, amiloidoza, reactii potential mediate prin complexe imune de tip III | |
| Tulburariendocrine | Mai puținfrecvente | Sindrom Cushing*, hipertiroidism*, secretie inadecvata dehormon antidiuretic |
| Rare | Hipotiroidism | |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Foarte frecvente | Scadere a apetitului alimentar |
| Frecvente | Deshidratare, hipokaliemie*, hiponatremie*, valori anormale ale glicemiei*, hipocalcemie*, anomalii enzimatice* | |
| Mai puțin frecvente | Sindrom de liza tumorala, dezvoltare insuficienta*, hipomagnezemie*, hipofosfatemie*,hiperkaliemie*, hipercalcemie*, hipernatremie*, valorianormale ale acidului uric*, diabet zaharat*,retentie de lichide | |
| Rare | Hipermagnezemie*, acidoza, dezechilibru electrolitic*, hipervolemie, hipocloremie*, hipovolemie, hipercloremie*, hiperfosfatemie*, tulburari metabolice, deficit al complexului de vitamine B, deficit de vitamina B 12, guta,crestere a apetitului alimentar, intoleranta la alcool etilic | |
| Tulburari psihice | Frecvente | Modificari si tulburari ale dispozitiei*, tulburare de anxietate*, tulburari de somn si dereglari ale somnului* |
| Mai puțin frecvente | Tulburari mentale*, halucinatii*, tulburare psihotica*, confuzie*, neliniste | |
| Rare | Ideatie suicidara*, tulburare de adaptare, delir, scadere a libidoului | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Foartefrecvente | Neuropatii*, neuropatie senzoriala periferica, disestezie*,nevralgii* |
| Frecvente | Neuropatie motorie*, pierdere a constientei (inclusiv sincopa), ameteli*, disgeuzie*, letargie, cefalee* | |
| Mai puțin frecvente | Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferica, diskinezie*, tulburari de echilibru si coordonare cerebeloasa*, pierdere a memoriei (exceptie dementa)*, encefalopatie*, sindrom de encefalopatie posterioara reversibila#, neurotoxicitate, convulsii*, nevralgie post herpetica, tulburari de vorbire*, sindromul picioarelor nelinistite, migrena, lombosciatica,tulburari de atentie, anomalii ale reflexelor*, parosmie | |
| Rare | Hemoragie cerebrala*, hemoragie intracraniana (inclusiv subarahnoidiana)*, edem cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, coma, distonie neuro- vegetativa, neuropatie vegetativa, paralizie de nervi cranieni*, paralizie*, pareza*, presincopa, sindrom de trunchi cerebral, tulburare vasculara cerebrala, leziune a radacinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie medulara, tulburari cognitive nespecificate, disfunctii motorii, tulburari alesistemului nervos nespecificate, radiculita, salivare, hipotonie | |
| Tulburari oculare | Frecvente | Tumefactii oculare*, tulburari de vedere*, conjunctivita* |
| Mai puțin frecvente | Hemoragii oculare*, infectii palpebrale*, șalazion#, blefarita#, inflamatii oculare*, diplopie, xeroftalmie*, iritatii oculare*, dureri oculare, crestere a secretiei lacrimale,secretii oculare | |
| Rare | Leziuni ale corneei*, exoftalmie, retinita, scotom, tulburari oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenita dobandita, fotofobie, fotopsie, neuropatie optica, diferite grade ale scaderii acuitatii vizuale (mergand pana lacecitate)* |
| Tulburari acustice si vestibulare | Frecvente | Vertij* |
| Mai puțin frecvente | Disacuzie (inclusiv tinitus)*, deficit de auz (pana la si inclusiv surditate)*,, disconfort la nivelul urechii* | |
| Rare | Hemoragii auriculare, neuronita vestibulara, tulburari acustice nespecificate | |
| Tulburari cardiace | Mai puțin frecvente | Tamponada cardiaca#, stop cardiopulmonar*, fibrilatie cardiaca (inclusiv atriala), insuficienta cardiaca (inclusiv insuficienta cardiaca ventriculara stanga si dreapta)*, aritmii*, tahicardie*, palpitatii, angina pectorala, pericardita (inclusiv efuziune pericardica)*, cardiomiopatie*, disfunctiiventriculare*, bradicardie |
| Rare | Flutter atrial, infarct miocardic*, bloc atrioventricular*, afectiuni cardiovasculare (inclusiv soc cardiogen), torsada varfurilor, angina pectorala instabila, boli valvularecardiace*, insuficienta coronariana, stop sinusal. | |
| Tulburari vasculare | Frecvente | Hipotensiune arteriala*, hipotensiune arteriala ortostatica, hipertensiune arteriala* |
| Mai puțin frecvente | Accident vascular cerebral#, tromboza venoasa profunda*, hemoragii*, tromboflebita (inclusiv superficiala), colaps circulator (inclusiv soc hipovolemic), flebita, hiperemie faciala*, hematoame (inclusiv perirenale)*, insuficienta circulatorie periferica*, vasculita, hiperemie (inclusivoculara)* | |
| Rare | Embolie periferica, limfedem, paloare, eritromelalgie, vasodilatatie, modificari de culoare la nivelul venelor, insuficienta venoasa | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Frecvente | Dispnee*, epistaxis, infectii ale cailor respiratorii superioare/inferioare*, tuse* |
| Mai puțin frecvente | Embolie pulmonara, efuziuni pleurale, edem pulmonar (inclusiv acut), hemoragie pulmonara alveolara#, bronhospasm, boala pulmonara obstructiva cronica*, hipoxemie*, congestie a cailor respiratorii*, hipoxie,pleurezie*, sughit, rinoree, disfonie, wheezing | |
| Rare | Insuficienta respiratorie, sindrom de detresa respiratorie acuta, apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonara, hemoptizie, hiperventilatie, ortopnee, pneumonita, alcaloza respiratorie, tahipnee, fibroza pulmonara, afectiuni bronsice*, hipocapnie*, boala pulmonara interstitiala, infiltratie pulmonara, constrictie la nivelul gatului, senzatie de uscaciune la nivelul gatului, secretiicrescute la nivelul cailor respiratorii superioare, iritatie a gatului, sindromul tusigen al cailor respiratoriisuperioare | |
| Tulburari gastrointestinale | Foartefrecvente | Simptome precum greata si varsaturi*, diaree*, constipatie |
| Frecvente | Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor)*, dispepsie, stomatita*, distensie abdominala, dureri orofaringiene*, dureri abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale si splenice)*, afectiuni ale cavitatii bucale*,flatulenta | |
| Mai puțin frecvente | Pancreatita (inclusiv cronica)*, hematemeza, inflamatie a buzelor*, ocluzie gastrointestinala (inclusiv ocluzie la |
| nivelul intestinului subtire, ileus)*, disconfort abdominal, ulceratii bucale*, enterita*, gastrita*, hemoragii gingivale, boala de reflux gastro-esofagian*, colita (inclusiv colita cu Clostridium difficile)*, colita ischemica#, inflamatie gastro- intestinala*, disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburarigastro-intestinale nespecificate, limba încarcata, tulburari de motilitate gastrointestinala*, tulburari ale glandelor salivare* | ||
| Rare | Pancreatita acuta, peritonita*, edem lingual*, ascita, esofagita, cheilita, incontinenta fecala, atonie a sfincterului anal, fecalom, ulceratie si perforatie gastrointestiala*, hipertrofie gingivala, megacolon, secretii rectale, pustule orofaringiene*, dureri la nivelul buzelor, periodontita, fisuri anale, tulburari ale tranzitului intestinal, proctalgie, materiifecale anormale | |
| Tulburari hepatobiliare | Frecvente | Valori anormale ale enzimelor hepatice* |
| Mai puțin frecvente | Hepatotoxicitate (inclusiv afectiuni hepatice), hepatita*, colestaza | |
| Rare | Insuficienta hepatica, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari,hepatita cu Cytomegalovirus, hemoragie hepatica, colelitiaza | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Frecvente | Eruptii cutanate tranzitorii*, prurit*, eritem, xerodermie |
| Mai puțin frecvente | Eritem polimorf, urticarie, dermatoza acuta neutrofilica febrila, eruptie cutanata toxica, necroliza epidermica toxica#, sindrom Stevens-Johnson#, dermatita*, afectiuni ale parului*, petesii, echimoze, leziuni cutanate, purpura, formatiune tumorala cutanata*, psoriazis, hiperhidroza, transpiratii nocturne, ulcer de decubit#, acnee*, pustule*,tulburari de pigmentare* | |
| Rare | Reactie cutanata, infiltratie limfocitara Jessner, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantara, hemoragii subcutanate, livedo reticularis, induratii cutanate, vezicule, reactii de fotosensibilizare, seboree, transpiratii reci, afectiuni cutanatenespecificate, eritroza, ulcer cutanat, boli ale unghiilor | |
| Tulburari musculoscheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte frecvente | Dureri musculo-scheletice* |
| Frecvente | Spasme musculare*, dureri la nivelul extremitatilor, slabiciune musculara | |
| Mai puținfrecvente | Crampe musculare, tumefiere a articulatiilor, artrita*,rigiditate a articulatiilor, miopatie*, senzatie de greutate | |
| Rare | Rabdomioliza, sindromul articulatiei temporomandibulare, fistule, efuziune articulara, dureri la nivelul maxilarului, tulburari osoase, infectii si inflamatii la nivelul tesutuluimusculoscheletic si conjunctiv*, chist sinovial | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Frecvente | Disfunctie renala* |
| Mai puțin frecvente | Insuficienta renala acuta, insuficienta renala cronica*, infectii ale cailor urinare*, semne si simptome ale cailor urinare*, hematurie*, retentie de urina, tulburari demictiune*, proteinurie, azotemie, oligurie*, polakiurie | |
| Rare | Iritatie a vezicii urinare | |
| Tulburari ale aparatului genital sisanului | Mai puțin frecvente | Hemoragii vaginale, dureri genitale*, disfunctii erectile |
| Rare | Afectiuni testiculare*, prostatita, tulburari ale sanului la femei, sensibilitate epididimala, epididimita, dureri pelvine, |
| ulceratii vulvare | ||
| Afectiuni congenitale, familiale sigenetice | Rare | Aplazie, malformatii gastrointestinale, ihtioza |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Foarte frecvente | Febra*, fatigabilitate, astenie |
| Frecvente | Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri*, stare generalade rau* | |
| Mai puțin frecvente | Deteriorare generala a sanatatii fizice*, edem facial*, reactie la locul injectarii*, afectiuni ale mucoaselor*, dureri toracice, tulburari de mers, sindrom pseudogripal, extravazare*, complicatii asociate cateterului*, modificari ale senzatiei de sete*, disconfort toracic, senzatie de modificare a temperaturii corporale*, dureri la loculinjectarii* | |
| Rare | Deces (inclusiv deces subit), insuficienta multiorgan, hemoragii la locul injectarii*, hernie (inclusiv hiatala)*, tulburari de vindecare*, inflamatie, flebita la locul administrarii*, sensibilitate, ulceratii, iritabilitate, dureri toracice altele decat cele de origine cardiaca, dureri în zonacateterului, senzatie de corp strain | |
| Investigatii diagnostice | Frecvente | Scadere ponderala |
| Mai puțin frecvente | Hiperbilirubinemie*, valori anormale ale proteinelor*, crestere ponderala, rezultate anormale la analizele de sange*,proteina C-reactiva crescuta | |
| Rare | Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine*, modificari pe electrocardiograma (inclusiv prelungire a intervaluluiQT)*, valori anormale ale ratei normalizate internationale*, scadere a pH-ului gastric, crestere a agregarii plachetare, valori crescute ale concentratiei plasmatice a troponinei I, modificari ale testelor de identificare si serologice*, valori anormale ale testelor delaborator ale urinei* | |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate deprocedurile utilizate | Mai puțin frecvente | Caderi, contuzii |
| Rare | Reactie la transfuzie, fracturi*, rigiditate*, leziuni faciale, leziuni ale articulatiilor*, arsuri, plagi lacerate, dureri cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiatie* | |
| Proceduri medicale si chirurgicale | Rare | Activare a macrofagelor |
NOS = daca nu se specifica altfel
* Indica termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA. # reactii adverse raportate ulterior punerii pe piata, indiferent de indicatie
Limfom cu celule de manta (LCM)
Profilul de siguranta al bortezomibului la 240 pacienti cu LCM tratati cu bortezomib la doza recomandata de 1,3 mg/m2 in asociere cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina si prednison (BR- CAP) comparativ cu 242 pacienti tratati cu rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacientii cu mielom multiplu,
diferentele principale fiind descrise mai jos. Reactiile adverse la medicament identificate suplimentar in contextul utilizarii terapiei de asociere (BR-CAP) au fost infectia cu virusul hepatitic B (sub 1%) si ischemie miocardica (1,3%). Incidentele similare ale acestor evenimente in ambele brate de tratament au indicat faptul ca aceste reactii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferentele importante intre categoria de pacienti cu LCM comparativ cu pacientii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenta crescuta cu 5% a reactiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzoriala periferica, hipertensiune arteriala, pirexie, pneumonie, stomatita si afectiuni ale parului.
In tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reactiile adverse identificate ca avand o frecventa 1%, o frecventa similara sau mai mare in bratul de tratament cu BR-CAP si ca avand o relatie de cauzalitate cel putin posibila sau probabila cu componentele bratului de tratament cu BR-CAP. Sunt de asemenea incluse reactiile adverse la medicament identificate in bratul de tratament cu BR-CAP care au fost considerate de catre investigatori ca avand cel putin o relatie de cauzalitate posibila sau probabila cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.
Reactiile adverse sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000 si sub 1/100); rare ( 1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordine descrescatoare a gravitatii. Tabelul 8 a fost generat utilizand Versiunea 16 a MedDRA.