Bosulif 100mg, 28 comprimate, Pfizer

Indicatii
Bosulif este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu:

• leucemie mieloida cronica cu cromozom Philadelphia pozitiv (LMC Ph+) in faza cronica (FC) nou diagnosticata.
• LMC Ph+ in FC, faza accelerata (FA) sau faza blastica (FB), tratati anterior cu unul sau mai multi inhibitori de tirozinkinaza [ITK] si la care administrarea de imatinib, nilotinib si dasatinib nu este considerata o optiune terapeutica adecvata.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in diagnosticarea si tratamentul pacientilor cu LMC.

Doze

LMC Ph+ in FC nou diagnosticata

Doza recomandata este de 400 mg bosutinib, o data pe zi.

LMC Ph+ in FC, FA sau FB cu rezistenta sau intoleranta la tratamentul anterior

Doza recomandata este de 500 mg bosutinib, o data pe zi.

In studiile clinice pentru ambele indicatii, tratamentul cu bosutinib a fost continuat pana la progresia bolii sau pana la intoleranta la tratament.

Ajustari ale dozei

In studiul clinic de faza 1/2 la pacienti cu LMC care prezentau rezistenta sau intoleranta la tratamentul anterior, a fost permisa cresterea dozei de la 500 mg la 600 mg o data pe zi, administrata cu alimente, la pacientii care nu au prezentat un raspuns hematologic complet (RHC) la 8 saptamani sau raspuns citogenetic complet (RCyC) la 12 saptamani si nu au avut evenimente adverse de grad 3 sau mai mare posibil legate de medicamentul de investigat. In studiul clinic de faza 3 la pacienti cu LMC in FC nou diagnosticata tratati cu bosutinib 400 mg, a fost permisa cresterea dozei cu 100 mg pana la o doza maxima de 600 mg o data pe zi, administrata cu alimente, daca pacientul nu a demonstrat transcripturi ale genelor din regiunea de aglomerare a punctelor de ruptura-Abelson (BCR-ABL) 10% in luna 3, nu au avut reactii adverse de gradul 3 sau 4 in momentul cresterii dozei, si toate toxicitatile non- hematologice de gradul 2 s-au rezolvat pana cel putin la gradul 1. In studiul clinic de faza 4 la pacienti cu LMC Ph+ tratati anterior cu 1 sau mai multi ITK, au fost permise cresteri ale dozei de la 500 mg la 600 mg o data pe zi, administrata cu alimente la toti pacientii cu raspuns nesatisfacator sau cu semne de progresie a bolii in absenta unor evenimente adverse de gradul 3 sau 4 sau de gradul 2 persistente.

In studiul de faza 1/2 la pacienti cu LMC care prezentau rezistenta sau intoleranta la tratamentul anterior, care au inceput tratamentul cu 500 mg, 93 pacienti (93/558; 16,7%) au avut cresteri ale dozei pana la 600 mg zilnic.

In studiul de faza 3 la pacienti cu LMC in FC nou diagnosticata care au inceput tratamentul cu bosutinib cu 400 mg, in total 58 pacienti (21,6%) au avut cresteri ale dozei pana la 500 mg zilnic. In plus, 10,4% din pacientii din grupul de tratament cu bosutinib au avut in continuare cresteri ale dozei pana la 600 mg zilnic.

In studiul de faza 4 la pacienti cu LMC Ph+ tratati anterior cu 1 sau mai multi ITK care au inceput tratamentul cu bosutinib cu doza de 500 mg zilnic, 1 pacient (0,6%) a avut o crestere a dozei pana la 600 mg zilnic.

Nu s-au efectuat studii cu doze mai mari de 600 mg/zi si, prin urmare, aceste doze nu trebuie administrate.

Ajustari ale dozei in cazul aparitiei reactiilor adverse

Reactii adverse non-hematologice

In cazul aparitiei unei toxicitati non-hematologice semnificativa din punct de vedere clinic, de intensitate moderata sau severa, tratamentul cu bosutinib trebuie intrerupt si acesta poate fi reluat cu o doza redusa cu 100 mg, administrata o data pe zi, dupa disparitia toxicitatii. Daca este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie luata in considerare cresterea la doza anterioara reducerii dozei, administrata o data pe zi (vezi pct. 4.4). Au fost utilizate la pacienti doze mai mici de 300 mg/zi; cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilita.

Concentratii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice: daca apar cresteri ale concentratiei plasmatice a transaminazelor hepatice mai mare de 5 x limita superioara a valorilor normale a laboratorului (LSVN), tratamentul cu bosutinib trebuie intrerupt, pana cand concentratiile plasmatice revin la valori 2,5 x LSVN si, ulterior, poate fi reluat cu doza de 400 mg o data pe zi. In cazul in care revenirea la aceste concentratii plasmatice necesita mai mult de 4 saptamani, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bosutinib. In cazul in care apar cresteri ale concentratiei plasmatice a transaminazelor hepatice 3 x LSVN concomitent cu cresteri ale concentratiei plasmatice a bilirubinei mai mare de 2 x LSVN si concentratia plasmatica a fosfatazei alcaline mai mic de 2 x LSVN, tratamentul cu bosutinib trebuie intrerupt (vezi pct. 4.4).

Diaree: in cazul diareei de gradul 3-4 conform Criteriilor de terminologie comuna pentru reactiile adverse ale Institutului National de Cancer (NCI CTCAE), tratamentul cu bosutinib trebuie intrerupt si poate fi reluat cu doza de 400 mg o data pe zi, dupa revenirea la grad 1 (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse hematologice

Reduceri ale dozei sunt recomandate pentru neutropenie si trombocitopenie severa sau persistenta, conform recomandarilor din Tabelul 1:

Tabelul 1 Ajustari ale dozei pentru neutropenie si trombocitopenie

a NAN = numar absolut de neutrofile

Grupe speciale de pacienti

Pacienti varstnici: ( 65 ani)

Nu este necesara o recomandare specifica privind doza la varstnici. Deoarece la varstnici exista informatii limitate trebuie manifestata precautie la acesti pacienti.

Insuficienta renala

Pacientii cu concentratii plasmatice ale creatininei mai mult de 1,5 x LSVN au fost exclusi din studiile clinice privind LMC. In timpul studiilor a fost observata o crestere a expunerii (aria de sub curba [ASC]) la pacientii cu insuficienta renala moderata si severa.

LMC Ph+ in FC nou diagnosticata

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei [CLCr] intre 30 si 50 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandata de bosutinib este de 300 mg zilnic administrata cu alimente (vezi pct. 4.4 si 5.2).

La pacientii cu insuficienta renala severa (CLCr mai mic de 30 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft- Gault), doza recomandata de bosutinib este de 200 mg zilnic, administrata cu alimente (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Cresterea dozei la 400 mg o data pe zi, administrata cu alimente, la pacientii cu insuficienta renala moderata sau la 300 mg o data pe zi, la pacientii cu insuficienta renala severa, poate fi luata in considerare in cazul pacientilor care nu au prezentat reactii adverse severe sau de intensitate moderata, persistente si daca nu au obtinut un raspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

LMC Ph+ in FC, FA sau FB cu rezistenta sau intoleranta la tratamentul anterior

La pacientii cu insuficienta renala moderata (CLCr intre 30 si 50 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandata de bosutinib este de 400 mg zilnic (vezi pct. 4.4 si 5.2).

La pacientii cu insuficienta renala severa (valoarea CLCr mai mic de 30 ml/min, calculata pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandata de bosutinib este de 300 mg zilnic (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Cresterea dozei la 500 mg o data pe zi, la pacientii cu insuficienta renala moderata sau la 400 mg o data pe zi, la pacientii cu insuficienta renala severa, poate fi luata in considerare in cazul pacientilor care nu au prezentat reactii adverse severe sau de intensitate moderata, persistente, si daca nu au obtinut un raspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

Tulburari cardiace

Pacientii cu afectiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva sau angina instabila) au fost exclusi din studiile clinice. Trebuie manifestata precautie la pacientii cu tulburari cardiace relevante (vezi pct. 4.4).

Tulburare gastro-intestinala recenta sau in curs de desfasurare, semnificativa din punct de vedere clinic

Pacientii cu tulburari gastro-intestinale recente sau in curs de desfasurare, semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu varsaturi severe si/sau diaree) au fost exclusi din studiile clinice. Trebuie manifestata precautie la pacientii cu tulburari gastro-intestinale recente sau in curs de desfasurare, semnificative din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti:

Siguranta si eficacitatea bosutinib la copiii si adolescentii cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Bosulif trebuie administrat oral, o data pe zi, cu alimente (vezi pct. 5.2). Daca o doza este omisa cu mai mult de 12 ore, nu trebuie sa i se administreze pacientului o doza suplimentara. In ziua urmatoare pacientul trebuie sa utilizeze doza uzuala prescrisa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Insuficienta hepatica (vezi pct. 5.1 si 5.2).

Atentionari
Anomalii ale functiei hepatice

Tratamentul cu bosutinib se asociaza cu cresteri ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST]).

Cresterile concentratiilor plasmatice ale transaminazelor au aparut, in general, devreme in cursul tratamentului (dintre pacientii care au prezentat cresteri de orice grad ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor, la mai mult de 80% primul eveniment de acest tip a survenit in primele 3 luni). Pacientilor carora li se administreaza bosutinib trebuie sa li se efectueze teste ale functiei hepatice inainte de initierea tratamentului si lunar, in primele 3 luni de tratament si ori de cate ori este indicat clinic.

La pacientii cu cresteri ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor trebuie intrerupta temporar administrarea bosutinib (luand in considerare scaderea dozei dupa recuperarea pana la gradul 1 sau revenirea la valoarea initiala) si/sau oprita administrarea bosutinib. Cresterile transaminazelor, in special in contextul cresterilor concomitente ale bilirubinei pot fi un prim indiciu al afectarii hepatice indusa de medicament, iar acesti pacienti trebuie tratati adecvat (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Diaree si varsaturi

Tratamentul cu bosutinib se asociaza cu diaree si varsaturi; prin urmare, pacientii cu tulburare gastro- intestinala semnificativa clinic, recenta sau in curs de desfasurare trebuie sa utilizeze acest medicament cu precautie si numai dupa o evaluare atenta a raportului beneficiu-risc, deoarece pacientii respectivi au fost exclusi din studiile clinice. Pacientii cu diaree si varsaturi trebuie tratati utilizand tratamentul standard, incluzand un medicament antidiareic sau antiemetic si/sau reechilibrare hidrica. In plus, diareea si varsaturile pot fi gestionate, de asemenea, prin intreruperea temporara a administrarii bosutinib, scaderea dozei si/sau intreruperea administrarii bosutinib (vezi pct. 4.2 si 4.8). Medicamentul antiemetic domperidona are potentialul de a favoriza prelungirea intervalului QT (QTc) si de a induce torsada varfurilor - aritmie; prin urmare, administrarea asociata cu domperidona trebuie evitata. El trebuie utilizat numai daca alte medicamente nu sunt eficace. In aceste situatii, evaluarea individuala a raportului beneficiu-risc este obligatorie, iar pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia prelungirii intervalului QTc.

Mielosupresie

Tratamentul cu bosutinib se asociaza cu mielosupresie, definita ca anemie, neutropenie si trombocitopenie. Hemograma completa trebuie efectuata saptamanal in prima luna si apoi lunar, sau ori de cate ori starea clinica o impune. Mielosupresia trebuie/poate fi gestionata prin intreruperea temporara a administrarii bosutinib, scaderea dozei si/sau intreruperea administrarii bosutinib (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Retentie de lichide

Tratamentul cu bosutinib poate fi asociat cu retentie de lichide, incluzand efuziune pericardica, efuziune pleurala, edem pulmonar si/sau edem periferic. Pacientii trebuie monitorizati si tratati conform standardului terapeutic. In plus, retentia de lichide poate fi gestionata, de asemenea, prin intreruperea temporara a administrarii bosutinib, scaderea dozei si/sau intreruperea administrarii bosutinib (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Concentratia plasmatica a lipazei

Au fost observate cresteri ale concentratiei plasmatice a lipazei. Se recomanda precautie la pacientii cu antecedente de pancreatita. In cazul in care concentratiile plasmatice crescute ale lipazei sunt insotite de simptome abdominale, administrarea bosutinib trebuie intrerupta si vor fi luate in considerare masuri adecvate de diagnostic, pentru a exclude pancreatita (vezi pct. 4.2).

Infectii

Administrarea bosutinib poate predispune pacientii la infectii bacteriene, fungice, virale sau cu protozoare.

Potentialul proaritmic

S-a observat prelungirea intevalului QTc neinsotita de aritmii, conform interpretarii automate a dispozitivului de inregistrare. Bosutinib trebuie administrat cu prudenta la pacientii care au antecedente de sau predispozitie la prelungirea intervalului QTc, la cei cu afectiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic, incluzand infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva, angina instabila sau bradicardie semnificativa din punct de vedere clinic sau care utilizeaza medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QTc (de exemplu medicamente antiaritmice si alte medicamente care pot prelungi intervalul QTc [pct. 4.5]). Prezenta hipopotasemiei si hipomagnezemiei poate favoriza suplimentar acest efect.

Se recomanda monitorizarea pentru depistarea efectului asupra intervalului QTc si efectuarea unei electrocardiograme (ECG) in momentul initial, inainte de inceperea tratamentului cu bosutinib si ori de cate ori este indicat clinic. Hipopotasemia sau hipomagnezemia trebuie corectate inainte de administrarea bosutinib si trebuie sa fie monitorizate periodic in timpul tratamentului.

Insuficienta renala

La pacientii cu LMC, tratamentul cu bosutinib poate duce la un declin clinic semnificativ al functiei renale. La pacientii tratati cu bosutinib in studiile clinice s-a observat scaderea in timp a ratei de filtrare glomerulara estimate (RFGe). La pacientii cu LMC in FC nou diagnosticata tratati cu 400 mg, scaderea mediana a RFGe, comparativ cu valorile initiale, a fost de 11,1 ml/min/1,73 m2 la 1 an si 14,1 ml/min/1,73 m2 la 5 ani pentru pacientii in tratament. Pacientii cu LMC netratati anterior, tratati cu 500 mg, au prezentat o scadere mediana a RFGe de 9,2 ml/min/1,73 m2 la 1 an, 12,0 ml/min/1,73 m2 la 5 ani si 16,6 ml/min/1,73 m2 la 10 ani pentru pacientii in tratament. La pacientii cu LMC in FC tratata anterior si aflata in stadiu avansat, tratati cu 500 mg, scaderea mediana a RFGe a fost de 7,6 ml/min/1,73 m2 la 1 an, 12,3 ml/min/1,73 m2 la 5 ani si de 15,9 ml/min/1,73 m2 la 10 ani pentru pacientii in tratament. La pacientii cu LMC Ph+ tratati anterior cu 1 sau mai multi ITK, tratati cu 500 mg, scaderea mediana a RFGe fata de momentul initial a fost de 9,2 ml/min/1,73 m2 la 1 an si 14,5 ml/min/1,73 m2 la 4 ani pentru pacientii aflati in tratament.

Este important ca functia renala sa fie evaluata anterior initierii tratamentului si sa fie monitorizata atent pe parcursul tratamentului cu bosutinib, cu o atentie particulara acordata acelor pacienti cu functie renala compromisa preexistenta sau acelor pacienti care prezinta factori de risc pentru tulburari renale, inclusiv acelora care utilizeaza concomitent medicamente cu potential de nefrotoxicitate, cum sunt diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), antagonistii receptorilor angiotensinei si medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Intr-un studiu privind insuficienta renala, expunerile la bosutinib au fost crescute la subiectii cu functie renala moderat sau sever afectata. Reducerea dozei este recomandata la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Pacientii cu concentratii plasmatice ale creatininei mai mult de 1,5 x LSVN au fost exclusi din studiile privind LMC. Pe baza analizei populationale de farmacocinetica, in timpul studiilor clinice s-a observat la inceputul tratamentului o crestere a expunerii (ASC) la pacientii cu insuficienta renala moderata si severa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Datele clinice sunt foarte limitate (n = 3) in cazul pacientilor cu LMC, cu insuficienta renala moderata, carora li se administreaza o doza crescuta de 600 mg bosutinib.

Rasa asiatica

Analizele de farmacocinetica populationala au demonstrat ca asiaticii au avut un clearance mai scazut, avand ca rezultat o crestere a expunerii. De aceea, acesti pacienti trebuie atent monitorizati pentru a depista reactiile adverse, in special in cazul cresterii dozei.

Reactii cutanate severe

Bosutinib poate induce reactii cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Administrarea bosutinib trebuie intrerupta permanent in cazul pacientilor care prezinta o reactie cutanata severa in timpul tratamentului.

Sindrom de liza tumorala

Avand in vedere posibila aparitie a sindromului de liza tumorala (SLT), se recomanda corectia deshidratarii semnificative din punct de vedere clinic si tratarea concentratiilor mari de acid uric, inainte de a se administra bosutinib (vezi pct. 4.8).

Reactivarea hepatitei B

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B (VHB) la pacientii purtatori cronici ai acestui virus dupa ce li s-au administrat ITK BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienta hepatica acuta sau cu hepatita fulminanta, ducand la transplant hepatic sau avand consecinte letale.

Inainte de initierea tratamentului cu bosutinib, pacientii trebuie testati pentru infectia cu VHB. Este necesara consultarea unor specialisti in boli hepatice si in tratarea VHB inainte de initierea tratamentului la pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva pentru VHB (inclusiv la cei cu boala activa) si la pacientii care prezinta test pozitiv pentru infectia cu VHB in timpul tratamentului.

Purtatorii de VHB care necesita tratament cu bosutinib trebuie monitorizati indeaproape pentru depistarea de semne si simptome ale infectiei active cu VHB, pe toata durata tratamentului si apoi timp de mai multe luni dupa incheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Fotosensibilitate

Expunerea la lumina directa a soarelui sau radiatii ultraviolete (UV) trebuie evitata sau redusa la minimum din cauza riscului de aparitie a fotosensibilitatii asociate cu tratamentul cu bosutinib. Pacientii trebuie instruiti sa utilizeze masuri cum sunt imbracaminte de protectie si protectie solara cu factor de protectie solara ridicat (SPF).

Inhibitori ai izoenzimei citocromului P-450 (CYP)3A

Utilizarea concomitenta a bosutinib cu inhibitori puternici sau moderati ai izoenzimei CYP3A trebuie evitata, deoarece va aparea o crestere a concentratiei plasmatice a bosutinib (vezi pct. 4.5).

Daca este posibil, in cazul administrarii concomitente se recomanda selectarea unui medicament alternativ, fara efect inhibitor sau cu efect inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A.

Daca un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A trebuie administrat in timpul tratamentului cu bosutinib, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu bosutinib sau o scadere a dozei de bosutinib.

Inductori ai izoenzimei CYP3A

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a bosutinib cu inductori puternici sau moderati ai izoenzimei CYP3A, deoarece va aparea o scadere a concentratiei plasmatice a bosutinib (vezi pct. 4.5).

Efectul alimentelor

Trebuie evitate produsele din grepfrut, inclusiv suc de grepfrut si alte alimente cunoscute ca inhiba izoenzima CYP3A (vezi pct. 4.5).

Dieta cu restrictie de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat de 100 mg, 400 mg sau 500 mg. Pacientii care urmeaza o dieta cu continut scazut de sodiu trebuie informati ca acest medicament practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra bosutinib

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a bosutinib cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (printre altele, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, produse din grepfrut, inclusiv suc de grepfrut) sau inhibitori moderati ai izoenzimei CYP3A (printre altele, fluconazol, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib), deoarece va aparea o crestere a concentratiei plasmatice a bosutinib.

Trebuie manifestata precautie daca inhibitori slabi ai izoenzimei CYP3A sunt utilizati concomitent cu bosutinib. Daca este posibil se recomanda alegerea unui medicament alternativ administrat concomitent, fara efect inhibitor sau cu potential inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A.

Daca in timpul tratamentului cu bosutinib trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A, trebuie luata in considerare o intrerupere a tratamentului cu bosutinib sau o scadere a dozei de bosutinib.

Intr-un studiu care a inclus 24 de subiecti sanatosi carora li s-au administrat 5 doze zilnice de 400 mg ketoconazol (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A), concomitent cu o doza unica de 100 mg bosutinib, in conditii de repaus alimentar, ketoconazolul a crescut Cmax plasmatica a bosutinib de 5,2 ori si valoarea ASC plasmatica a bosutinib de 8,6 ori, comparativ cu bosutinib administrat in monoterapie.

Intr-un studiu care a inclus 20 de subiecti sanatosi carora li s-a administrat o doza unica de 125 mg aprepitant (un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A), concomitent cu o doza unica de 500 mg bosutinib, in conditii de consum alimentar, aprepitantul a crescut Cmax plasmatica a bosutinib de 1,5 ori si valoarea ASC plasmatica a bosutinib de 2,0 ori, comparativ cu bosutinib administrat in monoterapie.

Inductori ai izoenzimei CYP3A

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a bosutinib cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (printre altele, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, sunatoare) sau inductori moderati ai izoenzimei CYP3A (printre altele, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina), deoarece va aparea o scadere a concentratiei plasmatice a bosutinib.

Tinand cont de scaderea importanta a expunerii la bosutinib care a aparut in conditiile administrarii concomitente a bosutinib cu rifampicina, cresterea dozei de bosutinib atunci cand se administreaza concomitent cu inductori puternici sau moderati ai izoenzimei CYP3A este putin probabil sa compenseze suficient scaderea expunerii.

Este necesara precautie daca inhibitorii slabi ai izoenzimei CYP3A sunt utilizati concomitent cu bosutinib. Dupa administrarea unei doze unice de bosutinib concomitent cu 6 doze zilnice de 600 mg rifampicina, la 24 de voluntari sanatosi, dupa ingestia de alimente, expunerea la bosutinib (Cmax si ASC plasmatice) a scazut la 14% si, respectiv, 6% din valorile atinse atunci cand bosutinib 500 mg a fost administrat in monoterapie.

Inhibitori ai pompei de protoni (IPP)

Trebuie manifestata precautie in cazul administrarii concomitente a bosutinib cu IPP. Antiacidele cu durata scurta de actiune trebuie luate in considerare ca alternativa la IPP, iar timpii de administrare a bosutinib si a antiacidelor trebuie sa fie diferiti (adica bosutinib se administreaza dimineata, iar antiacidele seara), ori de cate ori este posibil. In vitro, bosutinib demonstreaza hidrosolubilitate dependenta de pH. Intr-un studiu efectuat la 24 de voluntari sanatosi, in conditii de repaus alimentar, administrarea orala a unei doze unice de bosutinib (400 mg) concomitent cu doze multiple, administrate oral de lansoprazol (60 mg) a scazut Cmax si ASC ale bosutinib la 54% si, respectiv, 74% din valorile atinse atunci cand bosutinib (400 mg) a fost administrat in monoterapie.

Efectele bosutinib asupra altor medicamente

Intr-un studiu care a inclus 27 de subiecti sanatosi carora li s-a administrat o doza unica de 500 mg bosutinib concomitent cu o doza unica de 150 mg dabigatran etexilat mesilat (un substrat al glicoproteinei P [gp-P]), in conditii de consum alimentar, bosutinib nu a crescut Cmax plasmatica sau ASC plasmatica a dabigatranului, comparativ cu dabigatran etexilat mesilat administrat in monoterapie. Rezultatele studiului indica faptul ca bosutinib nu prezinta efecte inhibitorii ale gp-P relevante din punct de vedere clinic.

Un studiu in vitro indica faptul ca interactiunile medicamentoase sunt putin probabile sa apara la doze terapeutice, ca rezultat al inducerii de catre bosutinib a metabolizarii medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4.

Studiile in vitro indica faptul ca interactiunile medicamentoase sunt putin probabile sa apara la doze terapeutice ca rezultat al inhibarii de catre bosutinib a metabolizarii medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5.

Studiile in vitro indica faptul ca bosutinib are un potential scazut de a inhiba proteina rezistentei in cancerul mamar (BCRP, la nivel sistemic), polipeptidul transportor al anionilor organici (PTAO)1B1, PTAO 1B3, transportorul anionilor organici (TAO)1, TAO3, transportorul cationilor organici (TCO)2 la concentratii relevante clinic, dar poate avea potential de a inhiba BCRP la nivelul tractului gastrointestinal si TCO1.

Medicamentele antiaritmice si alte medicamente care pot prelungi intervalul QT

Bosutinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii care prezinta sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv la pacientii care utilizeaza medicamente antiaritmice cum sunt amiodarona, disopiramida, procainamida, chinidina si sotalol sau alte medicamente care pot cauza prelungirea intervalului QT, cum sunt clorochina, halofantrina, claritromicina, domperidona, haloperidol, metadona si moxifloxacina (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptie

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului cu bosutinib si timp de cel putin 1 luna dupa ultima doza si sa evite sa ramana gravide in timpul tratamentului cu bosutinib. In plus, pacienta trebuie informata ca varsaturile sau diareea pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale, prin impiedicarea absorbtiei complete.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea bosutinib la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Bosutinib nu este recomandat pentru utilizare in timpul sarcinii sau la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive. Daca bosutinib se utilizeaza in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane gravida in timpul administrarii bosutinib, ea trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca bosutinib si metabolitii sai se excreta in laptele uman. Un studiu efectuat cu bosutinib marcat radioactiv [14C] la sobolani a demonstrat excretia radioactivitatii derivate din bosutinib in laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc potential pentru sugarul alaptat. Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu bosutinib.

Fertilitatea

Pe baza dovezilor non-clinice, bosutinib are potential de afectare a functiei de reproducere si a fertilitatii la om (vezi pct. 5.3). Barbatii tratati cu bosutinib sunt sfatuiti sa ceara consiliere privind conservarea spermei inainte de tratament din cauza posibilitatii scaderii fertilitatii in urma tratamentului cu bosutinib.

Condus auto
Bosutinib nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, daca un pacient caruia i se administreaza bosutinib prezinta ameteli, fatigabilitate, tulburari de vedere sau alte reactii adverse cu un potential impact asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje in conditii de siguranta, pacientul trebuie sa nu efectueze aceste activitati cat timp persista reactiile adverse.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In total la 1372 pacienti cu leucemie s-a administrat cel putin 1 doza de bosutinib in monoterapie. Durata mediana a tratamentului a fost de 26,30 luni (interval: 0,03 170,49 luni). Acesti pacienti au fost fie nou diagnosticati, cu LMC in FC, fie rezistenti sau intoleranti la tratamentul anterior, cu LMC in faza cronica, accelerata sau in faza blastica sau cu leucemie limfoblastica acuta Ph+ (LLA). Dintre acesti pacienti, 268 (doza initiala 400 mg) si 248 (doza initiala 500 mg) sunt din cele 2 studii de faza 3 la pacienti cu LCM netratati anterior, 60 (doza initiala 400 mg) sunt din studiul de faza 2 la pacienti cu LMC netratati anterior, 570 si 63 (faza 2: doza initiala 500 mg) sunt din 2 studii de faza 1/2 la pacienti cu leucemie Ph+ tratati anterior si 163 (doza initiala 500 mg) sunt dintr-un studiu de faza 4 la pacienti cu LMC tratati anterior. Durata mediana a tratamentului a fost de 55,1 luni (interval: 0,2 60,05 luni), 61,6 luni (0,03 145,86 luni), 15,3 luni (interval: 0,3 21,8 luni), 11,1 luni (interval: 0,03 170,49 luni), 30,2 luni (interval: 0,2 85,6 luni) si respectiv 37,80 luni (interval: 0,16 50,0 luni). Analiza de siguranta a inclus date dintr-un studiu de extensie incheiat.

A fost raportata cel putin 1 reactie adversa de orice grad de toxicitate la 1349 (98,3%) pacienti. Cele mai frecvente reactii adverse raportate la 20% dintre pacienti au fost diaree (80,4%), greata (41,5%), durere abdominala (35,6%), trombocitopenie (34,4%), varsaturi (33,7%), eruptii cutanate

tranzitorii (32,8%), crestere a ALT (28,0%), anemie (27,2%), pirexie (23,4%), crestere a AST (22,5%), fatigabilitate (32,0%) si cefalee (20,3%). A fost raportata cel putin 1 reactie adversa de grad 3 sau grad 4 la 943 (68,7%) pacienti. Reactiile adverse de grad 3 sau grad 4 raportate la 5% pacienti au fost trombocitopenie (19,7%), crestere a ALT (14,6%), neutropenie (10,6%), diaree (10,6%), anemie (10,3%), crestere a lipazei (10,1%), crestere a AST (6,7%) si eruptii cutanate tranzitorii (5,0%).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la pacientii din studiile clinice efectuate cu bosutinib (Tabelul 2). Acestea reprezinta o evaluare a datelor referitoare la reactiile adverse colectate de la 1372 pacienti fie cu LMC in FC, nou diagnosticati sau cu LMC in faza cronica, accelerata sau blastica rezistenti sau intoleranti la tratamentul anterior, sau cu LLA Ph+, carora li s-a administrat cel putin 1 doza de bosutinib in monoterapie. Aceste reactii adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite ca: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 2 - Reactiile adverse pentru bosutinib

** Reactie adversa identificata ulterior punerii pe piata.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Descrierile prezentate mai jos se bazeaza pe populatia de evaluare a sigurantei alcatuita din 1372 pacienti carora li s-a administrat cel putin 1 doza de bosutinib si au avut ori LMC in FC nou diagnosticata sau LMC in FC, FA sau FB care au prezentat rezistenta sau intoleranta la tratamentul anterior, sau LLA Ph+.

Tulburari hematologice si limfatice

Dintre cei 372 (27,1%) pacienti cu raportari de reactii adverse de anemie, 6 pacienti au intrerupt administrarea bosutinib din cauza anemiei. Toxicitatea maxima de gradul 1 a aparut la 95 (25,5%) pacienti, de gradul 2 la 135 (36,3%) pacienti, de gradul 3 la 113 (30,4%) pacienti, iar de gradul 4 la 29 (7,8%) pacienti. La acesti pacienti, intervalul median de timp pana la primul eveniment a fost de 29 zile (interval: 1 - 3999 zile), iar durata mediana per eveniment a fost de 22 zile (interval: 1 - 3682 zile).

Dintre cei 209 (15,2%) pacienti cu raportari de reactii adverse de neutropenie, 19 pacienti au intrerupt administrarea bosutinib din cauza neutropeniei. Reactiile adverse avand toxicitate maxima de gradul 1 au aparut la 19 pacienti (9,1%), gradul 2 la 45 (21,5%) pacienti, gradul 3 la 95 (45,5%) pacienti si gradul 4 la 50 (23,9%) pacienti. In randul acestor pacienti, intervalul median de timp pana la primul eveniment a fost de 56 zile (interval: 1 - 1769 zile), iar durata mediana per eveniment a fost de 15 zile (interval: 1 - 913 zile).

Dintre cei 472 (34,4%) pacienti cu raportari de reactii adverse de trombocitopenie, 42 pacienti au intrerupt bosutinib din cauza trombocitopeniei. Evenimentele cu toxicitate maxima de gradul 1 au aparut la 114 (24,2%) pacienti, gradul 2 la 88 (18,6%) pacienti, gradul 3 la 172 (36,4%) pacienti, iar gradul 4 la 98 (20,8%) pacienti. La acesti pacientii, intervalul median de timp pana la primul eveniment a fost de 28 zile (interval: 1 - 1688 zile), iar durata mediana per eveniment a fost de 15 zile (interval: 1 - 3921 zile).

Tulburari hepatobiliare

La pacientii cu raportari de reactii adverse de cresteri fie ale ALT, fie ale AST (toate gradele), intervalul median de timp observat pana la debut a fost de 29 zile, cu un interval pana la debut cuprins intre 1 si 3995 zile pentru ALT si AST. Durata mediana a unui eveniment a fost de 17 zile (interval: 1- 1148 zile) pentru ALT si, respectiv, 15 zile (interval: 1 - 803 zile) pentru AST.

Au aparut doua cazuri care corespund cu afectarea hepatica indusa de medicament (definita drept cresteri concomitente ale valorilor ALT sau AST 3 x LSVN cu bilirubina totala mai mare de 2 x LSVN si insotite de valori ale fosfatazei alcaline mai mic de 2 x LSVN) fara cauze alternative la 2/1711 (0,1%) subiecti tratati cu bosutinib.

Reactivarea hepatitei B

A fost raportata reactivarea hepatitei B in asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR- ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficienta hepatica acuta sau cu hepatita fulminanta, ducand la transplant hepatic sau avand consecinte letale (vezi pct. 4.4).

Tulburari gastro-intestinale

Dintre cei 1103 (80,4%) pacienti care au prezentat diaree, 14 pacienti au intrerupt tratamentul cu bosutinib din cauza acestei reactii adverse. Au fost administrate concomitent medicamente pentru tratamentul diareei la 756 (68,5%) pacienti. Toxicitatea maxima de gradul 1 a aparut la 575 (52,1%) pacienti, gradul 2 la 383 (34,7%) pacienti, gradul 3 la 144 (13,1%) pacienti; 1 pacient (0,1%) a prezentat un eveniment de gradul 4. La pacientii cu diaree, intervalul median de timp pana la primul eveniment a fost de 2 zile (interval: 1 - 2702 zile), iar durata mediana a diareei de orice grad a fost de 2 zile (interval: 1 - 4247 zile).

Dintre cei 1103 pacienti cu diaree, la 218 (19,8%) pacienti a fost intrerupt tratamentul si, dintre acestia, 208 (95,4%) au reluat tratamentul cu bosutinib. Dintre cei care au reluat tratamentul, 201 (96,6%) nu au prezentat un eveniment ulterior sau nu au intrerupt administrarea bosutinib din cauza unui eveniment ulterior de diaree.

Tulburari cardiace

Sapte pacienti (0,5%) au prezentat prelungirea QTcF (mai mare de 500 ms). Unsprezece (0,8%) pacienti au prezentat o crestere mai mare de 60 ms a intervalului QTcF de la momentul initial. Pacientii cu afectiune cardiovasculara necontrolata terapeutic sau semnificativa din punct de vedere clinic, incluzand prelungirea intervalului QTc la momentul initial nu au fost inclusi in studiile clinice (vezi pct. 5.1 si 5.3).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Experienta referitoare la supradozajul cu bosutinib in studiile clinice este limitata la cazuri izolate. Pacientii cu supradozaj de bosutinib trebuie tinuti sub observatie si trebuie sa li se administreze tratament suportiv adecvat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinaza, codul ATC: L01EA04.

Mecanism de actiune

Bosutinib apartine unei clase farmacologice de medicamente cunoscute ca inhibitori de kinaza. Bosutinib inhiba kinaza BCR-ABL anormala care determina LMC. Studiile de modelare indica faptul ca bosutinib se leaga de domeniul kinazic al BCR-ABL. De asemenea, bosutinib este un inhibitor al kinazelor din familia Src, incluzand Src, Lyn si Hck. Bosutinib are efect de inhibare minima asupra receptorului factorului de crestere derivat din trombocite (PDGF) si c-Kit.

In studiile in vitro, bosutinib inhiba proliferarea si supravietuirea liniilor celulare stabilizate din LMC, a liniilor celulare din LLA Ph+ si a celulelor LMC primitive prelevate de la pacienti. Bosutinib a inhibat 16 din 18 forme de BCR-ABL rezistente la imatinib exprimate in liniile celulare mieloide murine. Tratamentul cu bosutinib a redus dimensiunea tumorilor LMC la soareci atimici si a inhibat cresterea tumorilor mieloide murine care exprima forme de BCR-ABL rezistente la imatinib.

Bosutinib inhiba, de asemenea, receptorii tirozin kinazici c-FMS, receptorii EphA si B, familia de kinaze Trk, familia de kinaze Axl, familia de kinaze Tec, unii membri ai familiei ErbB, tirozin kinaza fara rol de receptor Csk, serin/treonin kinazele din familia Ste20 si 2 proteinkinaze dependente de calmodulina.

Efecte farmacodinamice

Efectul administrarii bosutinib 500 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat intr-un studiu randomizat, cu doza unica, dublu-orb (cu privire la bosutinib), incrucisat, controlat placebo si deschis, controlat cu moxifloxacina, efectuat la voluntari sanatosi.

Datele din acest studiu indica faptul ca bosutinib nu prelungeste intervalul QTc la voluntari sanatosi la doza de 500 mg pe zi, administrat cu alimente si nici in conditii care determina concentratii plasmatice supraterapeutice. Dupa administrarea orala a unei doze unice de bosutinib 500 mg (doza terapeutica) si bosutinib 500 mg cu ketoconazol 400 mg (pentru a atinge concentratii plasmatice supraterapeutice de bosutinib) la voluntari sanatosi, limita superioara a intervalului de incredere (II) 95% unidirectional pentru modificarea medie a QTc a fost mai mica de 10 ms in toate momentele post-administrare si nu au fost observate reactii adverse sugestive pentru prelungirea intervalului QTc.

Intr-un studiu efectuat la subiecti cu afectare hepatica a fost observata o frecventa crescatoare a prelungirii intervalului QTc mai mare de 450 ms asociata unor grade diferite de disfunctie hepatica. In studiul clinic de faza 1/2 efectuat la pacienti cu leucemie Ph+, tratati anterior, tratati cu bosutinib 500 mg, a fost observata cresterea QTcF mai mare de 60 ms fata de valoarea initiala, la 9 (1,6%) din 570 pacienti. In studiul clinic de faza 3 efectuat la pacienti cu LMC in FC nou diagnosticati, tratati cu bosutinib 400 mg, nu au existat pacienti in grupul de tratament cu bosutinib (N=268) cu o crestere a QTcF de mai mare de 60 ms fata de valoarea initiala. In studiul clinic de faza 3 efectuat la pacienti cu LMC Ph+ in FC nou diagnosticati tratati cu bosutinib 500 mg, a fost observata cresterea QTcF mai mare de 60 ms fata de valoarea initiala la 2 (0,8%) dintre cei 248 pacienti carora li s-a administrat bosutinib. In studiul clinic de faza 4 efectuat la pacienti cu LMC Ph+, tratati anterior cu 1 sau mai multi ITK, tratati cu bosutinib 500 mg (N=163), nu au existat pacienti cu o crestere a QTcF mai mare de 60 ms fata de valoarea initiala. Nu se poate exclude un potential proaritmic al bosutinib.

Eficacitate clinica

Studiu clinic la pacienti cu LMC in FC netratati anterior

Studiul Bosutinib 400 mg

Un studiu de faza 3, deschis, cu 2 brate de tratament, multicentric de superioritate a fost efectuat pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei bosutinib 400 mg, administrat o data pe zi in monoterapie, comparativ cu imatinib 400 mg administrat o data pe zi in monoterapie la pacienti adulti cu LMC Ph+ in FC nou diagnosticata. Studiul a randomizat 536 pacienti (268 in fiecare grupa de tratament) cu LMC Ph+ sau Ph- in FC nou diagnosticata (populatia cu intentie de tratament [ITT]) incluzand 487 pacienti cu LMC Ph+ prezentand transcripturi b2a2 si/sau b3a2 si copii BCR-ABL mai mare de 0 la momentul initial (populatia cu intentie de tratament modificata [ITTm]).

Obiectivul primar de evaluare a eficacitatii a fost proportia care a demonstrat un raspuns molecular major (RMM) la 12 luni (48 saptamani) din grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu grupul de tratament cu imatinib din populatia ITTm. RMM a fost definit ca un raport al BCR-ABL/ABL 0,1% pe scala internationala (corespunzand unei reduceri inregistrate de 3 log fata de valoarea initiala standardizata) cu un minim de 3000 transcripturi ABL, conform evaluarii laboratorului central.

Obiectivele secundare cheie au inclus raspunsul citogenetic complet (RCyC) la 12 luni, durata RcyC, durata RMM, supravietuirea fara evenimente (SFE) si supravietuirea globala (SG). RCyC in luna 12, a fost definit ca absenta metafazelor Ph+ la analiza bandarii cromozomilor de 20 metafaze, derivate din aspiratul de maduva osoasa sau RMM daca nu a fost disponibila o evaluare citogenetica adecvata. Valorile p pentru criteriile finale altele decat RMM la 12 luni si RCyC la 12 luni nu au fost ajustate pentru comparatii multiple.

Caracteristicile in momentul initial pentru populatia ITTm au fost bine echilibrate intre cele 2 grupe de tratament cu privire la varsta (varsta mediana a fost de 52 ani pentru grupa cu bosutinib si de 53 ani pentru grupa cu imatinib cu 19,5% si respectiv 17,4% din pacienti cu varsta de 65 ani sau mai in varsta); sex (femei 42,3% si respectiv 44,0%); rasa (caucaziana 78,0% si respectiv 77,6%, asiatica 12,2% si respectiv 12,4%, neagra sau afro-americana 4,1% si respectiv 4,1%, si altele 5,7% si respectiv 5,4%, si 1 necunoscut in grupa cu imatinib); si scorul de risc Sokal (risc redus 35,0% si 39,4%, risc intermediar 43,5% si 38,2%, risc ridicat 21,5% si respectiv 22,4%).

Dupa o perioada de monitorizare de 60 luni pentru populatia ITTm, 60,2% din pacientii tratati cu bosutinib (N=246) si 59,8% din pacientii tratati cu imatinib (N=239) inca mai primeau tratamentul de prima linie.

Dupa o perioada de monitorizare de 60 luni pentru populatia ITTm, intreruperile datorita progresiei bolii la LMC in FA sau FB pentru pacientii tratati cu bosutinib au fost de 0,8% comparativ cu 1,7% pentru pacientii tratati cu imatinib. Sase pacienti (2,4%) cu bosutinib si 7 pacienti (2,9%) cu imatinib au prezentat transformare la LMC in FA sau LMC in FB. Intreruperile datorita raspunsului suboptimal sau esecului tratamentului, asa cum au fost evaluate de investigator, au avut loc la 5,3% din pacientii din grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu 15,5% din pacientii din grupul de tratament cu imatinib. Doisprezece pacienti (4,9%) cu bosutinib si 14 pacienti (5,8%) cu imatinib au decedat in timp ce se aflau in studiu. Nu s-au inregistrat modificari suplimentare in populatia ITT, au existat 2 decese suplimentare in bratul de tratament cu bosutinib din populatia ITT.

Rezultatele de eficacitate pentru RMM si RCyC sunt sintetizate in Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezumatul RMM in lunile 12 si 18 si RCyC in luna 12, pe grupe de tratament in populatia ITTm

Nota: RMM a fost definit ca un raport al BCR ABL/ABL 0,1% pe scala internationala (corespunzand unei reduceri inregistrate de 3 log fata de valoarea initiala standardizata) cu un minim de 3000 transcripturi ABL, evaluate de laboratorul central. Raspunsul citogenetic complet a fost definit ca absenta metafazelor Ph+ la analiza bandarii cromozomilor de 20 metafaze, derivate din aspiratul de maduva osoasa sau RMM daca nu a fost disponibila o evaluare citogenetica adecvata.

Abrevieri: BCR-ABL= regiunea de aglomerare a punctelor de ruptura-Abelson; II = interval de incredere, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; RCyC = raspuns citogenetic complet, ITTm=intentia de tratament modificata; RMM = raspuns molecular major; N/n=numar de pacienti, Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv. a Ajustat dupa regiunea geografica si scorul Sokal la randomizare.

b Comparatie semnificativa statistic la nivelul de semnificatie prespecificat; pe baza testului CMH stratificat pe regiuni geografice si a scorului Sokal la randomizare.

c Pe baza testului CMH stratificat pe regiuni geografice si scorul Sokal la randomizare.

In luna 12, rata RM4 (definita ca BCR-ABL 0,01% [corespunzand unei reduceri inregistrate de 4 log fata de valoarea initiala standardizata] cu o valoare minima de 9800 transcripturi ABL) a fost mai mare in grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu in grupul de tratament cu imatinib pentru populatia ITTm (20,7% [II 95%: 15,7%; 25,8%] fata de 12,0% [II 95%: 7,9%; 16,1%], raportul

cotelor (RC) 1,88 [II 95%: 1,15%; 3,8%], valoarea p unilaterala =0,0052).

In lunile 3, 6, si 9, proportia de pacienti cu RMM a fost mai mare in grupul de tratament cu bosutinib comparativ cu grupul de tratament cu imatinib (Tabelul 4).

Tabelul 4 - Compararea RMM in lunile 3, 6, si 9 in functie de tratament in populatia ITTm