Brival 125 mg, 7 comprimate, Berlin-Chemie Ag

Indicatii

Tratamentul precoce al herpesului zoster acut la pacientii adulti imunocompetenti.

Dozaj

Doze

La adulti doza recomandata este de un comprimat Brival o data pe zi, timp de 7 zile.

Tratamentul trebuie inceput cat mai curand posibil, de preferat in primele 72 de ore de la debutul manifestarilor cutanate (in general, debutul eruptiei cutanate) sau 48 de ore de la aparitia primelor vezicule cutanate. Comprimatele trebuie administrate la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Daca simptomele persista sau se agraveaza pe parcursul a 7 zile de tratament, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze medicului. Medicamentul este indicat in tratamentul de scurta durata.

In plus, la doza recomandata (un comprimat Brival o data pe zi, timp de 7 zile) tratamentul reduce riscul aparitiei nevralgiei postherpetice la pacientii cu varsta peste 50 de ani.

Dupa un prim ciclu de tratament (7 zile) nu trebuie efectuat un al doilea ciclu de tratament. Populatii speciale

Varstnici

Ajustarea dozei nu este necesara la pacientii cu varsta peste 65 de ani.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Nu au fost observate modificari semnificative ale expunerii sistemice la brivudina ca efect al insuficientei renale sau hepatice; de aceea, nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa si nici la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Brival este contraindicat la copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani, deoarece siguranta si eficacitatea la aceasta grupa de varsta nu au fost stabilite (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare Administrare orala.

Administrarea de alimente nu are un efect semnificativ asupra absorbtiei brivudinei (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Chimioterapia cu fluoropirimidine pentru cancer

Brivudina este contraindicata la pacientii care au primit recent sau primesc in prezent sau urmeaza sa primeasca (in interval de 4 saptamani) tratament cu chimioterapice, cu produse medicamentoase care contin 5-fluorouracil (5-FU), inclusiv preparate topice, pro-medicamente corespunzatoare (de exemplu, capecitabina, tegafur) si combinatii de medicamente continand aceste substante active sau alte fluoropirimidine (a se vedea, de asemenea, pct. 4.3 Pacienti imunocompromisi, 4.4, 4.5 si 4.8).

Tratament antimicotic cu flucitozina

Brivudina este contraindicata la pacientii care au primit recent sau primesc in prezent tratament antimicotic cu flucitozina, acesta fiind un pro-medicament al 5-fluorouracil (5-FU) (vezi, de asemenea, punctele 4.4, 4.5 si 4.8).

Interactiunea dintre brivudina si fluoropirimidine (de exemplu, capecitabina, 5-FU etc.) este potential letala (vezi punctele 4.4, 4.5 si 4.8).

Pacienti imunocompromisi:

Brivudina este contraindicata la pacientii imunocompromisi, cum sunt cei care au primit recent sau primesc in prezent tratament cu chimioterapice pentru cancer sau la pacientii aflati sub tratament imunosupresiv.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii brivudinei la copii nu au fost stabilite si, in consecinta, nu se recomanda utilizarea la aceasta categorie de pacienti.

Hipersensibilitate

Brivudina nu trebuie administrata in caz de hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.

Sarcina si alaptarea

Brivudina este contraindicata in timpul sarcinii sau al alaptarii (a se vedea, de asemenea, punctul 4.6).

Brivudina nu trebuie administrata la pacientii care au primit recent sau primesc in prezent sau urmeaza sa primeasca (in interval de 4 saptamani) tratament cu chimioterapice pentru cancer cu medicamente care contin 5-fluorouracil (5-FU), incluzand, de asemenea, preparatele topice, pro- medicamente corespunzatoare (de exemplu, capecitabina, tegafur) si combinatii de produse.

Atentionari
medicamentoase continand aceste substante active sau alte fluoropirimidine (a se vedea, de asemenea, punctele 4.3, 4.5 si 4.8).

Brivudina nu trebuie administrata la pacientii care au primit recent sau care primesc in prezent tratament antimicotic cu flucitozina (un pro-medicament al 5-fluorouracil).

Interactiunea dintre brivudina si fluoropirimidine (de exemplu, capecitabina, 5-FU, tegafur, flucitozina) este potetial letala. Au fost raportate cazuri letale ca urmare a acestei interactiuni medicamentoase. Se impune un interval de minimum 4 saptamani intre sfarsitul tratamentului cu brivudina si initierea tratamentului cu fluoropirimidine (de exemplu, capecitabina, 5-FU, tegafur, flucitozina etc.) (a se vedea punctele 4.3, 4.5 si 4.8).
In cazul administrarii accidentale de brivudina la pacientii care au primit recent sau primesc in prezent fluoropirimidine, orice medicatie trebuie intrerupta si se impun masuri eficiente pentru a reduce toxicitatea fluoropirimidinelor: spitalizarea imediata si toate masurile de prevenire a infectiilor sistemice si a deshidratarii. Centrele special toxicologice (daca sunt disponibile) trebuie contactate cat mai curand posibil pentru a gasi masura corespunzatoare impotriva toxicitatii fluoropirimidinelor (vezi punctele 4.3, 4.5 si 4.8).

Brivudina nu trebuie utilizata in cazul in care manifestarile cutanate s-au dezvoltat complet. Brivudina va fi utilizata cu precautie la pacientii cu afectiuni hepatice cronice, cum este hepatita. Datele colectate dupa punerea pe piata a medicamentului indica faptul ca extinderea tratamentului peste durata recomandata de 7 zile mareste riscul de dezvoltare a hepatitei (a se vedea, de asemenea, punctul 4.8).

Deoarece contine lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa ia acest medicament.

Interactiuni

A fost descrisa o interactiune semnificativa clinic (potential letala) intre brivudina si fluoropirimidine (de exemplu, capecitabina, 5-FU, tegafur, flucitozina etc.) (a se vedea, de asemenea, punctele 4.3, 4.4 si 4.8).

Aceasta interactiune, care conduce la cresterea toxicitatii fluoropirimidinelor, este potential letala.

Brivudina, prin metabolitul ei principal bromovinil-uracil (BVU), determina inhibarea ireversibila a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), o enzima care regleaza atat metabolizarea nucleozidelor naturale (de exemplu timidina), cat si pe cea a medicamentelor bazate pe pirimidina (fluoropirimidina), cum este capecitabina sau 5-fluorouracil (5-FU). Ca o consecinta a acestei inhibari enzimatice, apare o supraexpunere si o toxicitate crescuta la fluoropirimidine.

Dovezile clinice au demonstrat faptul ca, la adultii sanatosi care primesc tratament cu brivudina (125 mg o data pe zi, timp de 7 zile), recuperarea functionala completa a activitatii enzimatice DPD survine dupa 18 zile de la ultima doza administrata.

Cu toate acestea, brivudina nu trebuie administrata la pacientii care au primit recent sau primesc in prezent sau urmeaza sa primeasca (in interval de 4 saptamani) tratament cu chimioterapice pentru cancer cu medicamente care contin 5-fluorouracil (5-FU), inclusiv preparatele topice, pro- medicamentele corespunzatoare (de exemplu, capecitabina, tegafur) si combinatii de medicamente continand aceste substante active sau alte fluoropirimidine (a se vedea, de asemenea punctele 4.3, 4.4 si 4.8).

Brivudina nu trebuie administrata si la pacienti care au primit recent sau primesc tratament antimicotic cu flucitozina (un pro-medicament al 5-fluorouracil).

Trebuie respectat un interval de minimum 4 saptamani intre sfarsitul tratamentului cu brivudina si initierea tratamentului cu capecitabina sau alte medicamente din grupa 5-fluoropirimidinelor, inclusiv flucitozina.

In cazul administrarii accidentale de brivudina la pacientii care au primit recent sau primesc fluoropirimidine, orice medicatie trebuie intrerupta si se impun masuri eficiente pentru a reduce toxicitatea medicamentelor din grupa fluoropirimidinelor: spitalizarea imediata si toate masurile pentru a preveni infectiile sistemice si deshidratarea. Centrele special toxicologice (daca sunt disponibile) trebuie contactate cat mai curand posibil pentru a gasi masura corespunzatoare impotriva toxicitatii fluoropirimidinelor (vezi punctele 4.3, 4.5 si 4.8). Semnele de toxicitate ale medicamentelor din grupa fluoropirimidine includ greata, varsaturi, diaree si, in cazuri severe stomatita, mucozita, necroliza epidermica toxica, neutropenie si deprimare medulara.

Medicamente dopaminergice si/sau boala Parkinson

Experienta dupa punerea pe piata indica o posibila interactiune a brivudinei cu medicamentele dopaminergice anti parkinsoniene care precipita coreea.

Alte informatii

Nu a fost demonstrat potentialul de inductie sau de inhibare a sistemului enzimatic hepatic al citocromului P450.

Ingestia de alimente nu influenteaza semnificativ absorbtia de brivudina.

Sarcina

Administrarea brivudinei este contraindicata in sarcina si alaptare.

Studii la animale nu au demonstrat efecte teratogene sau embriotoxice. S-au observat efecte fetotoxice numai la doze mari. Cu toate acestea, la om, nu a fost stabilita siguranta administrarii brivudinei in timpul sarcinii.

Studii la animale au demonstrat ca brivudina si principalul ei metabolit, bromovinil-uracil (BVU), sunt excretati in laptele matern.

Condus auto

Nu s-au efectuat studii privind efectul brivudinei asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule, folosirii de utilaje sau lucrului fara o baza de sustinere, trebuie avut in vedere ca, in unele cazuri, au fost raportate ameteli si somnolenta (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse

Profilul de siguranta

In studiile clinice cu brivudina, aceasta a fost administrata la peste 3900 de pacienti. Cea mai grava reactie, dar care a aparut rar, a fost hepatita. Aceasta reactie a fost de asemenea, inregistrata in studiile de siguranta dupa punerea pe piata.

Singura reactie adversa frecventa a fost greata (2,1%). Urmatoarele reactii adverse ca frecventa (mai putin frecvente si rare) au fost tulburari ale sistemului nervos si tulburari psihice, conform clasificarii pe aparate, sisteme, organe. Un efect al brivudinei asupra SNC a fost remarcat din datele de siguranta dupa punerea pe piata.

In timpul utilizarii medicamentului au fost relevante reactiile asupra tesutului cutanat si subcutanat, de asemenea evidente din datele aparute dupa punerea pe piata. Incidenta si natura reactiilor adverse sunt comparabile cu cele observate la alte medicamente antivirale de tip nucleozidic apartinand aceleiasi clase.

Tabel cu lista reactiilor adverse

Tabelul urmator prezinta posibilele reactii adverse ale brivudinei clasificate pe aparate, sisteme, organe.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Brivudina poate interactiona cu medicamente chimioterapice din grupa fluoropirimidine. Aceasta interactiune, care conduce la cresterea toxicitatii fluoropirimidinelor, este potential letala (a se vedea, de asemenea, punctele 4.3, 4.4 si 4.5).

Semnele toxicitatii medicamentelor din grupa fluoropirimidine includ greata, varsaturi, diaree si, in cazuri grave, stomatita, mucozita, necroliza epidermica toxica, neutropenie si depresie medulara (a se vedea, de asemenea, punctele 4.3, 4.4 si 4.5).

Efecte hepatotoxice au aparut in studiile clinice si in experienta dupa punerea pe piata. Aceste reactii constau fie in hepatite colestatice sau citolitice, icter colestatic sau cresterea concentratiei enzimelor hepatice.

Cele mai multe cazuri de hepatita au debutat intre 3 si 28 zile dupa incheierea tratamentului de 7 zile. Date dupa punerea pe piata indica faptul ca prelungirea tratamentului peste durata recomandata de 7 zile creste riscul de dezvoltare a unei hepatite.

Copii si adolescenti

Brivudina nu a fost studiata si nu este indicata la copii. De aceea, profilul de siguranta la copii si adolescenti nu este cunoscut.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare.

Romania

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

Pana in prezent, nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu brivudina. Dupa administrarea unei doze mai mari decat cea recomandata, in mod accidental sau intentionat, trebuie instituit tratament adecvat simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Antivirale Codul ATC : J05AB15

Brivudina, substanta activa din Brival, este unul dintre cei mai puternici analogi nucleozidici, inhiband replicarea virusului varicelo-zosterian (VVZ). Tulpinile clinice VVZ sunt in special sensibile. In celulele infectate cu virus, brivudina trece printr-o serie de fosforilari secventiale rezultand brivudina trifosfat, care este responsabila de inhibarea replicarii virale. Transformarea intracelulara a brivudinei in derivatii ei fosforilati este catalizata de enzime codificate viral, in principal timidinkinaza.

Fosforilarea apare numai in celulele infectate, explicand selectivitatea mare a brivudinei pe tintele virale. Brivudina trifosfat, o data formata in celule infectate cu virus, persista intracelular mai mult de 10 ore si interactioneza cu ADN polimeraza virala. Aceasta interactiune determina inhibarea puternica

a replicarii virale. Mecanismul de rezistenta se bazeaza pe deficitul viral in timidinkinaza (TK). Cu toate acestea, in conditii clinice instalarea rezistentei virusului se datoreaza tratamentului antiviral cronic si imunodeficientei pacientului, ambele situatii fiind putin posibil sa apara daca sunt respectate indicatiile si dozele. Concentratia plasmatica a brivudinei necesara pentru inhibarea replicarii virale in vitro (IC50) corespunde la 0,001 µg/ml (intre 0,0003-0,003 µg/ml). Astfel, brivudina are efect inhibitor in vitro asupra replicarii VVZ de aproximativ 200–1000 ori mai puternic decat aciclovir si penciclovir. La om, administrarea unei doze de 125 mg brivudina o data pe zi, determina la starea de echilibru o concentratie plasmatica maxima (Cssmax) de 1,7 µg/ml (de 1000 ori mai mare decat concentratia in vitro IC50) si o concentratie minima (Cssmin) de 0,06 µg/ml (de cel putin 60 ori mai mare decat IC50).

Brivudina are un debut al actiunii foarte rapid in conditiile replicarii virusului, ajungand la o inhibare a replicarii virale de 50% la o ora de la expunerea la medicament. Brivudina are activitate antivirala si in experimente la animale infectate atat cu virus simian (maimute) cat si cu virusul herpes simplex tip 1 (soarece si porc de guineea). Brivudina este activa impotriva virusului herpes simplex tip 1 si nu are activitate antivirala semnificativa impotriva virusului herpes simplex tip 2.

La baza eficacitatii Brival in accelerarea vindecarii manifestarilor cutanate ale pacientilor in stadiile initiale ale herpes zoster sta inhibarea replicarii virale. In vitro, eficacitatea antivirala a brivudinei este reflectata de eficacitatea clinica superioara observata in studiile clinice comparative cu aciclovir asupra intervalului de timp dintre inceputul tratamentului si ultima eruptie veziculara: timpul mediu a fost redus cu 25% de brivudina (13,5 ore) comparativ cu aciclovir (18 ore). Mai mult, riscul relativ de aparitie a nevralgiei postherpetice (NPH) a fost cu 25% mai mic pentru brivudina (33% din totalul pacientilor au raportat NPH) comparativ cu aciclovir (43% din totalul pacientilor au raportat NPH) la pacientii imunocompetenti cu varsta peste 50 de ani care au fost tratati pentru herpes zoster.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Dupa administrarea orala, brivudina este rapid absorbita. Biodisponibilitatea brivudinei dupa administrarea orala este de aproximativ 30% din doza orala, datorita metabolizarii semnificative la primul pasaj hepatic. Dupa administrarea unei doze orale de 125 mg brivudina concentratia plasmatica medie la starea de echilibru este de 1,7 µg/ml si se atinge dupa o ora de la administrarea dozei.

Administrarea de alimente intarzie usor absorbtia brivudinei, dar nu influenteaza cantitatea totala de medicament absorbit.

Distributie

Brivudina este distribuita extensiv in tesuturi, avand volum aparent de distributie mare (75 l). Se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (> 95%).

Metabolizare

Brivudina este intensiv si rapid metabolizata prin intermediul enzimei pirimidin fosforilaza care scindeaza gruparea glucidica, rezultand bromovinil-uracil (BVU), un metabolit lipsit de activitate virustatica. BVU este singurul metabolit detectat in plasma la om si concentratia lui plasmatica maxima o depaseste de 2 ori pe cea a compusului nemetabolizat. BVU este metabolizat mai departe pana la acid uracil acetic, principalul metabolit polar regasit in urina, dar nedetectat in plasma.

Eliminare

Brivudina este eliminata eficace avand un clearance plasmatic total de 240 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 16 ore. Brivudina este excretata in urina (65% din doza administrata), in special ca acid uracil acetic si mai multi compusi polari, tip uree. Brivudina nemetabolizata reprezinta mai putin de 1% din doza de Brival excretata prin urina.

Parametrii farmacocinetici ai BVU, cum sunt: timpul de injumatatire plasmatica si clearance-ul, sunt de acelasi ordin de marime cu cei ai compusului nemetabolizat.

Liniaritate/Non-liniaritate

S-a observat o cinetica liniara la doze cuprinse intre 31,25 si 125 mg.

Starea de echilibru a brivudinei este atinsa dupa 5 zile de administrare orala zilnica a Brival, fara a fi observate ulterior fenomene de acumulare.

Varstnici si pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Principalii parametri farmacocinetici (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp - ASC, Cmax si timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare) ai brivudinei masurati la pacienti varstnici precum si la pacienti cu insuficienta renala moderata pana la severa (clerance al creatininei cuprins intre 26 si 50 ml/min si 1,73m2 suprafata corporala, respectiv mai mic de 25 ml/min si 1,73m2 suprafata corporala) si la pacienti cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (Child-Pugh clasa B-C) sunt comparabili cu cei ai grupului control si de aceea in aceste cazuri nu se impune ajustarea dozei.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om, in tratamentul pe termen scurt, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere.

Efectele preclinice ale toxicitatii cronice sau acute, dupa doza unica sau dupa doze repetate, au fost observate in studii pe termen scurt, la doze considerate suficient de mari comparativ cu doza maxima la om. Datele rezultate din studii indelungate efectuate la animal, tratat cu doze zilnice apropiate de doza recomandata, nu sunt considerate semnificative pentru tratamentul pe termen scurt la om.

Organul tinta afectat la toate speciile la care s-au efectuat studii non-clinice a fost ficatul.