Brufen Plus 400mg/20mg, 30 comprimate filmate, Viatris

Indicatii
Brufen Plus este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerii usoare pana la moderate la adulti, in cazul in care nu apare ameliorare adecvata sub tratamentul cu alte analgezice cum este paracetamolul sau ibuprofenul.

Dozaj
Doze

Reactiile adverse pot fi minimizate prin utilizarea celei mai mici doze eficiente pentru cea mai scurta perioada necesara pentru ameliorarea simptomelor (vezi pct. 4.4).

Adulti
Doza recomandata este 1 comprimat o data la 4 - 6 ore. Nu trebuie depasita o doza totala de 6 comprimate (2400 mg ibuprofen/180 mg fosfat de codeina hemihidrat) intr-un interval de 24 de ore.

Varstnici
Nu sunt necesare modificari ale dozei la pacientii varstnici, cu exceptia cazului in care este prezenta insuficienta hepatica sau renala sau daca exista riscul unei sensibilitati la efectele centrale ale opioidelor sau simptome de hipertrofie de prostata. In astfel de cazuri doza trebuie stabilita individual.

Copii si adolescenti
Brufen Plus nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani.

Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, doza trebuie mentinuta la cea mai mica valoare posibila, iar functia renala trebuie monitorizata (pentru pacientii cu insuficienta renala severa vezi pct 4.3).

Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, doza trebuie mentinuta la cea mai mica valoare posibila (pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa vezi pct 4.3).

Mod de administrare

Acest medicament trebuie administrat in timpul meselor sau cu alimente pentru a evita disconfortul gastrointestinal. In cazul in care un pacient prezinta simptome digestive, trebuie sa se adreseze medicului inainte de a utiliza acest medicament.

Brufen Plus se administreaza cu un pahar cu apa. Comprimatele de Brufen Plus trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate, rupte, zdrobite sau supte, pentru a evita disconfortul la nivelul cavitatii bucale si iritatiile la nivelul gatului.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la ibuprofen, codeina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Pacienti cu ulcer peptic activ sau antecedente de ulcer/hemoragie recurente (doua sau mai multe episoade distincte de ulceratie sau sangerare dovedite).
• Pacienti cu antecedente de sangerare sau perforatie gastrointestinala asociate cu terapia anterioara cu AINS.
• Brufen Plus nu trebuie utilizat la pacientii care au antecedente de astm bronsic, urticarie sau reactii de tip alergic dupa administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS.
• Astm bronsic sever sau insuficienta respiratorie. Constipatie cronica.
• Insuficienta cardiaca severa (clasa IV NYHA). Insuficienta hepatica severa.
• Insuficienta renala severa (filtrare glomerulara sub 30 mL/min). Afectiuni inflamatorii intestinale sau hemoragii intestinale.
• Brufen Plus nu trebuie utilizat la pacientii cu afectiuni care implica o tendinta crescuta la sangerare. Al treilea trimestru de sarcina.
• Femei care alapteaza (vezi pct. 4.6).
• Pacienti care se cunosc metabolizatori cu activitate enzimatica extensiva ai CYP2D6.

Atentionari
Atentionari generale

Se recomanda precautie la pacientii care utilizeaza concomitent tratament cu medicamente care pot creste riscul de ulceratie sau sangerare.

Reactiile adverse pot fi minimizate prin utilizarea celei mai mici doze eficiente pentru cea mai scurta perioada necesara pentru a controla simptomele (vezi pct 4.2 si riscurile gastrointestinale si cardiovasculare enumerate mai jos).

Pacientii varstnici prezinta o frecventa crescuta a reactiilor adverse la AINS, in special hemoragie si perforatie gastrointestinala, care pot fi letale.

Codeina poate produce confuzie si suprasedare la varstnici. Aceste efecte pot fi minimizate prin utilizarea celei mai mici doze eficiente pentru cea mai scurta perioada necesara pentru a controla simptomele.

Brufen Plus trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu hipotensiune arteriala, hipotiroidism, predispozitie la convulsii, tensiune intracraniana crescuta sau traumatism cranian.

Brufen Plus trebuie utilizat cu precautie la persoanele cu insuficienta hepatica, insuficienta renala sau cardiaca, deoarece utilizarea AINS poate afecta functia renala. Riscul este crescut la administrarea concomitenta si frecventa a medicamentelor cu actiune analgezica similara. Pentru pacientii cu insuficienta renala, hepatica sau cardiaca se recomanda utilizarea celei mai mici doze eficiente, pentru cea mai scurta perioada posibila si cu monitorizarea functiei hepatice si renale mai ales la pacientii cu tratament pe perioada indelungata (vezi pct. 4.3).

Trebuie evitata utilizarea concomitenta de alcool etilic.

Mascarea simptomelor infectiilor preexistente
Brufen Plus poate masca simptomele unei infectii, ceea ce poate duce la initierea cu intarziere a unui tratament corespunzator si, prin urmare, la agravarea efectelor infectiei. Acest lucru a fost observat in cazul pneumoniei comunitare dobandite de etiologie bacteriana si al complicatiilor bacteriene ale varicelei. Cand Brufen Plus se administreaza pentru febra sau pentru ameliorarea durerii asociate unei infectii, se recomanda monitorizarea infectiei. In cazul administrarii in afara cadrului spitalicesc, pacientul trebuie sa solicite consult medical daca simptomele persista sau se agraveaza.

Metabolismul CYP2D6

Codeina este metabolizata de catre enzima hepatica CYP2D6 in morfina, metabolitul sau activ. In cazul in care un pacient are o deficienta sau este complet lipsit de aceasta enzima, nu se va obtine un efect analgezic corespunzator. Estimarile indica faptul ca pana la 7% din populatia caucaziana poate avea aceasta deficienta. Cu toate acestea, in cazul in care pacientul este un metabolizator cu activitate enzimatica extensiva, exista un risc crescut de a dezvolta reactii adverse de toxicitate a opioidelor, chiar la doze prescrise uzual. Acesti pacienti convertesc codeina in morfina rapid, ducand la valori serice de morfina mai mari decat cele asteptate. Simptomele generale de toxicitate produsa de opioide includ confuzie, somnolenta, respiratie superficiala, mioza, greata, varsaturi, constipatie si inapetenta. In cazurile severe, acestea pot include simptome de insuficienta circulatorie si respiratorie, care pot fi amenintatoare de viata si foarte rar letale.

Estimarile prevalentei metabolizatorilor cu activitate enzimatica extensiva in cadrul diferitelor populatii sunt sumarizate mai jos:

Fertilitatea la femei
Utilizarea Brufen Plus poate afecta fertilitatea la femei si nu este recomandata la femeile care doresc sa ramana gravide. La femeile care au dificultati in concepere sau care sunt in curs de investigare a infertilitatii, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii Brufen Plus.

Hemoragie, ulceratie si perforatie gastrointestinala
Au fost raportate hemoragie, ulceratie sau perforatie gastrointestinale, care pot fi letale, in urma administrarii tuturor AINS, in orice moment in timpul tratamentului, cu sau fara simptome de avertizare sau antecedente de evenimente gastrointestinale grave.

Riscul de sangerare, ulceratie sau perforatie gastrointestinala este mai mare cu cresterea dozelor de AINS, la pacientii cu antecedente de ulcer, in special daca a fost complicat cu hemoragie sau perforatie (vezi pct 4.3), precum si la varstnici. Acesti pacienti trebuie sa initieze tratamentul cu cea mai mica doza disponibila.

La acesti pacienti, cat si la pacientii care necesita concomitent acid acetilsalicilic in doze mici, sau alte medicamente care pot creste riscul gastrointestinal, trebuie luata in considerare terapia asociata cu medicamente protectoare (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompa de protoni) (vezi mai jos si pct. 4.5).

Trebuie evitata administrarea concomitenta de ibuprofen si alte antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza-2 (Cox-2), datorita riscului crescut de ulceratii sau hemoragii (vezi pct 4.5). Pacientii cu antecedente de boala gastrointestinala, in special pacientii varstnici, trebuie sa raporteze orice simptome abdominale neobisnuite (in special sangerarile gastrointestinale), mai ales in fazele initiale ale tratamentului.

Se recomanda precautie la pacientii care utilizeaza concomitent tratament cu medicamente care pot creste riscul de ulcerare sau sangerare, cum sunt corticosteroizi cu administrare orala, anticoagulante cum este warfarina, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei sau antiagregante plachetare cum este acidul acetilsalicilic (vezi pct 4.5).

Tratamentul cu Brufen Plus trebuie intrerupt in cazul in care pacientul prezinta hemoragie sau ulceratie gastrointestinala.

AINS trebuie administrate cu precautie la pacientii cu antecedente de colita ulcerativa sau boala Crohn, deoarece aceste afectiuni pot fi exacerbate (vezi pct. 4.8).

Codeina trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu afectiuni ale cailor biliare, inclusiv pancreatita acuta, deoarece codeina poate produce spasmul sfincterului Oddi si diminuarea secretiilor biliare si pancreatice.

Efecte cardiovasculare si cerebrovasculare
La pacientii cu antecedente de hipertensiune arteriala si/sau insuficienta cardiaca congestiva usoara pana la moderata sunt necesare monitorizare si consiliere adecvate deoarece au fost raportate retentie de lichide si edeme asociate cu tratamentul cu AINS.

Studiile clinice sugereaza ca utilizarea ibuprofenului, in special la o doza mare (2400 mg/zi) poate fi asociata cu un risc usor crescut de evenimente trombotice arteriale cum este infarct miocardic sau accident vascular cerebral. In general, studiile epidemiologice nu sugereaza ca o doza mica de ibuprofen (de exemplu ≤ 1200 mg/zi) se asociaza cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale.

Pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata, insuficienta cardiaca congestiva (clasa II-III NYHA), boala cardiaca ischemica, boala arteriala periferica si/sau boala cerebrovasculara trebuie tratati cu ibuprofen dupa o evaluare atenta, iar dozele mari (2400 mg/zi) trebuie evitate.

O evaluare atenta trebuie efectuata inainte de initierea tratamentului de lunga durata la pacientii care au factori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat), in special daca sunt necesare doze mari de ibuprofen (2400 mg/zi).

Tulburari respiratorii

Brufen Plus trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu antecedente de astm bronsic, rinita cronica sau afectiuni alergice cum este bronhospasmul, urticaria sau angioedemul din cauza codeinei si ibuprofenului din compozitie. Ibuprofenul poate induce simptome de astm bronsic, in special la persoanele cu hipersensibilitate la acid acetilsalicilic. Similar altor opioide, codeina poate produce detresa respiratorie. Efectele variaza de la simptome usoare pana la spasm bronsic care pune viata in pericol.

Efecte produse de opioide

Codeina poate produce dependenta. In cazul utilizarii pe termen lung poate aparea dependenta fizica si toleranta incrucisata la alte opioide. Avand in vedere posibilitatea dezvoltarii dependentei fizice de codeina, nu se recomanda utilizarea pe termen lung.

Se recomanda prudenta la pacientii cu antecedente de dependente chimice. Se recomanda prudenta la pacientii cu tulburari de dependenta.

Utilizarea cronica de opioide, inclusiv codeina, poate produce sau agrava constipatia cronica, deoarece, desi exista un nivel de toleranta la efectele opioidelor asupra tranzitului intestinal, pacienti care utilizeaza opioide pentru tratamentul unei afectiuni cronice continua sa prezinte constipatie.

Utilizarea concomitenta a produselor ce contin opioide (de ex. codeina) cu medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamente asociate pot duce la sedare, deprimare respiratorie, coma si deces. Datorita acestor riscuri, prescrierea concomitenta cu aceste medicamente sedative trebuie rezervata doar pentru pacientii pentru care nu exista optiuni alternative de tratament. Daca se ia o decizie de prescriere a produselor care contin opioide (de exemplu codeina) concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizata cea mai mica doza eficienta si durata tratamentului trebuie sa fie cat mai scurta posibil.

Pacientii trebuie urmariti indeaproape pentru semne si simptome de deprimare respiratorie si sedare. In acest sens, se recomanda cu insistenta informarea pacientilor si a ingrijitorilor acestora cu privire la aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Efecte dermatologice

Au fost raportate foarte rar reactii cutanate grave, unele dintre acestea letale, in asociere cu utilizarea AINS, incluzand dermatita exfoliativa, sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica (vezi pct 4.8). Pacientii prezinta cel mai mare risc de aparitie a acestor reactii la initierea terapiei, instalarea reactiei aparand in majoritatea cazurilor in cursul primei luni de tratament. Au fost raportate cazuri de pustuloza exantematica generalizata acuta (PEGA) in asociere cu medicamentele care contin ibuprofen. Tratamentul cu Brufen Plus trebuie intrerupt la prima aparitie a eruptiilor cutanate, a leziunilor mucoaselor sau a oricarui alt semn de hipersensibilitate.

Efecte renale

Se recomanda precautie in cazul initierii tratamentului cu ibuprofen la pacientii cu deshidratare semnificativa.

Similar altor AINS, administrarea ibuprofen pe termen lung a produs necroza papilara renala si alte modificari renale patologice. Toxicitatea renala a fost observata, de asemenea, la pacientii la care prostaglandinele renale au un rol compensator in mentinerea perfuziei renale. La acesti pacienti, administrarea unui AINS poate determina o reducere dependenta de doza a formarii de prostaglandine si, secundar, o reducere a fluxul sangvin renal, care poate produce insuficienta renala. Pacientii cu cel mai mare risc pentru aceasta reactie sunt cei cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca, disfunctie hepatica, cei care utilizeaza diuretice si inhibitori ECA si persoanele in varsta. Intreruperea tratamentului cu AINS este urmata, de obicei, de revenirea la starea anterioara tratamentului.

Efecte hematologice

Ibuprofenul, similar altor AINS, poate interfera cu agregarea trombocitara si a fost demonstrat ca prelungeste timpul de sangerare la subiectii normali.

Brufen Plus trebuie administrat cu atentie la pacientii care utilizeaza tratament cu anticoagulante. Timpul de protrombina trebuie monitorizat zilnic pe parcursul primelor zile de tratament cu aceasta combinatie.

Meningita aseptica

La pacientii tratati cu ibuprofen au fost observate rar cazuri de meningita aseptica. Desi este mai probabil sa apara la pacientii cu lupus eritematos sistemic si boli ale tesutului conjunctiv inrudite, aceasta a fost raportata la pacienti care nu au o afectiune cronica preexistenta.

Informatii despre excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Se recomanda precautie la pacientii tratati cu oricare dintre urmatoarele medicamente, deoarece la unii pacienti au fost raportate interactiuni:

Diuretice, beta-blocante, inhibitori ECA si antagonisti de angiotensina II: AINS pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor, beta-blocantelor si al altor medicamente antihipertensive. La unii pacienti cu functie renala compromisa (de exemplu pacienti deshidratati sau pacienti varstnici cu functie renala compromisa), administrarea concomitenta a unui inhibitor ECA, beta-blocant sau antagonist de angiotensina II cu medicamente care inhiba ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentara a functiei renale, inclusiv la insuficienta renala acuta, care este de obicei reversibila. Prin urmare, combinatia de AINS si inhibitori ECA, beta-blocante sau antagonisti de angiotensina II trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod corespunzator si trebuie avuta in vedere monitorizarea functiei renale dupa initierea terapiei concomitente si in mod periodic dupa aceea.

Medicamentele ce contin ibuprofen nu trebuie utilizate concomitent cu alte produse care cresc riscul de sangerare gastrointestinala.

Anticoagulante: AINS pot creste efectele anticoagulantelor, de exemplu warfarina (vezi pct 4.4).

Agenti antiplachetari: AINS nu trebuie asociate cu agenti antiplachetari cum este ticlopidina din cauza inhibarii suplimentare a functiei plachetare. Risc crescut de sangerare gastrointestinala (vezi pct. 4.4).

Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI): SSRI si AINS implica fiecare un risc crescut de sangerare la nivelul tractului gastrointestinal. Acest risc este crescut de asocierea acestora (vezi pct 4.4). Mecanismul poate fi explicat, posibil, prin absorbtia redusa de serotonina in trombocite.

Metotrexat: AINS, inclusiv ibuprofen, pot inhiba secretia tubulara de metotrexat si reduce clearance-ul de metotrexat.

Aminoglicozide: AINS pot reduce eliminarea aminoglicozidelor.

Glicozide cardiace: AINS pot agrava insuficienta cardiaca, pot afecta rata de filtrare glomerulara si creste valoarea plasmatica a glicozidelor cardiace.

Digoxina: ibuprofen intarzie clearance-ul renal al digoxinei, ceea ce duce la concentratii serice crescute de digoxina.

Litiu: ibuprofen reduce clearance-ul renal al litiului, ceea ce duce la cresterea concentratiei plasmatice de litiu.

Ciclosporina si tacrolimus: pot creste toxicitatea renala deoarece ibuprofen afecteaza circulatia renala.

Corticosteroizi: risc crescut de ulceratie sau sangerare gastrointestinala cu AINS (vezi pct. 4.4).

Colestiramina: administrarea concomitenta de ibuprofen si colestiramina poate reduce absorbtia de ibuprofen in tractul gastrointestinal. Semnificatia clinica este insa necunoscuta.

Extract de ginkgo biloba: utilizarea concomitenta cu ibuprofen poate creste riscul de sangerare cu AINS.

Mifepristona: teoretic, se poate produce o scadere a eficacitatii medicamentului din cauza proprietatilor antiprostaglandinice ale AINS. Dovezi limitate sugereaza ca administrarea concomitenta de AINS in ziua administrarii prostaglandinei nu influenteaza in mod negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturarii colului uterin sau contractilitatii uterine si nu reduce eficacitatea clinica a intreruperii medicamentoase a sarcinii.

Inhibitori de monoaminoxidaza: agonistii de opioide pot potenta efectele inhibitorilor de monoaminoxidaza. Risc crescut de deprimare a sistemului nervos central si respirator.

Inhibitori ai CYP2D6: inhibitorii CYP2D6 (de exemplu chinidina, fluoxetina) reduc formarea morfinei din codeina. Efectul analgezic al codeinei poate fi diminuat in mod semnificativ.

Antibiotice chinolone: Datele inregistrate la animale indica faptul ca AINS pot creste riscul de convulsii asociate cu chinolone. Pacientii tratati cu AINS si chinolone pot prezenta un risc crescut de convulsii.

Sulfoniluree: AINS pot potenta efectele medicamentelor sulfonilureice. Au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie la pacientii tratati cu medicamente sulfonilureice care au utilizat ibuprofen.

Zidovudina: risc crescut de toxicitate hematologica in cazul in care se administreaza AINS concomitent cu zidovudina. Exista dovezi de risc crescut de hemartroze si hematoame la pacientii hemofilici HIV(+) care utilizeaza tratament concomitent cu zidovudina si ibuprofen.

Inhibitori CYP2C9: Administrarea concomitenta de ibuprofen cu inhibitori CYP2C9 poate creste expunerea la ibuprofen (substratul CYP2C9). Intr-un studiu cu voriconazol si fluconazol (inhibitori CYP2C9), a fost demonstrata o expunere crescuta la ibuprofen S (+) cu aproximativ 80 pana la 100%. Trebuie avuta in vedere reducerea dozei de ibuprofen la administrarea concomitenta de inhibitori CYP2C9, mai ales atunci cand se administreaza doze mari de ibuprofen cu voriconazol sau fluconazol.

Deprimante ale sistemului nervos central: Efectele deprimantelor SNC (alte opioide, antihistaminice, anxiolitice, sedative, hipnotice, antipsihotice, neuroleptice, inclusiv alcool etilic) pot fi potentate de codeina.

Medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele asociate:

Utilizarea concomitenta a produselor care contin opioide (de exemplu, codeina) cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele asociate, creste riscul sedarii, deprimarii respiratorii, comei si decesului datorita efectului deprimant suplimentar asupra SNC. Doza si durata administrarii concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4).

Anticolinergice: anticolinergicele sau alte medicamente cu activitate anticolinergica utilizate concomitent cu analgezicele opioide, inclusiv codeina, pot duce la cresterea riscului de retentie urinara si/sau constipatie severa care poate provoca ileus paralitic.

Alcool etilic: poate creste efectul depresiv al codeinei.

Inhibitori COX-2 si alte AINS: trebuie evitata utilizarea concomitenta cu alte AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza-2, din cauza riscului de insumare a efectelor.

Acid acetilsalicilic: Nu este recomandata in general administrarea concomitenta de ibuprofen si acid acetilsalicilic din cauza riscului crescut de reactii adverse. Datele experimentale sugereaza ca ibuprofen poate inhiba competitiv efectul acidului acetilsalicilic in doza mica asupra agregarii plachetare atunci cand acestea sunt administrate concomitent. Desi exista incertitudini in ceea ce priveste extrapolarea acestor date la situatia clinica, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea regulata si pe termen lung a ibuprofenului sa reduca efectul cardioprotector al acidului acetilsalicilic administrat in doze mici. Utilizarea ocazionala de ibuprofen nu se asociaza cu niciun efect relevant din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1).

Sarcina
Nu este recomandata utilizarea ibuprofen in timpul sarcinii, deoarece nu a fost stabilita siguranta medicamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta in sens negativ sarcina si/sau dezvoltarea embrionului/fatului. Datele din studiile epidemiologice sugereaza un risc crescut de avort si de malformatie cardiaca si gastroschizis dupa utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la inceputul sarcinii. Riscul absolut de malformatii cardiovasculare a crescut de la mai putin de 1% pana la aproximativ 1,5%. Se considera ca riscul creste odata cu doza si cu durata terapiei.

La animale s-a aratat ca administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine are ca rezultat o pierdere crescuta pre- si post-fecundare si letalitate embrio-fetala. In plus, au fost raportate incidente crescute de diferite malformatii, inclusiv cardiovasculare, la animale carora li s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine in timpul perioadei organogenetice.

In timpul primului si al celui de-al doilea trimestru de sarcina, nu trebuie administrat Brufen Plus cu exceptia cazului in care este absolut necesar. In cazul in care se utilizeaza Brufen Plus de catre o femeie care incearca sa ramana gravida sau in timpul primului si al celui de-al doilea trimestru de sarcina, doza trebuie mentinuta cat mai mica posibil, iar durata tratamentului cat mai scurta posibil.

In timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina, toti inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune:

Fatul la:

• toxicitate cardiopulmonara (cu inchiderea prematura a ductus arteriosus si hipertensiune pulmonara);
• disfunctie renala, care poate evolua pana la insuficienta renala cu oligohidramnios.

La sfarsitul sarcinii, inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune mama si nou-nascutul la:

• posibila prelungirea a timpului de sangerare, un efect antiagregant care poate aparea chiar si la doze foarte mici,
• inhibarea contractiilor uterine avand ca rezultat un travaliu intarziat sau prelungit.

Codeina poate prelungi travaliul. Codeina administrata in doze mari in preajma travaliului poate provoca deprimare respiratorie neonatala. Nu se recomanda utilizarea in timpul travaliului in cazul in care copilul este prematur. Analgezicele opioide traverseaza bariera placentara. In cazul administrarii de medicamente care contin codeina in zilelele dinainte de nastere, codeina poate provoca nou- nascutului sindrom de sevraj. Prin urmare, se recomanda monitorizarea atenta a nou-nascutului a carui mama a utilizat opioide in timpul travaliului (categoria C FDA) (in cazul in care deprimarea respiratorie este severa, poate fi necesara naloxona).

In consecinta, este contraindicata administrarea Brufen Plus in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina.

Alaptarea

Atat ibuprofenul cat si codeina sunt excretate in laptele matern. Codeina nu trebuie utilizata in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

La doze terapeutice normale, codeina si metabolitul sau activ pot fi prezenti in laptele matern in doze foarte mici si este putin probabil sa afecteze in mod negativ sugarul alaptat la san. Totusi, daca pacientul este un metabolizator cu activitate enzimatica extensiva al CYP2D6, pot fi prezente in laptele matern valori crescute din metabolitul activ morfina, si in cazuri foarte rare pot aparea simptome de toxicitate opioida la sugar, care pot fi letale.

Fertilitatea

Utilizarea ibuprofenului poate afecta fertilitatea la femei si nu este recomandata la femeile care doresc sa ramana gravide. La femeile care au dificultati in concepere sau care sunt in curs de investigare a infertilitatii, trebuie luata in considerare intreruperea administrarii de ibuprofen.

Condus auto
Dupa administrarea AINS sunt posibile efecte adverse cum sunt ameteala, somnolenta, fatigabilitate si tulburari de vedere. Codeina poate produce sedare cu timp de reactie modificat. In acest caz, pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa utilizeze utilaje.

Reactii adverse
Tulburari gastrointestinale

Cele mai frecvente reactii adverse observate sunt de tip gastrointestinal. Pot aparea ulcere peptice, perforatie sau sangerare gastrointestinala, uneori letale, in special la varstnici, (vezi pct. 4.4). In urma administrarii au fost raportate greata, varsaturi, diaree, flatulenta, constipatie, dispepsie, durere abdominala, melena, hematemeza, stomatita ulcerativa, exacerbare a colitei si a bolii Crohn (vezi pct. 4.4). Gastrita a fost observata mai putin frecvent.

Tulburari ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate: dupa tratamentul cu AINS au fost raportate reactii de hipersensibilitate. Acestea pot consta in: a) Reactii alergice nespecifice si anafilaxie b) Reactivitate a tractului respirator incluzand astm bronsic, agravare a astmului bronsic, bronhospasm, dispnee, sau c) Diferite reactii cutanate, de exemplu prurit, urticarie, purpura, angioedem si mai rar dermatoze exfoliative si buloase (inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica toxica si eritem polimorf).

Infectii si infestari

La utilizarea concomitenta cu AINS, a fost descrisa exacerbarea la nivel cutanat a inflamatiilor asociate cu infectii (de exemplu aparitia faciitei necrozante). In cazul in care apar semnele unei infectii sau acestea se agraveaza in timpul utilizarii ibuprofen, este recomandat sa se mearga la medic fara intarziere.

Reactiile adverse posibile asociate cu ibuprofen sunt prezentate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe. Urmatoarele categorii de frecventa sunt utilizate: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Efectele ibuprofenului

Studiile clinice sugereaza ca utilizarea ibuprofenului in special in doze mari (2400 mg/zi), se poate asocia cu un risc usor crescut de evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).

Ulcerele gastrointestinale, perforatiile sau sangerarile pot fi uneori letale, mai ales la persoanele in varsta (vezi pct. 4.4).

Ibuprofen poate determina prelungirea timpului de sangerare prin inhibarea reversibila a agregarii plachetare.

In majoritatea cazurilor in care a fost raportata meningita aseptica, a existat o forma de boala autoimuna preexistenta (mai ales lupus eritematos sistemic si boli ale tesutului conjunctiv inrudite).

Asociate cu tratamentul cu AINS au fost raportate edeme, hipertensiune arteriala si insuficienta cardiaca, precum si agravarea colitei ulcerative si a bolii Crohn.

Efectele opioidelor

Codeina poate avea efectele tipice opioidelor. Prezenta si severitatea acestor simptome depind de doza utilizata, de durata tratamentului si de sensibilitatea individuala. Efectele includ:

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale Bronhospasm, deprimare respiratorie

Tulburari psihice Confuzie

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: ameteli, sedare si somnolenta, astenie

Tulburari gastro-intestinale

Frecvente: constipatie, greata si varsaturi

Tulburari ale sistemului imunitar

Eruptii cutanate tranzitorii, urticarie, reactii alergice

Tulburari renale si ale cailor urinare Retentie urinara

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Pot aparea toleranta si dependenta, in special asociate cu utilizarea pe termen lung a unor cantitati mari de codeina. Riscul de aparitie a dependentei de codeina este mic in comparatie cu morfina, insa trebuie luata in considerare aceasta posibilitate.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactii adverse suspectate prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Ibuprofen

Toxicitate

In general, nu au fost observate semne si simptome de toxicitate la doze mai mici de 100 mg/kg la copii sau adulti. Cu toate acestea, in unele cazuri, poate fi necesar tratament de sustinere. La copii au fost observate semne si simptome de toxicitate dupa ingerarea a 400 mg/kg sau a unei doze mai mari.

Simptome

Majoritatea pacientilor care au ingerat cantitati semnificative de ibuprofen vor manifesta simptome intr-un interval de 4 pana la 6 ore.

Cele mai frecvent raportate simptome ale supradozajului includ greata, varsaturi, dureri abdominale, letargie si somnolenta. Efectele asupra sistemului nervos central (SNC) includ cefalee, tinitus, ameteli, convulsii si pierdere a cunostintei. Rar au fost raportate, de asemenea, nistagmus, acidoza metabolica, hipotermie, efecte renale, hemoragie gastrointestinala, coma, apnee si deprimare a SNC si a sistemul respirator. A fost raportata toxicitate cardiovasculara, incluzand hipotensiune arteriala, bradicardie si tahicardie. In cazurile de supradozaj semnificativ, sunt posibile insuficienta renala si deteriorare hepatica.

Codeina

Simptomele raportate in cazul supradozajului acut de codeina includ exaltare, anxietate, somnolenta, stare de confuzie, cefalee, convulsii, modificari ale tensiunii arteriale, aritmie, tahicardie, eruptii cutanate, mioza, xerostomie, tulburari gastrointestinale, greata, varsaturi, prurit, ataxie si edematiere a pielii. Au fost raportate, de asemenea, insuficienta respiratorie si decese.

Tratament

Tratamentul supradozajului cu comprimate de Brufen Plus se bazeaza pe principiile generale privind tratamentul intoxicatiei medicamentoase si utilizarea de carbune activat. In cazul in care cantitatea de ibuprofen ingerata cu o ora inainte depaseste 400 mg/kg, se recomanda evacuare gastrica urmata de masuri suportive. In cazul in care este necesar trebuie corectat echilibrul hidro-electrolitic. Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu ibuprofen. In caz de supradozaj de codeina, poate fi administrata parenteral naloxona odata cu resuscitarea, daca s-a produs o deprimare respiratorie si/sau cardiovasculara severa. Pentru cele mai recente informatii, contactati centrul local de toxicologie.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Opioide in combinatie cu analgezice neopioide. Cod ATC: N02AJ08

Ibuprofen este un derivat de acid propionic cu efecte analgezice, antipiretice si antiinflamatorii. Se considera ca actioneaza la nivel periferic prin inhibarea sintezei de prostaglandine si influentarea neurotransmitatorilor chimici pentru durere.

Datele experimentale sugereaza ca ibuprofenul poate inhiba competitiv efectul acidului acetilsalicilic in doza scazuta asupra agregarii plachetare, atunci cand sunt administrate concomitent. Unele studii farmacodinamice arata ca, atunci cand s-au administrat doze unice de ibuprofen 400 mg in intervalul de 8 ore inainte sau in intervalul de 30 de minute dupa doza cu eliberare imediata de acid acetil salicilic (81 mg), a aparut o scadere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formarii tromboxanului sau agregarii plachetare. Desi exista incertitudini in ceea ce priveste extrapolarea acestor date la situatia clinica, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea regulata si pe termen lung a ibuprofenului sa reduca efectul cardioprotector al acidului acetilsalicilic administrat in doze mici. Se considera ca nu exista niciun efect relevant clinic probabil asociat cu utilizarea ocazionala de ibuprofen (vezi pct. 4.5).

Codeina este un analgezic slab cu actiune la nivel central. Codeina isi exercita efectele prin receptorii opioizi μ, desi codeina are o afinitate redusa pentru acesti receptori si efectul sau analgezic se datoreaza conversiei in morfina. Aproximativ 10% din codeina este metabolizat in morfina.

Codeina elibereaza histamina mai puternic decat morfina.

Codeina, in special in combinatie cu alte analgezice cum este paracetamolul, a demonstrat ca este eficace in durerea acuta nociceptiva.

Mecanismele diferite de actiune ale ibuprofenului si codeinei au ca efect imbunatatirea efectului analgezic atunci cand sunt utilizate in combinatie.

Proprietati farmacocinetice
Ibuprofenul este un amestec racemic, iar efectul se bazeaza pe izomerul S (+).

Absorbtie

Ibuprofenul este absorbit rapid din tractul gastrointestinal, avand o biodisponibilitate de 80-90%. Concentratia plasmatica maxima se atinge la 2 ore (valoarea mediana) dupa administrarea de Brufen Plus dupa o masa bogata in grasimi.

Codeina si sarurile sale sunt absorbite din tractul gastrointestinal si a fost raportata, de asemenea, absorbtia rectala. Dupa administrarea orala de Brufen Plus dupa o masa bogata in grasimi, concentratiile plasmatice maxime de codeina sunt atinse in aproximativ 1,75 ore (valoarea mediana).

Studiile clinice comparative de interactiune si biodisponibilitate cu Brufen Plus demonstreaza ca o combinatie farmaceutica de ibuprofen si codeina prezinta aceeasi biodisponibilitate ca in cazul in care ingredientele active sunt administrate in mod individual. Aceste studii demonstreaza ca farmacocinetica si biodisponibilitatea combinatiei celor doua substante nu afecteaza farmacocinetica si biodisponibilitatea fiecaruia dintre componente.

Distributie

Ibuprofenul este legat in proportie mare de proteinele plasmatice (99%). Ibuprofenul are un volum mic de distributie, acesta fiind de aproximativ 0,12-0,2 l/kg la adulti.

Codeina se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica 7-25%. Are un volum de distributie mediu de 2,6 l/kg, indicand distributie tisulara extinsa. Codeina traverseaza bariera hemato-encefalica. Concentratiile plasmatice nu se coreleaza cu concentratiile cerebrale sau cu ameliorarea durerii.

Metabolizare

Ibuprofenul este metabolizat rapid in ficat prin intermediul citocromului P450, preferential CYP2C9, in doi metaboliti majori inactivi, 2-hidroxiibuprofen si 3-carboxiibuprofen. Dupa ingestia orala a medicamentului, mai putin de 90% dintr-o doza orala de ibuprofen este prezent in urina sub forma de metaboliti oxidativi si conjugati glucuronici ai acestora. O cantitate foarte mica de ibuprofen este eliminata nemodificata in urina.

Codeina este metabolizata in ficat. Cea mai importanta cale de metabolizare este N- glucuronoconjugarea. O-demetilarea in morfina este mediata de CYP2D6, iar N-demetilarea in norcodeina este mediata de CYP3A4. Alti metaboliti sunt normorfina si hidrocodon.

Eliminare

Eliminarea renala a ibuprofenului este rapida si completa. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 2 ore. Eliminarea ibuprofenului este practic completa dupa 24 de ore de la ultima administrare.

Codeina si metabolitii sai se elimina aproape in exclusivitate pe cale renala, in principal prin conjugare cu acidul glucuronic. A fost raportat un timp de injumatatire in plasma de 3 pana la 4 ore de la administrarea orala sau intramusculara.

Grupe speciale de pacienti
Varstnici

In cazul in care nu exista insuficienta renala, exista doar mici diferente nesemnificative clinic intre profilul farmacocinetic si eliminarea urinara la tineri si varstnici.

Eficacitatea clinica a codeinei nu pare sa se modifice cu inaintarea in varsta. Cu toate acestea, varstnicii sunt mai predispusi la anumite efecte adverse. (Vezi pct. 4.4).

Alte grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara au fost raportate crestere a ibuprofen (S)- nelegat, valori mai mari ale ASC pentru ibuprofen (S)- si crestere a rapoartelor ASC enantiomerica (S/R), comparativ cu voluntarii sanatosi.

La pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal tratati prin dializa, fractiunea medie libera de ibuprofen a fost de aproximativ 3%, comparativ cu aproximativ 1% la voluntarii sanatosi. Insuficienta severa a functiei renale poate duce la acumulare de metaboliti ai ibuprofenului. Nu este cunoscuta semnificatia acestui efect. Metabolitii pot fi eliminati prin hemodializa (vezi pct 4.2, 4.3 si 4.4).

Timpul de injumatatire plasmatica al codeinei a crescut la aproximativ 13 ore la pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal tratati prin dializa, comparativ cu aproximativ 4 ore la voluntarii sanatosi, fara sa se inregistreze vreun efect asupra farmacodinamicii. Afectarea severa a functiei renale poate duce la acumulare de codeina si a metabolitilor sai. Metabolitii glucuronidati pot fi eliminati prin hemodializa.

Insuficienta hepatica

Afectiune hepatica de cauza etilica cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata nu a determinat modificarea semnificativa a parametrilor farmacocinetici.

La pacientii cu ciroza hepatica si insuficienta hepatica moderata (scor Child Pugh 6-10) tratati cu ibuprofen racemic a fost observata prelungirea timpului de injumatatire plasmatica in medie de 2 ori si raportul ASC enantiomerica (S/R) a fost semnificativ mai mic comparativ cu voluntarii sanatosi, sugerand o tulburare in inversarea metabolica a ibuprofen (R)- in enantiomerul activ (S) (vezi pct 4.2, 4.3 si 4.4).

Nu sunt disponibile studii cu codeina la pacientii cu insuficienta hepatica si, prin urmare, farmacocinetica la aceasta grupa de pacienti este necunoscuta. Deoarece in cazul pacientilor cu ciroza hepatica poate fi afectata capacitatea de oxidare enzimatica, se poate presupune ca codeina nu este foarte eficienta la acesti pacienti.

Date preclinice de siguranta
Efectele inregistrate in studiile non-clinice au fost observate numai la expuneri considerate suficient de mari fata de expunerea maxima la om, cu relevanta mica pentru utilizarea clinica.