Calmolan 2.1, 30 comprimate, Gerot

Indicatii
Calmolan este indicat la adulti pentru tratamentul semnelor si simptomelor formei idiopatice a bolii Parkinson, ca monoterapie (fara levodopa) sau in asociere cu levodopa, de exemplu pe tot parcursul bolii, pana in stadiile avansate cand eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persista si devine fluctuanta (fluctuatii de tip „on - off”)

Dozaj
Doze
Calmolan comprimate cu eliberare prelungita este o forma farmaceutica de pramipexol care se administreaza oral intr-o singura priza.

Initierea tratamentului

Dozele trebuie crescute treptat, pornind de la o doza zilnica initiala de 0,26 mg baza (0,375 mg sare), care se creste apoi la intervale de 5– 7 zile. Daca nu apar reactii de intoleranta, doza se creste treptat pana se obtine efectul terapeutic maxim.

Daca doza trebuie marita in continuare, doza zilnica trebuie crescuta cu 0,52 mg baza (0,75 mg sare) pe saptamana, pana la doza maxima de 3,15 mg baza (4,5 mg sare) pe zi.

Totusi trebuie mentionat ca incidenta somnolentei creste la doze mai mari de 1,05 mg baza (1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).

Pacientii care sunt deja pe tratament cu pramipexol comprimate pot fi comutati peste noapte pe tratamentul cu Calmolan comprimate cu eliberare prelungita, mentinandu-se acceasi doza zilnica. Dupa schimbarea tratamentului, doza poate fi ajustata in functie de raspunsul terapeutic al pacientului (vezi pct. 5.1).

Tratamentul de intretinere

Doza zilnica individuala de pramipexol trebuie sa fie cuprinsa intre 0,26 mg baza (0,375 mg sare) si maxim 3,15 mg baza (4,5 mg sare). In cadrul studiilor pivot care au urmarit cresterea dozelor, eficacitatea tratamentului a fost observata incepand cu doza zilnica de 1,05 mg baza (1,5 mg sare) pe zi. Ajustari ulterioare ale dozajului trebuie facute in functie de raspunsul clinic si incidenta reactiilor adverse. In cadrul studiilor clinice, aproximativ 5% din pacienti au fost tratati cu doze mai mici de 1,05 mg baza (1,5 mg sare). In stadiile avansate ale bolii Parkinson, doze de pramipexol mai mari de 1,05 mg baza (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile pacientilor pentru care se intentioneaza reducerea dozei de levodopa. Se recomanda ca dozele de levodopa sa fie reduse atat pe durata cresterii dozei, cat si a tratamentului de intretinere cu pramipexol, in functie de raspunsul clinic al fiecarui pacient (vezi pct. 4.5).

Doza omisa

Atunci cand se omite administrarea unei doze, Calmolan comprimate cu eliberare prelungita trebuie administrat in cel mult 12 ore dupa orarul obisnuit de administrare. Dupa 12 ore, doza omisa nu mai trebuie administrata, urmatoarea doza urmand a se administra in ziua urmatoare, conform programului obisnuit de administrare.

Intreruperea tratamentului

Intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate duce la aparitia sindromului neuroleptic malign. De aceea, tratamentul cu pramipexol trebuie redus in mod treptat, cu cate 0,52 mg baza (0,75 mg sare) pe zi, pana cand doza zilnica ajunge la 0,52 mg baza (0,75 mg sare). Apoi, doza trebuie redusa cu cate 0,26 mg baza (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).

Insuficienta renala

Eliminarea pramipexolului este dependenta de functia renala. Pentru initierea tratamentului se recomanda urmatoarea schema terapeutica:

Pacientii cu clearance al creatininei peste 50 ml/min nu necesita scaderea dozei zilnice sau a frecventei administrarii.

La pacientii cu clearance al creatininei intre 30 si 50 ml/min, doza zilnica initiala de pramipexol trebuie sa fie de 0,26 mg o data la doua zile. Dupa o saptamana, inainte de cresterea dozei la doza zilnica obisnuita trebuie evaluate cu grija raspunsul clinic si tolerabilitatea pacientului. Daca cresterea dozei este necesara in continuare, dozele trebuie crescute cu 0,26 mg pramipexol la interval de o saptamana, pana la doza maxima de 1,57 mg pramipexol baza (2,25 mg sare) pe zi.

Calmolan comprimate cu eliberare prelungita nu este recomandat pacientilor cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, deoarece nu sunt disponibile date pentru aceasta grupa de pacienti. In acest caz trebuie avut in vedere tratamentul cu comprimate.

Daca functia renala se altereaza pe parcursul tratamentului de intretinere, se aplica recomandarile de mai sus.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica, ajustarea dozelor nu este, probabil, necesara intrucat aproximativ 90% din substanta activa absorbita este excretata pe cale renala. Cu toate acestea, posibila influenta a insuficientei hepatice asupra farmacocineticii pramipexol nu a fost investigata.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti cu varsta mai mica de18 ani, siguranta si eficacitatea tratamentului cu pramipexol nu au fost stabilite. Utilizarea de pramipexol pentru indicatia terapeutica - boala Parkinson la copii si adolescenti nu este relevanta.

Mod de administrare
Comprimatele se administreaza oral, inghitite cu apa si nu trebuie mestecate, divizate sau zdrobite. Comprimatele pot fi luate cu sau fara alimente si trebuie administrate in fiecare zi cam la aceeasi ora.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Cand se prescrie pramipexol comprimate cu eliberare prelungita pacientilor cu boala Parkinson si insuficienta renala, se recomanda scaderea dozei, asa cum este specificat la pct. 4.2.

Halucinatii

Halucinatiile sunt cunoscute ca reactie adversa a tratamentului cu agonisti dopaminici si levodopa. Pacientii trebuie informati despre posibilitatea aparitiei halucinatiilor (mai ales vizuale).

Diskinezie

In stadiile avansate ale bolii Parkinson, in timpul cresterii initiale a dozei de pramipexol administrat in asociere cu levodopa poate sa apara diskinezie. In aceasta situatie, doza de levodopa trebuie scazuta.

Distonie

In urma initierii tratamentului cu pramipexol sau a cresterii treptate a dozei, la pacientii cu boala Parkinson s-a raportat ocazional distonie axiala, inclusiv antecolis, camptocormie si pleurototonus (sindrom Pisa). Cu toate ca distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acesti pacienti simptomele s-au imbunatatit dupa reducerea dozei sau dupa oprirea tratamentului cu pramipexol. In

cazul aparitiei distoniei, trebuie sa se reevalueze schema terapeutica cu medicamente dopaminergice si sa se ia in considerare ajustarea dozei de pramipexol.

Stare de somnolenta si episoade de somn cu instalare brusca

Tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu aparitia starii de somnolenta si a episoadelor de somn cu instalare brusca, mai ales la pacientii cu boala Parkinson. Instalarea brusca a somnului in timpul activitatilor zilnice, in unele cazuri fara a fi constient sau fara semne de avertizare, a fost raportata mai putin frecvent. Pacientii trebuie informati asupra acestui aspect si avertizati sa manifeste prudenta atunci cand conduc vehicule sau lucreaza cu utilaje in timpul tratamentului cu pramipexol. Pacientii care au prezentat somnolenta si/sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sa renunte la conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje. In plus, trebuie avuta in vedere scaderea dozei sau intreruperea tratamentului. Datorita posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati concomitent cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 si 4.8).

Tulburari ale controlului impulsurilor

Pacientii trebuie monitorizati in mod regulat pentru dezvoltarea tulburarilor de control al impulsurilor. Pacientii si apartinatorii acestora trebuie avertizati ca simptomele comportamentale ale tulburarilor de control al impulsurilor, incluzand dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, bulimia si oniomania pot aparea la pacientii tratati cu agonisti dopaminici, cum este si pramipexol. Trebuie luata in considerare scaderea dozei/intreruperea tratamentului prin scaderea treptata a dozei daca se dezvolta astfel de simptome.

Episoade maniacale si delir

Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale si a delirului. Pacientii si persoanele care ii au in ingrijire trebuie sa fie constienti ca pacientii tratati cu pramipexol potmanifesta episoade maniacale si delir. Trebuie luata in considerare micsorarea dozei / intreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozei daca se instaleaza astfel de simptome.

Tulburari psihotice

Pacientii cu tulburari psihotice trebuie tratati cu agonisti dopaminici numai daca beneficiile potentiale sunt mai mari decat riscurile.Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.5).

Monitorizare oftalmologica

Se recomanda efectuarea consultului oftalmologic la intervale periodice sau daca apar tulburari de vedere.

Afectiuni cardiovasculare severe

In cazul asocierii afectiunilor cardiovasculare severe, se recomanda prudenta. Datorita riscului general de hipotensiune arteriala ortostatica asociat terapiei dopaminergice, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, mai ales la initierea tratamentului.

Sindrom neuroleptic malign

Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate in asociere cu intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei

Pentru a opri tratamentul la pacientii cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusa treptat (vezi pct. 4.2.). Pot aparea reactii adverse non-motorii la reducerea treptata sau oprirea administrarii agonistilor dopaminei, incluzand pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere, care poate fi severa. Pacientii trebuie informati cu privire la acest lucru inainte de reducerea treptata a dozei de agonist al dopaminei si trebuie monitorizati regulat dupa aceea. In cazul unor simptome persistente, poate fi necesara cresterea temporara a dozei de pramipexol (vezi pct. 4.8).

Reziduuri in materii fecale

Unii pacienti au raportat aparitia de reziduuri in materiile fecale, care par a fi Calmolan comprimate cu eliberare prelungita intacte. Daca pacientii raporteaza un astfel de eveniment, medicul trebuie sa reevalueze raspunsul pacientului la tratament.

Interactiuni
Legarea de proteinele plasmatice

La om, pramipexolul se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie foarte mica (mai mica de 20%), metabolizarea fiind redusa. De aceea, interactiunile cu alte medicamente care influenteaza legarea de proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare sunt putin probabile. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate mai ales prin metabolizare, posibilitatea interactiunilor este redusa, cu toate ca interactiunile cu medicamentele anticolinergice nu au fost practic investigate. Nu exista interactiuni farmacocinetice cu selegilina si levodopa.

Inhibitori/ competitori ai caii active de eliminare renala

Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil datorita inhibarii sistemului de transport al cationilor secretati la nivelul tubilor renali. De aceea, medicamentele care inhiba calea activa de eliminare renala sau sunt eliminate pe aceasta cale, cum sunt cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinidina si procainamida pot interactiona cu pramipexolul, avand ca efect reducerea clearance-ului pramipexolului. In cazul administrarii acestor medicamente concomitent cu pramipexol, trebuie avuta in vedere reducerea dozei de pramipexol.

Asocierea cu levodopa

Cand pramipexol este administrat in asociere cu levodopa, se recomanda scaderea dozei de levodopa si mentinerea constanta a dozei oricarui alt medicament antiparkinsonian in perioada in care doza de pramipexol este crescuta.

Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomanda prudenta in cazul in care pacientii sunt tratati cu alte medicamente sedative sau consuma bauturi alcoolice in timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4, 4.7 si 4.8).

Medicamente antipsihotice

Trebuie evitata administrarea concomitenta de medicamente antipsihotice si pramipexol (vezi pct. 4.4), de exemplu daca sunt de asteptat efecte antagoniste.

Sarcina
Sarcina

Efectul asupra sarcinii si alaptarii nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potential teratogen la sobolani si iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la sobolan in doze materno-toxice (vezi pct. 5.3).

Pramipexol trebuie administrat in timpul sarcinii numai daca este absolut necesar, si anume daca se considera ca beneficiile potentiale justifica riscurile potentiale la care este expus fatul.

Alaptarea

Deoarece tratamentul cu pramipexol inhiba secretia de prolactina la om, se anticipeaza inhibarea secretiei lactate. Excretia de pramipexol in laptele matern nu a fost studiata la om. La sobolan, concentratia de substanta activa marcata radioactiv a fost mai mare in lapte decat in plasma.

In absenta datelor disponibile la om, pramipexol nu trebuie administrat in perioada alaptarii. Totusi, daca administrarea este absolut necesara, alaptarea trebuie intrerupta.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilitatii la om. Studiile la animale arata ca pramipexolul afecteaza ciclurile estrale si scade fertilitatea la femele, cum este de asteptat de la un

agonist dopaminic. Totusi, aceste studii nu au aratat efecte daunatoare directe sau indirecte privind fertilitatea la masculi.

Condus auto
Pramipexolul are o influenta majora asupra abilitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pot sa apara halucinatii si somnolenta.

Pacientii aflati in tratament cu pramipexol si care prezinta somnolenta si/ sau episoade de somn cu instalare brusca trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu desfasoare activitati (de exemplu, folosirea de utilaje) in care afectarea atentiei ar putea sa-i puna pe ei sau persoanele din jur in pericol de accidente grave sau letale, pana cand aceste episoade recurente si somnolenta nu dispar (vezi si pct. 4.4, 4.5 si 4.8).

Reactii adverse
Din analizarea datelor obtinute din studiile clinice placebo controlate, cuprinzand un numar de 1778 pacienti tratati cu pramipexol si 1297 pacienti carora li s-a administrat placebo, au fost raportate frecvent reactii adverse pentru ambele grupuri. 67% dintre pacientii carora li s-a administrat pramipexol si 54% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au raportat cel putin o reactie adversa.

Majoritatea reactiilor adverse la medicament apar de obicei la inceputul tratamentului si cele mai multe au tendinta de a disparea chiar in cazul continuarii tratamentului.

In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse au fost listate in functie de frecventa (numarul de pacienti care pot manifesta reactia), utilizand urmatoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 pana la mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 pana la mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 pana la mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele existente).

Cele mai frecvente (≥ 5%) reactii adverse raportate la pacientii cu boala Parkinson, mai frecvente in cazul celor tratati cu pramipexol decat la cei carora s-a administrat placebo au fost greata, diskinezie, hipotensiune arteriala, ameteli, somnolenta, insomnie, constipatie, halucinatii, cefalee si oboseala.

Incidenta somnolentei este crescuta la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct.4.2). Reactii adverse mai frecvente in cazul asocierii cu levodopa au fost diskineziile. La inceputul tratamentului poate sa apara hipotensiune arteriala, in special daca doza de pramipexol este crescuta prea repede.

1Aceasta reactie adversa a fost observata in cadrul experientei ulterioare punerii pe piata. Cu o certitudine de 95 %, categoria de frecventa nu este mai mare decat mai putin frecvente, dar ar putea fi mai mica.

O estimare precisa a frecventei nu este posibila deoarece reactia adversa nu a fost raportata in baza de date a studiului clinic in care au fost inrolati 2762 pacienti cu boala Parkinson tratati cu pramipexol.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Somnolenta

Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenta si a fost asociat mai putin frecvent cu somnolenta diurna excesiva si episoade de somn cu instalare brusca (vezi si pct. 4.4).

Tulburari ale libidoului

Pramipexol se poate asocia mai putin frecvent cu afectarea libidoului (crestere sau diminuare).

Tulburari legate de controlul impulsurilor

Dependenta patologica de jocuri de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitate, obsesia cheltuielilor sau cumparaturilor, excesele alimentare si cresterea necontrolata a apetitului alimentar au fost raportate la pacientii tratati cu agonisti dopaminici, inclusiv pramipexol (vezi si pct. 4.4).

Intr-un studiu de control si screening retrospectiv, incrucisat, care a inclus 3090 pacienti cu boala Parkinson, 13,6% dintre pacientii care au primit tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au manifestat simptome de tulburari comportamentale in ultimele sase luni. Manifestarile observate au inclus dependenta patologica fata de jocurile de noroc, oniomanie, crestere necontrolata a apetitului alimentar si comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factori de risc independenti pentru tulburarile de control al impulsurilor includ tratamente cu dopaminergice si tratamente cu doze crescute de dopaminergice, varsta tanara (≤ 65 ani), celibatul si antecedente familiale ale dependentei patologice fata de jocurile de noroc.

Sindrom de sevraj la oprirea administrarii agonistului dopaminei

Pot aparea reactii adverse non-motorii la reducerea treptata sau oprirea administrarii agonistilor dopaminei, incluzand pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseala, transpiratii si durere (vezi pct. 4.4).

Insuficienta cardiaca

In cadrul studiilor clinice si a experientei ulterioare punerii pe piata, insuficienta cardiaca a fost raportata la pacienti tratati cu pramipexol. Intr-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea pramipexolului a fost asociata unui risc crescut de insuficienta cardiaca comparativ cu o terapie fara pramipexol (raportul de risc observat 1,86; 95% II, 1,21-2,85).

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse dupa autorizarea medicamentului este foarte importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe website-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Nu exista experienta clinica referitoare la supradozajul masiv. Reactiile adverse anticipate ar fi cele legate de proprietatile farmacodinamice ale agonistilor dopaminici, incluzand greata, varsaturi, hiperkinezie, halucinatii, agitatie si hipotensiune arteriala. Nu se cunoaste niciun antidot pentru supradozajul cu agonisti dopaminici. Daca apar semne de stimulare a sistemului nervos central, poate fi indicata administrarea unui agent neuroleptic. Terapia supradozajului poate necesita masuri generale de sustinere a functiilor vitale, lavaj gastric, administrare intravenoasa de lichide, administrare de carbune activat si monitorizare electrocardiografica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente anti-Parkinsoniene, agonisti dopaminici, codul ATC: N04BC05

Mecanism de actiune

Pramipexolul este un agonist dopaminic care se leaga cu selectivitate si specificitate mare de subfamilia D2 a receptorilor pentru dopamina, avand o afinitate preponderenta pentru receptorii D3 si o activitate intrinseca totala.

Pramipexolul amelioreaza deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor dopaminici din nucleul striat. Studiile la animale de laborator au demonstrat ca pramipexolul inhiba sinteza, eliberarea si turnover-ul dopaminei.

Efecte farmacodinamice

In studiile la voluntari, a fost observata diminuarea secretiei de prolactina dependenta de doza. Intr-un studiu clinic cu voluntari sanatosi, unde doza de pramipexol a fost crescuta mai repede (la fiecare 3 zile) decat era recomandat, pana la 3,15 mg pramipexol baza (4,5 mg sare) pe zi, s-a observat o crestere a presiunii arteriale si a frecventei cardiace. Asemenea efecte nu au fost observate in studiile efectuate la pacienti.

Eficacitate si siguranta clinica in boala Parkinson

La pacienti, pramipexolul amelioreaza semnele si simptomele formei idiopatice a bolii Parkinson. Studiile clinice placebo controlate au inclus aproximativ 1800 de pacienti aflati in stadiile Hoehn si Yahr I – V de boala, tratati cu pramipexol. Dintre acestia, aproximativ 1000 de pacienti care se aflau intr-un stadiu mai avansat de boala si carora li s-a administrat tratament concomitent cu levodopa au prezentat complicatii motorii.

In stadiile initiale si avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului, urmarita in cadrul studiilor clinice controlate, s-a mentinut timp de aproximativ sase luni. In studiile clinice deschise care au continuat timp de peste trei ani, nu au fost inregistrate semne de diminuare a eficacitatii terapeutice.

Intr-un studiu clinic controlat, dublu orb, cu durata de 2 ani, tratamentul initial cu pramipexol a intarziat in mod semnificativ aparitia complicatiilor motorii si a scazut incidenta acestora, comparativ cu tratamentul initial cu levodopa. Aceasta intarziere in aparitie a complicatiilor motorii in cazul tratamentului cu pramipexol trebuie pusa in balanta cu ameliorarea mai accentuata a functiilor motorii data de levodopa (cuantificata prin modificarea medie pe scala UPDRS). Incidenta generala a halucinatiilor si somnolentei a fost, in general, mai mare in faza de crestere a dozelor in grupul tratat cu pramipexol. Totusi, nu a fost inregistrata o diferenta semnificativa pe perioada tratamentului de intretinere. Aceste date trebuie avute in vedere atunci cand se initiaza tratamentul cu pramipexol la pacientii cu boala Parkinson.

Siguranta si eficacitatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungita in tratamentul bolii Parkinson au fost evaluate in cadrul unui program multinational de dezvoltare a medicamentului care a constat din 3 studii clinice randomizate, placebo controlate. Doua studii au fost efectuate la pacienti cu boala Parkinson in stadiu incipient, iar cel de-al treilea studiu la pacienti cu boala Parkinson in stadiu avansat.

Superioritatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungita fata de placebo a fost demonstrata dupa 18 saptamani de tratament, atat in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare a eficacitatii (scorul pentru partea II+III a scalei UPDRS), cat si pentru criteriile finale secundare de evaluare (rate de raspuns CGI-I si PGI-I) intr-un studiu clinic, dublu-orb, placebo controlat, care a inclus 539 pacienti cu boala Parkinson in stadiu incipient. Mentinerea eficacitatii a fost demonstrata la pacienti tratati timp de 33 saptamini. Nu a fost demonstrata inferioritatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungita fata de pramipexol comprimate cu eliberare imediata, asa cum rezulta din scorul pentru partea a IIa+a IIIa a scalei UPDRS, dupa 33 saptamani.

Intr-un studiu clinic dublu-orb, placebo controlat , care a inclus 517 pacienti cu boala Parkinson in stadiu avansat tratati concomitent cu levodopa, dupa 18 saptamani de tratament a fost demonstrata superioritatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungita versus placebo atat in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare a eficacitatii (scorul pentru partea a IIa+ a IIIa pe scala UPDRS), cat si in ceea ce priveste criteriile finale secundare de evaluare a eficacitatii.

Eficacitatea si tolerabilitatea schimbarii de la o zi la alta de la tratamentul cu pramipexol comprimate la pramipexol comprimate cu eliberare prelungita in aceeasi doza zilnica au fost evaluate intr-un studiu clinic dublu-orb la pacienti cu boala Parkinson in stadiu incipient.

A fost mentinuta eficacitatea la 87 din 103 pacienti carora li s-a schimbat tratamentul la pramipexol comprimate cu eliberare prelungita. Intre cei 87 pacienti, la 82,8% nu a fost modificata doza, la 13,8% a fost crescuta si la 3,4% a fost redusa.

La jumatate dintre cei 16 pacienti care nu au intrunit criteriile de mentinere a eficacitatii conform scorului pentru partea a IIa+a IIIa a scalei UPDRS, modificarile fata de valorile initiale nu au fost considerate relevante clinic.

Numai un singur pacient caruia i s-a schimbat tratamentul la pramipexol comprimate cu eliberare prelungita a manifestat o reactie adversa la medicament care a dus la intreruperea tratamentului.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinta care contine pramipexol la toate subgrupele de copii si adolescenti in boala Parkinson (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, pramipexolul este absorbit rapid si complet. Biodisponibilitatea absoluta este mai mare de 90%.

Intr-un studiu clinic de faza I, in care au fost evaluate pramipexol comprimate cu eliberare imediata si pramipexol comprimate cu eliberare prelungita, administrate in conditii de repaus alimentar, concentratiile plasmatice minime si maxime (Cmin, Cmax) si expunerea (ASC) au fost echivalente pentru aceeasi doza zilnica de pramipexol comprimate cu eliberare prelungita administrata o data pe zi si de pramipexol comprimate administrata in trei prize.

In decurs de 24 ore, doza zilnica unica de pramipexol comprimate cu eliberare prelungita produce mai putin frecvent fluctuatii ale concentratiilor plasmatice de pramipexol, comparativ cu aceeasi doza zilnica de pramipexol comprimate cu eliberare imediata, administrata in trei prize pe zi.

Concentratia plasmatica maxima se atinge dupa circa 6 ore de la administrarea dozei unice de pramipexol comprimate cu eliberare prelungita. Starea de echilibru a expunerii se atinge dupa cel putin 5 zile de tratament continuu.

Administrarea concomitenta cu alimente nu afecteaza, in general, biodisponibilitatea pramipexol. Ingerarea unei mese bogate in grasimi induce o crestere a concentratiei plasmatice (Cmax) cu circa 24% dupa administrarea unei singure doze si cu circa 20% dupa mai multe doze si o intarziere de circa 2 ore in timp pentru atingerea concentratiei plasmatice la voluntari sanatosi. Expunerea totala (ASC) nu a fost afectata de administrarea concomitenta cu alimente. Cresterea Cmax nu este considerata relevanta clinic. In studiile clinice de faza III in care s-a stabilit siguranta si eficacitatea pramipexol comprimate cu eliberare prelungita, pacientii au fost instruiti sa utilizeze medicamentele indiferent de orarul meselor.

Desi greutatea corporala nu afecteaza ASC, s-a stabilit ca influenteaza volumul de distributie si, prin urmare, concentratiile plasmatice maxime Cmax. O scadere a greutatii corporale cu 30 kg va produce o crestere cu 45% a Cmax. Cu toate acestea, in studii clinice de faza III la pacienti cu boala Parkinson s-a observat o influenta nesemnificativa clinic a greutatii corporale asupra efectului terapeutic si a tolerabilitatii pramipexol comprimate cu eliberare prelungita.

Pramipexolul are o cinetica liniara, iar concentratia plasmatica variaza putin interindividual. Distributie

La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mica (mai mica de 20%), iar volumul de distributie mare (400 l). La sobolan au fost observate concentratii mari in tesutul cerebral (de aproximativ 8 ori mai mari decat cele plasmatice).

Metabolizare

La om, pramipexolul este metabolizat numai in mica masura.

Eliminare

Excretia renala de pramipexol nemodificat reprezinta calea majora de eliminare. Aproximativ 90% din doza marcata cu 14C este eliminata pe cale renala, in timp ce mai putin de 2% se regaseste in materiile fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal de aproximativ 400 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) variaza intre 8 ore la persoanele tinere si 12 ore la persoanele varstnice.

Date preclinice de siguranta
Studii de toxicitate dupa administrarea de doze repetate arata ca pramipexolul are efecte functionale, afectand mai ales SNC si functia de reproducere la femele, datorate probabil unui efect farmacodinamic exagerat.

La porcii de talie mica s-a observat scaderea tensiunii arteriale diastolice si sistolice si a frecventei cardiace, iar la maimuta, tendinta pentru un efect hipotensiv.

Efectele potentiale ale pramipexolului asupra functiei de reproducere au fost studiate la sobolani si iepuri. Pramipexolul nu a demonstrat potential teratogen la sobolani si iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la sobolan in doze materno-toxice. Datorita speciilor de animale selectate si a numarului limitat de parametri investigati, reactiile adverse ale pramipexolului asupra sarcinii si asupra fertilitatii la sexul masculin nu au fost pe deplin elucidate.

La sobolani a fost observata o intarziere in dezvoltarea sexuala (de exemplu separarea preputului si deschiderea vaginului). Nu se cunoaste relevanta acestei observatii la om.

Pramipexolul nu s-a dovedit a fi genotoxic. In cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la sobolanii de sex masculin au aparut hiperplazie a celulelor Leydig si adenoame, explicate prin efectul de inhibare a secretiei de prolactina pe care il are pramipexolul. Aceasta observatie nu prezinta relevanta clinica la om. Acelasi studiu a aratat de asemenea ca, la doze de 2 mg/kg (de sare) sau mai mari, tratamentul cu pramipexol a fost asociat cu aparitia degenerescentei retiniene la sobolanii albinosi.

Acest din urma efect nu a fost observat la sobolanii cu pigmentatie normala si nici in cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani la soarecii albinosi sau la orice alta specie studiata.