Indicatii
Candesartan Atb este indicat pentru:
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti.
- Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani
Tratamentul pacientilor adulti cu insuficienta cardiaca si insuficienta functionala sistolica ventriculara stanga (fractie de ejectie ventriculara stanga 40%) cand inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu sunt tolerati sau, ca terapie adjuvanta la inhibitorii ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica in pofida administrarii terapiei optime, cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerati (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1).
Dozaj
Doze in tratamentul hipertensiunii arteriale
Doza initiala recomandata si doza de intretinere uzuala de Candesartan Atb este de 8 mg, o data pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obtinut in 4 saptamani.
La unii pacienti, a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator, doza poate fi crescuta pana la 16 mg, o data pe zi si pana la maximum 32 mg, o data pe zi. Tratamentul trebuie ajustat in functie de raspunsul terapeutic al tensiunii arteriale.
Candesartan Atb se poate administra, de asemenea, impreuna cu alte medicamente antihipertensive. (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1.) S-a demonstrat ca adaugarea de hidroclorotiazida la diferite doze de Candesartan Atb are un efect antihipertensiv aditiv.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici.
Pacienti cu hipovolemie intravasculara
Poate fi luata in considerare administrarea unei doze initiale de 4 mg candesartan la pacientii cu risc de aparitie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacientii cu posibila hipovolemie (vezi pct. 4.4).
Pacientii cu insuficienta renala
Doza initiala este de 4 mg candesartan la pacientii cu insuficienta renala, inclusiv la pacientii carora li se efectueaza hemodializa. Doza trebuie ajustata conform raspunsului terapeutic. Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiul terminal (Clcreatinina mai mic de 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Pacientii cu insuficienta hepatica
O doza initiala de 4 mg candesartan, o data pe zi, este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Doza se poate ajusta conform raspunsului terapeutic.
Candesartanul este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si/sau colestaza (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Pacientii de rasa neagra
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase. Prin urmare, poate fi necesara mai frecvent cresterea dozei de Candesartan Atb si terapia concomitenta pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii si adolescenti
Copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6 si 18 ani:
Doza initiala recomandata este de 4 mg candesartan o data pe zi.
-Pentru pacienti cu greutatea mai mica de 50 kg: in cazul pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta pana la maximum 8 mg o data pe zi.
-Pentru pacienti cu greutatea 50 kg: in cazul pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta pana la maximum 8 mg o data pe zi, apoi la 16 mg o data pe zi, daca este necesar (vezi pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii si adolescenti.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obtinut in 4 saptamani.
Pentru copiii cu posibila depletie de volum intravasculara (de exemplu pacienti tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta renala), tratamentul cu candesartan trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala si trebuie avuta in vedere o doza initiala mai mica decat doza initiala obisnuita (vezi pct.4.4).
Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rata de filtrare glomerulara mai mica de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).
Pacienti copii si adolescenti de rasa neagra
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii cu varsta cuprinsa intre 0 si 6 ani
-Siguranta si eficacitatea la copii cu varsta intre 0 si 6 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in acest moment sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face o recomandare asupra modului de administrare.
-Candesartan este contraindicat la copii cu varsta sub 1 an (vezi pct.4.3).
Doza in insuficienta cardiaca
Doza initiala recomandata de candesartan este de 4 mg, o data pe zi. Cresterea dozei pana la doza tinta de 32 mg, o data pe zi (doza maxima) sau pana la doza maxima tolerata se face prin dublarea dozei la intervale de cel putin 2 saptamani (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa cuprinda intotdeauna evaluarea functiei renale, inclusiv monitorizarea creatininei serice si a potasiului seric. Candesartan Atb poate fi administrat impreuna cu alte tratamente pentru insuficienta cardiaca, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocanti, diuretice si digitalice sau cu o combinatie a acestor medicamente.
Candesartan Atb poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda administrarii terapiei optime, cand antagonistii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerati. Combinatia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseste potasiul si Candesartan Atb nu este recomandata si trebuie avuta in vedere numai dupa evaluarea atenta a posibilelor beneficii si riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).
Grupe speciale de pacienti
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici sau la pacientii cu hipovolemie intravasculara fie cu insuficienta renala fie cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Candesartan Atb la copii si adolescenti cu varsta intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite in cazul tratamentului hipertensiunii arteriale si insuficientei cardiace. Nu exista date disponibile.
Mod de administrare Administrare orala.
Candesartan Atb trebuie administrat o data pe zi cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectata de alimente.
Contraindicatii
-Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
-Al II-lea si al III-lea trimestru de sarcina (vezi cap. 4.4. si 4.6.)
-Insuficienta hepatica severa si/sau colestaza.
-Copii cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.3.)
-Administrarea concomitenta de candesartan cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mica de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Insuficienta renala
Similar altor medicamente care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron, modificarile functiei renale pot fi anticipate la pacientii susceptibili tratati cu candesartan.
Cand se utilizeaza candesartan la pacientii hipertensivi cu insuficienta renala, este recomandata monitorizarea periodica a concentratiilor serice de potasiu si creatinina. Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala severa sau in stadiu terminal (Clcreatinina mai mica de 15 ml/min). La acesti pacienti doza de candesartan trebuie crescuta treptat cu precautie, monitorizandu-se indeaproape tensiunea arteriala.
Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa evaluari periodice ale functiei renale, in special la pacientii varstnici cu varsta mai mare de 75 de ani si la pacientii cu afectare a functiei renale. In timpul cresterii dozei de Candesartan Atb, se recomanda monitorizarea concentratiilor serice de creatinina si potasiu. Studiile clinice in insuficienta cardiaca nu includ pacientii cu creatinina serica mai mare de 265 μmol/l (mai mare de 3 mg/dl).
Utilizarea la copii si adolescenti, incluzand pacientii cu insuficienta renala
Candesartan nu a fost studiat la copiii cu rata de filtrare glomerulara mai mica de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.2).
Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA in insuficienta cardiaca
Riscul aparitiei reactiilor adverse, mai ales hipotensiunea arteriala, hiperkalemia si functia renala afectata (inclusiv insuficienta renala acuta), poate creste cand candesartanul este utilizat concomitent cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandata tripla combinatie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi si candesartan. Utilizarea acestor combinatii trebuie sa aiba loc numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, a valorilor electrolitilor si a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Hemodializa
In timpul dializei, tensiunea arteriala poate fi in mod special sensibila la blocada receptorului AT1, ca urmare a reducerii volumului plasmatic si a activarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Ca urmare, la pacientii carora li se efectueaza hemodializa, doza de Candesartan Atb trebuie crescuta treptat cu atentie, cu monitorizarea atenta a tensiunii arteriale.
Stenoza de artera renala
Medicamentele care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, inclusiv antagonistii receptorului de angiotensina II (AIIRA), pot determina cresterea concentratiei serice de uree si creatinina la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau cu stenoza de artera renala pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste administrarea de candesartan la pacientii cu transplant renal recent.
Hipotensiune arteriala
In timpul tratamentului cu candesartan, la pacientii cu insuficienta cardiaca poate aparea hipotensiune arteriala. De asemenea, hipotensiunea arteriala poate aparea la pacientii hipertensivi cu hipovolemie intravasculara, cum sunt cei carora li se administreaza doze mari de diuretice. Este necesara prudenta la initierea tratamentului si trebuie initiata corectarea hipovolemiei.
Anestezie si interventii chirurgicale
Poate aparea hipotensiunea arteriala in timpul anesteziei si interventiilor chirurgicale la pacientii tratati cu antagonisti ai angiotensinei II, ca urmare a blocarii sistemului renina-angiotensina.
Foarte rar, hipotensiunea arteriala poate fi atat de severa incat poate impune utilizarea de lichide intravenoase si/sau medicamente vasopresoare.
Stenoza de valva aortica si mitrala (cardiomiopatie hipertrofica obstructiva)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicata o atentie deosebita la pacientii care sufera de stenoza de valva aortica sau mitrala semnificative din punct de vedere hemodinamic sau de cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, in general, la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.
Ca urmare, utilizarea de candesartan nu este recomandata la acesti pacienti.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitenta de candesartan si diuretice care economisesc potasiul, suplimente continand potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot determina cresterea concentratiilor de potasiu (de exemplu, heparina) poate duce la cresterea concentratiei serice de potasiu la pacientii hipertensivi. Monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu trebuie efectuata corespunzator.
La pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu candesartan, poate aparea hiperkaliemia. Este recomandata monitorizarea periodica a concentratiei potasiului seric. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseste potasiul (de exemplu, spironolactona) si cu candesartan nu este recomandata si trebuie sa fie luata in considerare doar dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri.
Atentionari generale
La pacientii la care tonusul vascular si functia vasculara depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boala renala subiacenta, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care afecteaza acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rareori, insuficienta renala acuta. Posibilitatea de aparitia a efectelor similare nu poate fi exclusa in cazul AIIRA. Similar oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau cu boala cerebrovasculara ischemica poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potentat de alte medicamente cu proprietati hipotensoare, fie ca sunt prescrise ca antihipertensive, fie pentru alte indicatii terapeutice.
Sarcina
Tratamentul cu ARAII nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
La paciente dupa prima mestruatie, posibilitatea unei sarcini trebuie evaluata regulat. Trebuie furnizate informatii si/sau luate masuri pentru a preveni riscul expunerii in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Candesartan Atb contine lactoza.
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Substantele care au fost investigate in studiile clinice de farmacocinetica includ: hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adica etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina si enalaprilul. Nu au fost identificate interactiuni farmacocinetice semnificative cu aceste medicamente.
Utilizarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiu, cu suplimente continand potasiu, cu substituenti de sare care contin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparina) poate determina cresterea concentratiilor serice de potasiu. In consecinta, trebuie realizata monitorizarea corespunzatoare a concentratiilor serice ale potasiului (vezi pct. 4.4).
S-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor serice de litiu si toxicitate in timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Un efect similar poate aparea in cazul administrarii ARAII. Utilizarea candesartanului cu litiu nu este recomandata. Daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor serice de litiu.
Cand se administreaza ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g/zi) si AINS neselective], poate aparea atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar utilizarii inhibitorilor ECA, utilizarea concomitenta a ARAII si AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a functiei renale, inclusiv o posibila aparitie a insuficientei renale acute si o crestere a potasiului seric, in special la pacientii cu functie renala precara preexistenta. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie sa fie hidratati corespunzator si trebuie acordata atentie monitorizarii functiei renale dupa initierea tratamentului asociat si periodic dupa aceea.
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- ngiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Sarcina
Sarcina
Utilizarea ARAII nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Desi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. In cazul in care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate pe un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea de candesartan in timpul alaptarii, nu se recomanda
utilizarea acestui medicament si este de preferat ca, in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii asupra efectelor candesartanului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Candesartan are o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In urma utilizarii acestui medicament pot aparea ameteli sau oboseala (vezi pct. 4.8.).
Reactii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
In studiile clinice controlate, reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii. Incidenta globala a evenimentelor adverse nu a evidentiat nicio asociere intre aparitia acestora si dozele administrate sau varstele pacientilor. Intreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare in cazul administrarii de candesartan cilexetil (3,1%) cat si in cazul administrarii placebo (3,2%). Intr-o analiza centralizata a datelor din studiile clinice la pacienti hipertensivi, reactiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidente a evenimentelor adverse ale candesartan cilexetil cu cel putin 1% mai mari decat incidenta observata in cazul placebo. Conform acestei definitii, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteli/vertij, cefalee si infectie respiratorie.
Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata Frecventele utilizate in tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000):
| Aparate si sisteme | Frecventa | Reactii adverse | ||||
| Infectii si infestari | Frecvente | Infectii respiratorii | ||||
| Tulburari limfatice | hematologice | si | Foarte rare | Leucopenie, agranulocitoza | neutropenie | si |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Foarte rare | Hiperpotasemie, hiponatremie | ||||
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Ameteala/vertij, cefalee | ||||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Foarte rare | Tuse | ||||
| Tulburari gastrointestinale | Foarte rare | Greata | ||||
| Tulburari hepatobiliare | Foarte rare | Cresterea valorilor serice aleenzimelor hepatice, functie hepatica anormala sau hepatita | ||||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte rare | Angioedem, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, prurit | ||||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte rare | Dorsalgie, artralgie, mialgie | ||||
| Tulburari urinare | renale si ale | cailor | Foarte rare | Deteriorare a functiei renale, inclusiv insuficienta renala la pacientii susceptibili (vezi pct.4.4.) | ||
Investigatii diagnostice:
In general, nu au existat influente semnificative din punct de vedere clinic ale administrarii candesartanului asupra rezultatelor testelor de laborator de rutina. Similar utilizarii altor inhibitori ai sistemului renina-angiotensina-aldosteron, s-au observat scaderi mici ale valorilor hemoglobinei. Nu este necesara monitorizarea de rutina a rezultatelor testelor de laborator la pacientii carora li se administreaza candesartan. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei si creatininemiei.
Copii si adolescenti
Siguranta candesartan cilexetil a fost monitorizata la 255 copii si adolescenti, cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani, intr-un studiu privind eficacitatea clinica cu durata de 4 saptamani si intr-un studiu deschis cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). La aproape toate clasele de aparate, sisteme, organe, frecventele reactiilor adverse la copii sunt in intervalul frecvente/mai putin frecvente. Desi natura si severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele de la adulti (vezi tabelul de mai sus), frecventele tuturor reactiilor adverse sunt mai mari, in special pentru:
Cefalea, ametelile, infectiile tractului respirator superior sunt foarte frecvente (1/10) la copii si adolescenti si frecvente (1/100 si mai putin de 1/10) la adulti.
Tusea este foarte frecventa ( mai mult de 1/10) la copii si adolescenti si foarte rara (mai putin de 1/10000) la adulti.
Eruptia cutanata tranzitorie este frecventa ( 1/100 si mai putin de 1/10) la copii si adolescenti si foarte rara (mai putin de 1/10000) la adulti.
Hiperpotasemia, hiponatremia si functia hepatica anormala sunt mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100) la copii si adolescenti si foarte rare (mai putin de 1/10000) la adulti.
Aritmia sinusala, nazofaringita, febra sunt frecvente (1/100 si mai putin de 1/10), iar durerea orofaringeala este foarte frecventa (1/10) la copii si adolescenti, insa nu sunt raportate la adulti. Totusi, acestea sunt afectiuni temporare si des intalnite la copii. Profilul de siguranta general pentru candesartan cilexetil la pacientii copii si adolescenti nu difera semnificativ fata de profilul de siguranta in cazul adultilor.
Tratamentul insuficientei cardiace:
Profilul reactiilor adverse in urma administrarii de candesartan la pacientii cu insuficienta cardiaca a fost in concordanta cu profilul farmacologic al medicamentului si cu starea de sanatate a pacientilor. In cadrul programului clinic CHARM, in care s-a comparat administrarea de candesartan in doze de pana la 32 mg (n = 3803), cu placebo (n = 3796), 21% dintre pacientii din grupul candesartan cilexetil si 16,1% dintre pacientii grupului caruia i s-a administrat placebo au intrerupt tratamentul din cauza aparitiei reactiilor adverse. Cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost hiperpotasemie, hipotensiune arteriala si insuficienta renala. Aceste reactii au fost mai frecvente la pacientii cu varsta de peste 70 de ani, la pacientii diabetici, sau la subiectii care au primit alte medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, in special, IECA si/sau spironolactona.
Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata:
| Aparate si sisteme | Frecventa | Reactii adverse | |||
| Tulburari limfatice | hematologice si | Foarte rare | Leucopenie, agranulocitoza | neutropenie | si |
| Tulburari nutritie | metabolice si de | Frecvente | Hiperpotasemie | ||
| Foarte rare | Hiponatremie | ||||
| Tulburari nervos | ale sistemului | Foarte rare | Ameteala, cefalee | ||
| Tulburari vasculare | Frecvente | Hipotensiune arteriala | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Foarte rare | Tuse | |||
| Tulburari gastro-intestinale | Foarte rare | Greata | |||
| Tulburari hepatobiliare | Foarte rare | Cresterea valorilor serice aleenzimelor hepatice, functia hepatica anormala sau hepatita | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte rare | Angioedem, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, prurit | |||
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte rare | Dorsalgie, artralgie, mialgie | |||
| Tulburari urinare | renale si ale cailor | Frecvente | Deteriorare a functiei renale, inclusiv insuficienta renala la pacientii susceptibili (vezi pct. 4.4.) | ||
Investigatii de laborator:
Hiperpotasemia si deteriorarea functiei renale sunt reactii adverse frecvent intalnite la pacientii sub tratament cu candesartan, tratament indicat pentru insuficienta cardiaca. Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor serice de creatinina si de potasiu (vezi cap. 4.4.).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor de ordin farmacologic, principalele manifestari ale supradozajului sunt cel mai probabil hipotensiunea arteriala simptomatica si ametelile.
In raportarile de cazuri individuale de supradozaj (cu doze de pana la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a desfasurat fara evenimente deosebite.
Tratament
In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratament simptomatic si trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie pozitionat in decubit dorsal, cu picioarele plasate la un nivel situat deasupra corpului. Daca aceasta masura nu este suficienta, volumul plasmatic trebuie marit prin administrarea perfuzabila, de exemplu a unei solutii saline izotone.
Se pot administra medicamente simpatomimetice, daca masurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II, codul ATC: C09CA06. Mecanism de actiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si are un rol in fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficientei cardiace si altor tulburari cardiovasculare. De asemenea, aceasta are un rol in patogeneza hipertrofiei si leziunilor organelor tinta. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstrictia, stimularea secretiei de aldosteron, reglarea homeostaziei sodiului si apei si stimularea cresterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorului de tip 1 (AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru utilizare orala. Este rapid convertit in substanta activa, candesartan, prin hidroliza formei esterice in timpul absorbtiei din tractul gastro- intestinal.
Candesartan este un ARAII, care prezinta selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leaga puternic si de pe care disociaza lent. Nu are activitate agonista.
Candesartanul nu inhiba ECA, care converteste angiotensina I in angiotensina II si degradeaza bradichinina. Nu exista efect al acestuia asupra ECA si nici nu potenteaza activitatea bradichininei sau substantei P. In studiile clinice, in care s-a comparat administrarea candesartanului cu cea a inhibitorilor ECA, incidenta tusei a fost mai scazuta la pacientii carora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leaga si nici nu blocheaza alti receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante in reglarea activitatii cardiovasculare. Antagonizarea la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) are ca rezultat cresteri dependente de doza ale valorilor concentratiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I si angiotensinei II si o scadere a concentratiei plasmatice a aldosteronului.
Eficacitate si siguranta clinica
Hipertensiune arteriala
In hipertensiunea arteriala, candesartanul determina o scadere, dependenta de doza si de durata a tensiunii arteriale. Actiunea antihipertensiva este datorata scaderii rezistentei periferice sistemice, fara cresterea reflexa a frecventei cardiace. Nu exista semne ale aparitiei hipotensiunii arteriale grave sau exagerate dupa administrarea primei doze sau a efectului de rebound dupa intreruperea tratamentului.
Dupa administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, in general, in decurs de 2 ore. In cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale in cazul administrarii oricarei doze se obtine, in general, in decurs de patru saptamani si se mentine in cazul tratamentului de lunga durata. Conform unei meta-analize, efectul aditional mediu determinat de o crestere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o data pe zi, a fost mic. Tinand cont de variabilitatea interindividuala, la unii pacienti se asteapta mai mult decat efectul mediu. Administrarea de candesartan cilexetil o data pe zi determina o reducere efectiva si lenta a tensiunii arteriale pe o perioada de 24 de ore, cu o diferenta mica intre efectele maxime si minime in timpul intervalului dintre administrari.
Efectul antihipertensiv si tolerabilitatea administrarii de candesartan si losartan au fost comparate in cadrul a doua studii randomizate, dublu-orb, efectuate la un total de 1268 de pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata. Reducerea minima a tensiunii arteriale (sistolica/diastolica) a fost de 13,1/10,5 mmHg in cazul administrarii a 32 mg candesartan cilexetil o data pe zi si de 10,0/8,7 mmHg in cazul administrarii a 100 mg cu losartan potasic, o data pe zi (diferenta intre reducerea tensiunii arteriale fiind de 3,1/1,8 mmHg, p mai mic de 0,0001/p mai mic de 0,0001).
Cand candesartanul cilexetil este utilizat in asociere cu hidroclorotiazida, efectele de reducere a tensiunii arteriale ale celor 2 medicamente sunt aditive. Un efect antihipertensiv crescut este observat si in cazul in care candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blocheaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron au efect antihipertensiv mai putin pronuntat la pacientii de rasa neagra (acest tip de populatie avand un status reninic mai scazut) fata de pacientii de alte rase. Aceasta afirmatie este valabila si in cazul administrarii candesartanului. Intr-un studiu clinic deschis efectuat asupra unui numar de 5156 de pacienti cu hipertensiune arteriala diastolica, reducerea tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mica la pacientii de rasa neagra comparativ cu cei de alte rase (14,4/10,3 mmHg fata de 19,0/12,7 mmHg, p mai mic de 0,0001/p mai mic de 0,0001).
Candesartan determina cresterea fluxului de sange renal si, fie nu are niciun efect, fie creste rata de filtrare glomerulara, in timp ce rezistenta vasculara renala si fractia de filtrare sunt scazute. Intr-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a redus excretia urinara a albuminelor (valoarea medie a raportului albumine/creatinina = 30%, II 95% 15-42%). Nu exista in prezent date privind efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil administrat in doze cuprinse intre 8-16 mg (doza medie de 12 mg), o data pe zi, asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare au fost evaluate intr-un studiu clinic randomizat cu 4937 de pacienti varstnici (cu varsta intre 70 si 89 de ani; 21% cu varsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata, monitorizati pe o perioada medie de 3,7 ani (Studiul capacitatii cognitive si prognosticului la varstnici Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacientii au utilizat candesartan cilexetil sau placebo, la care s-a asociat tratament antihipertensiv, in functie de necesitati. Tensiunea arteriala a fost redusa de la 166/90 la 145/80 mmHg in cadrul grupului tratat cu candesartan si de la 167/90 la 149/82 mmHg in cadrul grupului de control. Nu a existat nicio diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul final de evaluare principal, adica evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculara, accidentul vascular cerebral neletal si infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienti- ani in grupul tratat cu candesartan fata de 30,0 evenimente la 1000 pacienti-ani in grupul de control (risc relativ 0,89, II 95% 0,75-1,06, p=0,19).
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti hipertensiune arteriala
Efectul antihipertensiv al candesartan a fost evaluat la copiii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani si intre 6 si 17 ani in doua studii randomizate, multicentrice, dublu-orb, cu o durata de 4 saptamani.
93 pacienti, copii cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani, dintre care 74% cu boala renala, au fost randomizati pentru a li se administra o doza de candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg o data pe zi. Metoda principala de analiza a fost analiza curbei modificarii tensiunii arteriale sistolice (TAS) in functie de doza. TAS si tensiunea arteriala diastolica (TAD) au scazut cu de la 6,0/5,2 la 12,0/11,1 mmHg fata de valorile initiale pentru cele trei doze de candesartan cilexetil. Totusi, intrucat nu a existat un grup tratat cu placebo, amploarea efectului antihipertensiv ramane nesigur, ceea ce face ca evaluarea raportului risc-beneficiu sa fie dificila la acest grup de varsta.
240 pacienti, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, au fost randomizati pentru a primi fie placebo, fie o doza mica, medie sau mare de candesartan cilexetil in raport de 1: 2: 2: 2. Pentru copiii cu greutate mai mica de 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2, 8, sau 16 mg o data pe zi. Pentru copiii si adolescentii cu greutate > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg o data pe zi. La doze cumulate, candesartan a redus TAS cu 10,2 mmHg (P mai mic de 0,0001) si TAD (P=0,0029) cu 6,6 mmHg, fata de valorile initiale. In grupul placebo, a fost observata de asemenea o reducere cu 3,7 mmHg a TAS (p=0,0074) si 1,80 mmHg pentru TAD (p=0,0992) fata de valorile initiale. In ciuda importantului efect placebo, toate dozele individuale de candesartan (si toate dozele cumulate) au avut efect semnificativ superior fata de placebo. Raspunsul maxim de reducere a tensiunii arteriale la copii si adolescenti cu greutate sub si peste 50 kg a fost obtinut pentru doze de 8 mg si respectiv 16 mg, iar efectul ramane constant dupa acest nivel.
Dintre cei inrolati, 47% au fost pacienti de rasa neagra iar 29% au fost de sex feminin; varsta medie +/- DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copii si adolescenti cu varsta de 6 pana la 17 ani, a existat o tendinta de reducere a efectului hipotensiv la pacientii de rasa neagra comparativ cu pacientii de alte rase.
Insuficienta cardiaca
In insuficienta cardiaca tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarea datorata insuficientei cardiace si amelioreaza simptomele aparute la pacientii cu disfunctie sistolica ventriculara stanga, asa cum a evidentiat programul Candesartan in Insuficienta Cardiaca Evaluarea reducerii Mortalitatii si Morbiditatii (CHARM - Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity).
Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo la pacienti cu insuficienta cardiaca cronica (ICC) cu clasa functionala NYHA II - IV a constat in trei studii separate: CHARM-Alternative (nr=2028) la pacienti cu FEVS 40% netratati cu un inhibitor al ECA din cauza intolerantei (in principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (nr=2548) la pacientii cu FEVS 40% si tratati cu un inhibitor al ECA si CHARM-Preserved (nr=3023) la pacienti cu FEVS > 40%.
Pacientii pe tratament optim al ICC la momentul initial au fost randomizati in grupuri carora li s-a administrat placebo sau candesartan cilexetil (cu doze crescute treptat de la 4 mg sau 8 mg, o data pe zi la 32 mg o data pe zi sau pana la cea mai mare doza tolerata, doza medie fiind de 24 mg) si monitorizati o durata mediana de 37,7 luni. Dupa 6 luni de tratament, 63% dintre pacientii care inca luau candesartan cilexetil (89%) utilizau doza tinta de 32 de mg.
In studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea cardiovasculara sau prima spitalizare pentru ICC, a fost semnificativ redus in cazul administrarii candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (II 95%: 0,67-0,89, p mai mic de 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% (II 95%: 30,1-36,0) dintre pacientii carora li s-a administrat candesartan si 40,0% (II 95%: 37,0-43,1) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo, au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind 7,0% (II 95%: 11,2-2,8). Un numar de 14 pacienti au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament in caz de insuficienta cardiaca. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus in cazul administrarii candesartanului, RR 0,80 (II 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, adica mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea ICC), au contribuit la evidentierea efectelor favorabile ale administrarii candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei functionale NYHA (p=0,008).
In studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculara sau din prima spitalizare pentru ICC a fost redus semnificativ in cazul administrarii candesartanului comparativ cu placebo, RR 0,85 (II 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. Dintre pacientii cu candesartan 37,9% (II 95%: 35,2-40,6) si dintre pacientii cu placebo 42,3% (II 95%: 39,6-45,1) au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind de 4,4% (II 95%: 8,2-0,6). Un numar de 23 pacienti au necesitat tratament pe intreaga durata a studiului pentru a preveni decesul vreunui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament in caz de insuficienta cardiaca. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ in cazul candesartanului, RR 0,87 (II 95%: 0,78-0,98, p=0,021). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea si morbiditatea (spitalizarea ICC) au contribuit la efectele favorabile ale administrarii candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei functionale NYHA (p=0,020).
In studiul CHARM-Preserved, nu s-a obtinut nicio reducere semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul final de evaluare mixt format din mortalitate cardiovasculara sau prima spitalizare pentru ICC, RR 0,89 (II 95%: 0,77-1,03, p=0,118).
Mortalitatea de toate cauzele nu a fost influentata semnificativ statistic cand s-a examinat separat in fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de toate cauzele a fost, de asemenea, evaluata in populatiile reunite, CHARM-Alternative si CHARM-Added, RR 0,88 (II 95%: 0,79-0,98, p=0,018) si pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (II 95%: 0,83-1,00, p = 0,055). Efectele benefice ale candesartanului au fost constante indiferent de varsta, sex si medicatia asociata. Candesartanul a fost eficace, de asemenea, la pacientii care luau si beta-blocante si inhibitori ai ECA in acelasi timp si beneficiul s-a obtinut in doza tinta recomandata de ghidurile de tratament, indiferent daca pacientii luau sau nu inhibitori ai ECA.
La pacientii cu ICC si cu deteriorare a functiei sistolice a ventriculului stang (fractia de ejectie a ventriculului stang FEVS 40%), candesartanul a determinat scaderea rezistentei vasculare sistemice si a presiunii capilare pulmonare, cresterea activitatii reninei plasmatice si a concentratiei plasmatice a angiotensinei II si scaderea concentratiilor de aldosteron.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie
Dupa administrarea pe cale orala, candesartan cilexetil este convertit in substanta activa candesartan. Biodisponibilitatea absoluta a candesartanului este de aproximativ 40% dupa administrarea unei solutii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativa a comprimatelor de candesartan comparativ cu aceeasi solutie orala este de aproximativ 34%, cu foarte mici variatii. Biodisponibilitatea absoluta estimata pentru comprimat este astfel de 14%. Concentratia serica maxima medie (Cmax) se atinge la 3- 4 ore dupa ingestia comprimatului. Concentratiile serice de candesartan cresc liniar cu cresterea dozelor administrate, cuprinse in intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferente legate de sex in ceea ce priveste farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentratiei serice in functie de timp (ASC) a candesartanului nu este afectata semnificativ de catre alimente.
Candesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distributie al candesartanului este de 0,1 l/kg. Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectata de alimente.
Metabolizare si eliminare
Candesartanul se elimina, in principal, nemodificat prin urina si bila si doar intr-o mica masura se elimina prin metabolizare hepatica (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interactiuni indica lipsa efectului asupra CYP2C9 si CYP3A4. Pe baza datelor obtinute in vitro, nu este de asteptat aparitia unor interactiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependenta de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumuleaza in urma administrarii de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renala a candesartanului se face atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. Dupa administrarea orala a unei doze de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doza se excreta in urina sub forma de candesartan si 7% sub forma de metabolit inactiv, in timp ce aproximativ 56% din doza se regaseste in materiile fecale sub forma de candesartan si 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
La pacientii varstnici (cu varsta peste 65 de ani) valorile Cmax si ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50%, respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiectii tineri. Cu toate acestea, raspunsul tensiunii arteriale si incidenta evenimentelor adverse sunt similare dupa o doza data de candesartan administrata la pacientii tineri si varstnici (vezi pct. 4.2).
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, valorile Cmax si ASC pentru candesartan au crescut pe durata administrarii de doze repetate cu aproximativ 50, respectiv 70%, dar valoarea t½ nu s-a modificat,comparativ cu cea observata la pacientii cu functie renala normala. Modificarile corespunzatoare observate la pacientii cu insuficienta renala severa au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T½ terminal al candesartanului aproape s-a dublat la pacientii cu insuficienta renala severa. Valoarea ASC pentru candesartan observata la pacientii carora li se efectueaza hemodializa a fost similara cu cea observata la pacientii cu insuficienta renala severa.
In doua studii, ambele incluzand pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, a existat o crestere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% intr-un studiu si de 80% in celalalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Copii si adolescenti
Proprietatile farmacocinetice ale candesartan au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 1 si 6 ani si intre 6 si 17 ani in doua studii cu unidoza cu privire la farmacocinetica.
10 copii cu varsta intre 1 si 6 ani cu greutatea intre 10 si mai mic de 25 kg au primit o doza unica de 0,2 mg/kg, suspensie orala. Nu a existat o corelatie intre Cmax si ASC cu varsta sau greutatea. Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelarii clearance-ului cu greutate/varsta la aceasta populatie este necunoscuta.
22 copii cu varsta intre 6 si 17 ani au utilizat o doza unica de un comprimat de 16 mg. Nu a existat o corelatie intre Cmax si ASC cu varsta. Totusi, greutatea pare sa fie corelata semnificativ cu Cmax (p=0,012) si ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date referitoare la clearance; prin urmare, posibilitatea corelarii clearance-ului cu greutate/varsta la aceasta populatie este necunoscuta.
Copiii si adolescentii mai mari de 6 ani au avut expuneri similare cu ale adultilor la aceleasi doze. Farmacocinetica candesartan nu a fost investigata la copii cu varsta mai mica de 1 an.
Date preclinice de siguranta
Nu a existat nicio dovada de toxicitate de organ tinta sau de toxicitate sistemica anormala la dozele utilizate in clinica. In studiile preclinice de siguranta candesartanul a avut efecte asupra parametrilor renali si eritrocitari in cazul administrarii dozelor mari la soareci, sobolani, caini si maimute.
Candesartanul a determinat o scadere a valorilor parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstitiala, distensia tubulara, formarea cilindrilor bazofili; cresterea concentratiei plasmatice a ureei si creatininei) au fost induse de candesartan, putandu-se datora efectului hipotensiv care determina modificari ale perfuziei renale. In plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificari au fost considerate ca fiind determinate de actiunea farmacologica a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan administrate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare renale nu pare a avea vreo relevanta.
In studiile preclinice la sobolani normotensivi, nou-nascuti si tineri, candesartan a cauzat reducerea greutatii corporale si greutatii inimii. Similar animalelor adulte, se considera ca aceste efecte rezulta din actiunea farmacologica a candesartanului. La cea mai mica doza de 10 mg/kg expunerea la candesartan a fost intre 12 si 78 ori valorile gasite la copii cu varsta intre 1 si 6 ani care au utilizat o doza de candesartan cilexetil de 0,2 mg/kg si de 7 pana la 54 ori fata de cele gasite la copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani, care au utilizat o doza de candesartan cilexetil de 16 mg. Intrucat nu s-a observat intensitatea efectului in aceste studii, marja de siguranta pentru efectele asupra greutatii inimii si relevanta clinica a acestor observatii este necunoscuta.
S-a observat fetotoxicitate in stadiile tardive ale sarcinii (vezi pct. 4.6).
Datele din testele de mutagenitate in vivo si in vitro indica faptul ca, in cazul utilizarii clinice, candesartanul nu va exercita activitate mutagena sau clastogena.
Nu a existat nicio dovada de carcinogenitate.
Sistemul renina-angiotensina-aldosteron joaca un rol critic in dezvoltarea rinichilor in utero. S-a demonstrat ca blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron duce la dezvoltarea anormala a rinichilor la soarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care actioneaza direct asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron poate altera dezvoltarea normala a rinichilor. De aceea, copiilor sub 1 an nu trebuie sa li se administreze candesartan (vezi pct. 4.3).