Indicatii
Canzeno este indicat pentru:
- tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la adulti.
- tratamentul pacientilor adulti cu insuficienta cardiaca si disfunctie sistolica ventriculara stanga (fractia de ejectie ventriculara stanga ≤ 40%), atunci cand inhibitorii ECA nu sunt tolerati sau ca tratament adaugat la terapia cu inhibitori ai ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda tratamentului optim, atunci cand antagonistii receptorilor pentru mineralocorticoizi nu sunt tolerati (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 si 5.1).
- tratamentul hipertensiunii arteriale la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani.
Dozaj
Doze in tratamentul hipertensiunii arteriale
Doza initiala recomandata precum si doza uzuala de intretinere pentru Canzeno este de 8 mg o data pe zi. Majoritatea efectului antihipertensiv este obtinut dupa 4 saptamani. La unii pacienti, a caror tensiune arteriala nu este controlata corespunzator, doza poate fi crescuta pana la 16 mg, o data pe zi si pana la maximum 32 mg, o data pe zi. Tratamentul trebuie ajustat in functie de raspunsul tensiunii arteriale.
Canzeno poate fi administrat, de asemenea, in asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). S-a demonstrat ca adaugarea hidroclorotiazidei la diferite doze de Canzeno are un efect antihipertensiv aditiv.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici.
Hipovolemie intravasculara
Administrarea unei doze initiale de 4 mg poate fi luata in considerare la pacientii cu risc de hipotensiune arteriala, cum sunt pacientii cu hipovolemie posibila (vezi pct. 4.4).
Insuficienta renala
Doza initiala recomandata la pacientii cu insuficienta renala este de 4 mg, incluzand pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa. Doza trebuie ajustata in functie de raspunsul terapeutic. Exista experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala foarte severa sau in stadiul terminal (Clcreatinina mai mic de 15 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Insuficienta hepatica
Administrarea unei doze initiale de 4 mg, o data pe zi este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Doza poate fi ajustata in functie de raspunsul terapeutic. Canzeno este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si/sau colestaza (vezi pct. 4.3 si 5.2).
Pacientii apartinand rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu pacientii apartinand altor rase. Prin urmare, pot fi necesare mai frecvent cresterea dozei de Canzeno si tratament concomitent pentru controlul tensiunii arteriale la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu pacientii apartinand altor rase (vezi pct. 5.1).
Copii si adolescenti
Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani:
Doza initiala recomandata este de 4 mg, o data pe zi.
Pentru pacientii cu greutatea mai mic de 50 kg: la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta pana la un maxim de 8 mg o data pe zi.
Pentru pacientii cu greutatea ≥ 50 kg: la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat, doza poate fi crescuta la 8 mg o data pe zi si apoi la 16 mg o data pe zi, daca este necesar (vezi pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii si adolescenti.
Cele mai multe dintre efectele antihipertensive sunt obtinute in decurs de 4 saptamani.
La copiii si adolescentii cu posibila depletie a volumului intravascular (de exemplu, pacientii tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta renala), tratamentul cu Canzeno trebuie initiat sub supraveghere medicala atenta si trebuie luata in considerare administrarea unei doze initiale mai mici decat doza initiala generala recomandata mai sus (vezi pct. 4.4).
Canzeno nu a fost studiat la copii si adolescenti cu rata de filtrare glomerulara mai mica de 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).
Copii si adolescenti apartinand rasei negre
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai putin pronuntat la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu pacientii apartinand altor rase (vezi pct. 5.1).
Copii cu varsta sub 1 an pana la 6 ani
Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea la copiii cu varsta de la 1 la 6 ani. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Canzeno este contraindicat la copii cu varsta sub 1 an (vezi pct. 4.3). Doze in tratamentul insuficientei cardiace
Doza initiala uzuala recomandata de Canzeno este de 4 mg, o data pe zi. Cresterea dozei pana la doza tinta de 32 mg, o data pe zi (doza maxima) sau pana la doza maxima tolerata se realizeaza prin dublarea dozei la interval de cel putin 2 saptamani (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa intotdeauna evaluarea functiei renale, inclusiv monitorizarea creatininemiei si a potasemiei. Canzeno poate fi administrat impreuna cu alte tratamente pentru insuficienta cardiaca, incluzand inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice si glicozide digitalice sau cu o asociere a acestor medicamente. Canzeno poate fi administrat in asociere cu un inhibitor al ECA la pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, in ciuda tratamentului optim standard pentru insuficienta cardiaca, atunci cand antagonistii receptorilor pentru mineralocorticoizi nu sunt tolerati. Asocierea Canzeno cu un inhibitor al ECA si cu un diuretic care economiseste potasiul nu este recomandata si trebuie luata in considerare numai dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).
Grupe speciale de pacienti
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici sau la pacientii cu hipovolemie intravasculara sau insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Canzeno la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite in cazul tratamentului insuficientei cardiace. Nu exista date disponibile.
Mod de administrare Administrare orala.
Canzeno trebuie administrat o data pe zi, cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influentata de alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau oricare dintre excipienti enumerati la pct. 6.1.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Insuficienta hepatica severa si/sau colestaza.
Copii cu varsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).
Administrarea concomitenta a Canzeno cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Atentionari
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociata cu incidenta crescuta a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si afectarii functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Insuficienta renala
Similar altor medicamente care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron, modificarile functiei renale pot fi anticipate la pacientii susceptibili, tratati cu Canzeno.
Atunci cand se administreaza Canzeno la pacientii cu hipertensiune arteriala si insuficienta renala concomitenta, se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei si creatininemiei. Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala severa sau in stadiu terminal (Clcreatinina mai mic de 15 ml/min). La acesti pacienti, doza de Canzeno trebuie crescuta treptat, cu atentie, monitorizandu-se indeaproape tensiunea arteriala.
Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa evaluari periodice ale functiei renale, in special la pacientii cu varsta de 75 ani si peste, si la pacientii cu disfunctie renala. In timpul cresterii treptate a dozei de Canzeno se recomanda monitorizarea creatininemiei si potasemiei. Studiile clinice privind insuficienta cardiaca nu au inclus pacienti cu valori ale creatinemiei mai mare de 265 µmoli/l (mai mare de 3 mg/dl).
Copii si adolescenti, inclusiv pacienti cu insuficienta renala
Candesartan cilexetil nu a fost studiat la copii si adolescenti cu rata de filtrare glomerulara mai mica decat 30 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.2).
Administrarea concomitenta cu un inhibitor al ECA in tratamentul insuficientei cardiace
Riscul de aparitie a reactiilor adverse, in special hipotensiune arteriala, hiperkalemie si scadere a functiei renale (inclusiv insuficienta renala), poate creste atunci cand este utilizat Canzeno in asociere cu un inhibitor al ECA. Tripla combinatie dintre un inhibitor al ECA, un agonist al receptorilor mineralocorticoizi si candesartan este, de asemenea, nerecomandata. Utilizarea acestor combinatii trebuie efectuata sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si a tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Hemodializa
In timpul dializei, tensiunea arteriala poate fi in mod special sensibila la blocarea receptorului AT1, ca urmare a reducerii volumului plasmatic si a activarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Ca urmare, la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa, doza de Canzeno trebuie crescuta treptat si cu precautie, cu monitorizarea atenta a tensiunii arteriale.
Stenoza a arterei renale
Medicamentele care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, incluzand antagonistii receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot creste concentratia serica a ureei si creatininemia la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau cu stenoza a arterei renale pe rinichi unic.
Transplant renal
La pacientii carora li s-a efectuat un transplant renal datele clinice disponibile privind utilizarea candesartan cilexetil sunt limitate .
Hipotensiune arteriala
In timpul tratamentului cu Canzeno, la pacientii cu insuficienta cardiaca poate sa apara hipotensiune arteriala. Aceasta poate aparea, de asemenea, la pacientii hipertensivi cu hipovolemie intravasculara, cum sunt cei carora li se administreaza doze mari de diuretice. Este necesara prudenta la initierea tratamentului si trebuie incercata corectarea hipovolemiei.
Pentru copiii si adolescentii cu posibila depletie de volum intravasculara (de exemplu, pacienti tratati cu diuretice, in special cei cu insuficienta renala), tratamentul cu Canzeno trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala si trebuie avuta in vedere o doza initiala mai mica (vezi pct. 4.2).
Anestezie si interventii chirurgicale
In timpul anesteziei si interventiilor chirurgicale, la pacientii tratati cu antagonisti ai angiotensinei II poate aparea hipotensiunea arteriala, ca urmare a blocarii sistemului renina-angiotensina. Foarte rar, hipotensiunea arteriala poate fi atat de severa incat poate impune administrarea intravenoasa de lichide si/sau medicamente vasopresoare.
Stenoza de valva aortica si stenoza de valva mitrala (cardiomiopatie hipertrofica obstructiva)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicata o atentie deosebita la pacientii cu stenoza de valva aortica sau stenoza de valva mitrala semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu vor raspunde, in general, la administrarea de medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Ca urmare, utilizarea Canzeno nu este recomandata la acesti pacienti.
Hiperpotasemie
Utilizarea concomitenta de Canzeno si diuretice care economisesc potasiul, suplimente continand potasiu sau substituenti de sare alimentara care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste potasemia (de exemplu heparina, co-trimoxazol cunoscut si sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina cresterea concentratiei plasmatice de potasiu la pacienti cu hipertensiune arteriala. Monitorizarea potasemiei trebuie realizata corespunzator.
La pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu Canzeno, poate sa apara hiperpotasemie. Se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei. Asocierea Canzeno cu un inhibitor al ECA si cu un diuretic care economiseste potasiul (de exemplu spironolactona) nu este recomandata si trebuie luata in considerare numai dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri.
Generale
La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boala renala preexistenta, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care influenteaza acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rareori, insuficienta renala acuta. Posibilitatea aparitiei unor efecte similare nu poate fi exclusa in cazul
ARA II. Similar oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau cu boala cerebrovasculara ischemica poate provoca infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi accentuat de alte medicamente cu proprietati de scadere a tensiunii arteriale, indiferent daca sunt pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau sunt administrate pentru alte indicatii terapeutice.
Atentionare cu privire la excipienti
Canzeno contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Sarcina
Tratamentul cu ARA II nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu ARA II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa treaca la un tratament antihipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranta cunoscut pentru utilizarea in sarcina. Atunci cand este diagnosticata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie initiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
La adolescentele aflate in perioada post-menarha, posibilitatea de aparitie a sarcinii trebuie evaluata in mod regulat. Este necesara furnizarea de informatii adecvate si / sau luarea de masuri pentru a preveni riscul de expunere in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si disfunctie renala (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Substantele active care au fost investigate in studiile clinice de farmacocinetica includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adica etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina si enalaprilul. Nu au fost identificate interactiuni farmacocinetice semnificative cu aceste medicamente.
Utilizarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente continand potasiu, substituenti de sare alimentara care contin potasiu sau cu alte medicamente care pot creste potasemia (de exemplu heparina), poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice de potasiu. Monitorizarea potasemiei trebuie realizata corespunzator (vezi pct. 4.4).
In timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au raportat cresteri reversibile ale litemiei si ale toxicitatii litiului. Un efect similar poate aparea in cazul ARA II. Nu se recomanda utilizarea candesartanului concomitent cu litiu. Daca aceasta administrare concomitenta se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a valorilor litemiei.
Atunci cand ARA II se administreaza concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [adica inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) si AINS neselective], poate aparea atenuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitenta de ARA II si AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a functiei renale, incluzand o posibila insuficienta renala acuta si o crestere a potasemiei, in special la pacientii cu disfunctie renala preexistenta. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati corespunzator si trebuie acordata atentie monitorizarii functiei renale dupa initierea tratamentului concomitent si, periodic, dupa aceea.
Copii si adolescenti
Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4).Utilizarea ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Desi nu exista date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu ARA II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa treaca la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranta cunoscut pentru utilizarea in sarcina.
Cand este diagnosticata sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II si, daca este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ.
Se cunoaste ca expunerea la ARA II in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce toxicitate fetala la om (diminuare a functiei renale, oligoamnios, intarziere a osificarii craniene) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi si pct. 5.3).
In cazul in care expunerea la ARA II a avut loc incepand cu cel de-al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Sugarii ale caror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizati atent din punct de vedere al aparitiei hipotensiunii arteriale (vezi si pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile informatii privind utilizarea candesartan cilexetil in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Canzeno, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranta mai bine stabilit in ceea ce priveste utilizarea in timpul alaptarii, in special daca este vorba de alaptarea unui nou-nascut sau a unui sugar nascut prematur.
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat in calcul faptul ca in timpul tratamentului cu Canzeno pot aparea, ocazional, ameteli sau oboseala.
Reactii adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
In studiile clinice controlate, reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii. Incidenta globala a evenimentelor adverse nu a relevat nicio asociere cu doza sau varsta. Intreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare in cazul tratamentului cu candesartan cilexetil (3,1%) si in cazul administrarii placebo (3,2%).
Intr-o analiza cumulata a datelor din studiile clinice efectuate la pacienti cu hipertensiune arteriala, reactiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidente a evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel putin 1% mai mare decat incidenta in cazul administrarii placebo. Conform acestei definitii, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteli/vertij, cefalee si infectie respiratorie.
Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse provenite din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata.
Frecventele utilizate in tabelele de la pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Infectii si infestari | Frecvente | Infectie respiratorie |
| Tulburari hematologice si limfatice | Foarte rare | Leucopenie, neutropenie si agranulocitoza |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Foarte rare | Hiperpotasemie, hiponatremie |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Ameteli/ vertij, cefalee |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Foarte rare | Tuse |
| Tulburari gastrointestinale | Foarte rare | Greata |
| Cu frecventa necunoscuta | Diaree | |
| Tulburari hepatobiliare | Foarte rare | Concentratii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice, disfunctie hepatica sau hepatita |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte rare | Angioedem, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, prurit |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte rare | Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Foarte rare | Disfunctie renala, incluzand insuficienta renala la pacientii susceptibili (vezi pct. 4.4) |
Investigatii de laborator
In general, nu au existat influente clinice importante ale administrarii de candesartan cilexetil asupra analizelor de laborator de rutina. Similar altor inhibitori ai sistemului renina-angiotensina-aldosteron, s-au observat scaderi mici ale valorilor hemoglobinei. De regula, nu este necesara monitorizarea de rutina a rezultatelor de laborator la pacientii carora li se administreaza Canzeno. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice de potasiu si creatinina.
Copii si adolescenti
Siguranta la administrarea de candesartan cilexetil a fost monitorizata la 255 de copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala, cu varsta cuprinsa intre 6 si 18 ani, in timpul unui studiu de eficacitate clinica cu durata de 4 saptamani si un studiu deschis cu durata de 1 an ( vezi pct. 5.1 ). In aproape toate clasele de diferite aparate, organe si sisteme, frecventa evenimentelor adverse la copii si adolescenti este situata in intervalul frecvente / mai putin frecvente. Desi natura si severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele observate la adulti ( vezi tabelul de mai sus ), frecventele tuturor evenimentelor adverse sunt mai mari la copii si adolescenti , in special in ceea ce priveste:
Cefaleea, ametelile si infectiile tractului respirator superior sunt " foarte frecvente " ( adica ≥ 1/10 ) la copii si adolescenti si frecvente (≥ 1/100 la mai putin de 1/10 ) la adulti .
Tusea este " foarte frecventa " ( adica ≥ 1/10 ) la copii si adolescenti si foarte rara ( mai putin de 1/10000) la adulti.
Eruptia cutanata este " frecventa " ( adica ≥ 1/100 la mai putin de 1/10 ) la copii si adolescenti si " foarte rara " ( mai putin de 1/10000 ) la adulti.
Hiperkaliemia, hiponatremia si disfunctia hepatica sunt mai putin frecvente ( ≥ 1/1000 si mai putin de 1/100) la copii si adolescenti si foarte rare ( mai putin de 1/10000 ) la adulti.
Aritmia sinusala, rinofaringita, febra sunt "frecvente " ( adica ≥ 1/100 si mai putin de 1/10 ) iar durerea orofaringiana este " foarte frecventa " ( adica ≥ 1/10 ) la copii si adolescenti, dar niciuna nu
este raportata la adulti. Cu toate acestea, simptomele sunt temporare si raspandite pe scara larga in bolile copilariei.
Profilul general de siguranta pentru candesartan cilexetil la copii si adolescenti nu difera semnificativ de profilul de siguranta la adulti .
Tratamentul insuficientei cardiace
Profilul evenimentelor adverse la candesartan cilexetil la pacientii adulti cu insuficienta cardiaca a fost concordant cu farmacologia medicamentului si starea de sanatate a pacientilor. In programul clinic CHARM, care a comparat utilizarea de candesartan cilexetil in doze de pana la 32 mg (n = 3803) cu administrarea placebo (n = 3796), 21,0% dintre pacientii din grupul de tratament cu candesartan cilexetil si 16,1% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo au intrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost hiperpotasemia, hipotensiunea arteriala si insuficienta renala. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacientii cu varsta peste 70 ani, pacientii cu diabet zaharat sau subiectii carora li s-au administrat alte medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, in special un inhibitor al ECA si/sau spironolactona.
Tabelul de mai jos prezinta reactii adverse provenite din studii clinice si din experienta de dupa punerea pe piata.
| Aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversa |
| Tulburari hematologice şi limfatice | Foarte rare | Leucopenie, neutropenie, agranulocitoza |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Frecvente | Hiperpotasemie |
| Foarte rare | Hiponatremie | |
| Tulburari ale sistemului nervos central | Foarte rare | Ameteli, cefalee |
| Tulburari vasculare | Frecvente | Hipotensiune arteriala |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Foarte rare | Tuse |
| Tulburari gastrointestinale | Foarte rare | Greata |
| Cu frecventa necunoscuta | Diaree | |
| Tulburari hepatobiliare | Foarte rare | Concentratii serice crescute ale enzimelor hepatice, disfunctie hepatica sau hepatita |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Foarte rare | Angioedem, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, prurit |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Foarte rare | Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Foarte rare | Disfunctie renala, incluzand insuficienta renala la pacientii susceptibili (vezi pct. 4.4) |
Investigatii de laborator
Hiperpotasemia sau insuficienta renala sunt frecvente la pacientii tratati cu candesartan cilexetil pentru indicatia de insuficienta cardiaca. Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice de creatinina si potasiu (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Simptome
Pe baza consideratiilor farmacologice, este posibil ca principalele manifestari ale unui supradozaj sa fie hipotensiunea arteriala simptomatica si ametelile. In cazurile individuale de supradozaj raportate (de pana la 672 mg candesartan cilexetil), recuperarea pacientului adult s-a desfasurat fara evenimente.
Abordare terapeutica
Daca apare hipotensiune arteriala simptomatica, trebuie instituit tratament simptomatic si trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie pozitionat in decubit dorsal, cu picioarele ridicate. Daca aceasta masura nu este suficienta, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzarea, de exemplu, de solutie salina izotona. Se pot administra medicamente simpatomimetice, daca masurile anterior mentionate nu sunt suficiente. Candesartanul nu este eliminat prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, antagonisti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06.
Mecanism de actiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si are un rol in fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficientei cardiace si altor afectiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol in patogeneza hipertrofiei si leziunilor de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstrictia, stimularea secretiei de aldosteron, reglarea homeostaziei sarii si apei si stimularea cresterii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorului de tip 1 (AT1).
Efecte farmacodinamice
Candesartan cilexetil este un precursor adecvat pentru utilizare orala. Este rapid convertit la substanta activa, candesartan, prin hidroliza esterica in timpul absorbtiei din tractul gastrointestinal.
Candesartanul este un ARA II selectiv pentru receptorii AT1, legandu-se puternic si disociindu-se lent de receptor. Nu are activitate agonista.
Candesartanul nu inhiba ECA, enzima care transforma angiotensina I in angiotensina II si care degradeaza bradikinina. Nu exista niciun efect asupra ECA si nicio potentare a bradikininei sau substantei P. In studiile clinice controlate care compara utilizarea de candesartan cu administrarea de inhibitori ai ECA, incidenta tusei a fost mai mica la pacientii carora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leaga si nu blocheaza alti receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante pentru reglarea cardiovasculara. Antagonizarea receptorilor angiotensinei II (AT1) determina cresteri dependente de doza ale concentratiilor plasmatice de renina, angiotensina I si angiotensina II si scaderi ale concentratiei plasmatice de aldosteron.
Eficacitate si siguranta clinica
Hipertensiune arteriala
In tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determina o scadere de lunga durata, dependenta de doza, a tensiunii arteriale. Actiunea antihipertensiva este datorata scaderii rezistentei vasculare periferice sistemice, fara cresterea reflexa a frecventei cardiace. Nu exista niciun indiciu de hipotensiune arteriala grava sau exagerata dupa administrarea primei doze sau de efect de rebound dupa intreruperea tratamentului.
Dupa administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, in general, in decurs de 2 ore. In cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, in cazul administrarii oricarei doze, se obtine, in general, in decurs de 4 saptamani si este mentinuta in timpul tratamentului de lunga durata. Conform unei meta-analize, scaderea medie suplimentara a tensiunii arteriale dupa o crestere a dozei de la 16 mg la 32 mg, o data pe zi, a fost mica. Avand in vedere variabilitatea interindividuala, la unii pacienti se asteapta o scadere a tensiunii arterile peste medie. Administrarea de candesartan cilexetil o data pe zi determina o reducere efectiva si lenta a tensiunii arteriale pe durata a 24 ore, cu o diferenta mica intre efectele maxim si minim in timpul intervalului dintre administrari. Efectul antihipertensiv si tolerabilitatea candesartanului si losartanului au fost comparate in doua studii randomizate, dublu-orb, care au inclus un total de 1268 pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata. Reducerea minima a tensiunii arteriale (sistolica/diastolica) a fost de 13,1/10,5 mm Hg in cazul administrarii de candesartan cilexetil 32 mg o data pe zi si de 10,0/8,7 mm Hg in cazul administrarii de losartan potasic 100 mg o data pe zi (diferenta in ceea ce priveste reducerea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mm Hg, p mai mic de 0,0001/p mai mic de 0,0001).
Atunci cand candesartanul cilexetil este utilizat in asociere cu hidroclorotiazida, reducerea tensiunii arteriale este aditiva. Un efect antihipertensiv crescut este observat si in cazul in care candesartanul cilexetil este asociat cu amlodipina sau felodipina.
Medicamentele care blocheaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron au efect antihipertensiv mai putin pronuntat la pacientii apartinand rasei negre (populatie care prezinta, de regula, o concentratie plasmatica mica de renina), fata de pacientii apartinand altor rase. Acest lucru este valabil si in cazul candesartanului. Intr-un studiu clinic deschis, care a inclus un numar de 5156 pacienti cu hipertensiune arteriala diastolica, reducerea tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mica la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu cei apartinand altor rase (14,4/10,3 mm Hg fata de 19,0/12,7 mm Hg, p mai mic de 0,0001/p mai mic de 0,0001).
Candesartanul determina cresterea fluxului sanguin renal si, fie nu are niciun efect, fie creste rata filtrarii glomerulare, in timp ce rezistenta vasculara renala si fractia de filtrare sunt reduse. Intr-un studiu clinic cu durata de 3 luni, efectuat la pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 si microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scazut eliminarea urinara de albumina (raport albumina/creatinina, media 30%, II 95% 15-42%). Nu exista in prezent date privind efectul candesartanului asupra progresiei nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil administrat in doze cupinse intre 8 si 16 mg (doza medie de 12 mg), o data pe zi, asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare au fost evaluate intr-un studiu clinic randomizat, efectuat la 4937 pacienti varstnici (cu varsta cuprinsa intre 70 si 89 ani; 21% cu varsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata, urmariti pe o perioada medie de 3,7 ani (Studiul capacitatii cognitive si prognosticului la varstnici – Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacientilor li s-a administrat candesartan cilexetil sau placebo, cu alte tratamente antihipertensive adaugate la nevoie. Tensiunea arteriala a fost redusa de la 166/90 la 145/80 mm Hg in grupul de tratament cu candesartan si de la 167/90 la 149/82 mm Hg in grupul de control. Nu a existat nicio diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul de evaluare final principal, adica evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral neletal si infarct miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la 1000 pacienti-ani in grupul tratat cu candesartan fata de 30,0 evenimente la 1000 pacienti-ani in grupul de control (risc relativ 0,89, II 95% 0,75-1,06, p = 0,19).
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea continua a telmisartan in monoterapie si in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetica Veterans Affairs)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Copii si adolescenti - hipertensiune arteriala
Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta de la 1 la mai mic de 6 ani si la copii si adolescenti hipertensivi cu varsta de 6 pana la 17 ani, in doua studii randomizate, multicentrice, dublu - orb, cu durata de 4 saptamani, cu doze variate .
In grupul care a inclus copiii cu varsta de la 1 la 6 ani , 93 de pacienti , dintre care 74% au avut boli renale , au fost randomizati pentru a li se administra oral o doza de candesartan cilexetil sub forma de suspensie orala, in doze de 0,05 , 0,20 sau 0,40 mg / kg, o data pe zi .
Principala metoda de analiza a fost panta de modificare a tensiunii arteriale sistolice (TAS ) in functie de doza . TAS si tensiunea arteriala diastolica ( TAD ) au scazut cu 6.0/5.2 la 12.0/11.1 mm Hg fata de valoarea initiala, in subgrupele tratate cu cele trei doze de candesartan cilexetil . Cu toate acestea , deoarece nu a existat niciun grup la care sa se administreze placebo , adevarata amploare a efectului antihipertensiv ramane incerta , ceea ce face dificila o evaluare concludenta a raportului beneficiu-risc la aceasta grupa de varsta .
In grupul care a inclus copii si adolescenti cu varsta intre 6 si 17 ani , 240 de pacienti au fost randomizati pentru a li se administra fie placebo fie doze mici , medii sau mari de candesartan cilexetil intr- un raport de 1 : 2 : 2 : 2 . La copiii si adolescentii cu greutatea mai mica de 50 kg , dozele de candesartan cilexetil au fost de 2 , 8 , sau 16 mg, o data pe zi. La copiii si adolescentii cu greutatea > 50 kg , dozele de candesartan cilexetil au fost de 4 , 16 sau 32 mg, o data pe zi. Candesartan la doze cumulate a redus tensiunea arteriala sistolica cu 10,2 mmHg ( p mai mica de 0,0001 ) si tensiunea arteriala diastolica ( p = 0,0029 ), cu 6,6 mmHg , comparativ cu valoarea initiala. De asemenea, in grupul la care s-a administrat placebo, s-a constatat o reducere de 3,7 mmHg a tensiunii arteriale sistolice ( p = 0,0074 ) si de 1,80 mmHg pentru tensiunea arteriala diastolica ( p = 0,0992 ), comparativ cu valoarea initiala. In pofida efectului placebo mare , toate dozele de candesartan individuale ( si toate dozele cumulate ) au fost semnificativ superioare, comparativ cu placebo . Raspunsul maxim in reducerea tensiunii arteriale la copiii si adolescentii cu greutatea sub si peste 50 kg, a fost atins la dozele de 8 mg si, respectiv 16 mg, iar efectul a intrat in faza de platou dupa acel punct .
Dintre pacientii inclusi in studii, 47 % apartineau rasei negre si 29 % au fost fete, varsta medie + / - DS a fost de 12,9 + / - 2,6 ani . La copii si adolescenti cu varsta intre 6 si mai putin de 17 ani a existat o tendinta pentru un efect mai redus asupra tensiunii arteriale la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu pacientii apartinand –altor rase .
Insuficienta cardiaca
Tratamentul cu candesartan cilexetil reduce mortalitatea, reduce spitalizarile ca urmare a insuficientei cardiace si amelioreaza simptomele la pacientii cu disfunctie sistolica ventriculara stanga, asa cum a evidentiat programul Candesartanul in insuficienta cardiaca – Evaluarea reducerii mortalitatii si morbiditatii (CHARM - Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).
Acest program de studiu dublu-orb, controlat placebo, efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca cronica (ICC), clasa functionala NYHA II-IV a constat in trei studii separate: CHARM-Alternative
(n = 2028) efectuat la pacienti cu FEVS ≤ 40%, netratati cu un inhibitor al ECA din cauza intolerantei (in principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n = 2548) efectuat la pacienti cu FEVS ≤ 40% si tratati cu un inhibitor al ECA si CHARM-Preserved (n = 3023) efectuat la pacienti cu FEVS > 40%. Pacientii cu tratament optim al ICC la momentul initial au fost repartizati randomizati sa li se administreze placebo sau candesartan cilexetil (crestere treptata a dozei de la 4 mg sau 8 mg o data pe zi la 32 mg o data pe zi sau la cea mai mare doza tolerata, doza medie fiind de 24 mg) si urmariti o perioada mediana de 37,7 luni. Dupa 6 luni de tratament, 63% dintre pacientii care inca luau candesartan cilexetil (89%), utilizau doza tinta de 32 mg.
In studiul CHARM-Alternative, criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauza cardiovasculara sau prima spitalizare pentru ICC, a fost semnificativ redus in cazul candesartanului comparativ cu placebo, riscul relativ (RR) 0,77 (II 95%: 0,67-0,89, p mai mic de 0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% dintre pacientii tratati cu candesartan (II 95%: 30,1 pana la 36,0) si 40,0% dintre pacientii la care s-a administrat placebo (II 95%: 37,0-43,1) au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind de 7,0% (II 95%: 11,2-2,8). Paisprezece pacienti au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament in caz de insuficienta cardiaca. Criteriul final de evaluare mixt format din mortalitatea de orice cauza sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, semnificativ redus in cazul candesartanului RR 0,80 (II 95%: 0,70-0,92, p = 0,001). 36,6% dintre pacientii tratati cu candesartan (II 95%: 33,7-39,7) si 42,7% dintre pacientii la care s-a administrat placebo (II 95%: 39,6-45,8) au intrunit acest criteriu, diferenta absoluta fiind de 6,0% (II 95%: 10,3-1,8). Ambele componente ale acestui criteriu final de evaluare mixt, mortalitatea si morbiditatea (spitalizare pentru ICC), au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei functionale NYHA (p = 0,008).
In studiul CHARM-Added, criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauza cardiovasculara sau prima spitalizare pentru ICC, a fost redus semnificativ in cazul tratamentului cu candesartan comparativ cu administrarea placebo, RR 0,85 (II 95%: 0,75-0,96, p = 0,011). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% dintre pacientii tratati cu candesartan (II 95%: 35,2-40,6) si 42,3% dintre pacientii la care s-a administrat placebo (II 95%: 39,6-45,1) au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind de 4,4% (II 95%: 8,2-0,6). Douazeci si trei de pacienti au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizare pentru tratament in caz de insuficienta cardiaca. Criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de orice cauza sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, redus semnificativ in cazul tratamentului cu candesartan, RR 0,87 (II 95%: 0,78-0,98, p = 0,021). 42,2% dintre pacientii tratati cu candesartan (II 95%: 39,5-45,0) si 46,1% dintre pacientii la care s-a administrat placebo (II 95%: 43,4-48,9) au intrunit acest criteriu final de evaluare, diferenta absoluta fiind de 3,9% (II 95%: 7,8-0,1). Ambele componente ale acestui criteriu de evaluare final mixt, mortalitatea si morbiditatea (spitalizare pentru ICC), au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a dus la ameliorarea clasei functionale NYHA (p = 0,020).
In CHARM-Preserved, nu s-a obtinut nicio reducere semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul de evaluare final mixt format din mortalitatea de cauza cardiovasculara sau prima spitalizare pentru tratamentul ICC, RR 0,89 (II 95%: 0,77-1,03, p = 0,118).
Mortalitatea de orice cauza nu a fost influentata semnificativ statistic atunci cand a fost evaluata separat in fiecare dintre aceste trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea de orice cauza a fost, de asemenea, evaluata in populatiile reunite, CHARM-Alternative si CHARM-Added, RR 0,88 (II 95%: 0,79-0,98, p = 0,018) si pentru toate cele trei studii, RR 0,91 (II 95%: 0,83-1,00, p = 0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost constante, indiferent de varsta, sex si medicatia concomitenta. Candesartanul a fost eficace si la pacientii tratati concomitent cu beta-blocante si inhibitori ai ECA iar beneficiul s-a obtinut, indiferent daca pacientii utilizau sau nu inhibitori ai ECA, pentru doza tinta recomandata de ghidurile terapeutice.
La pacientii cu ICC si disfunctie sistolica a ventriculului stang (fractia de ejectie a ventriculului stang, FEVS ≤ 40%), candesartanul scade rezistenta vasculara sistemica si presiunea capilara pulmonara, creste activitatea reninei plasmatice si concentratia de angiotensina II si scade concentratiile plasmatice de aldosteron.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie
Dupa administrarea pe cale orala, candesartanul cilexetil este convertit in substanta activa candesartan. Biodisponibilitatea absoluta a candesartanului este de aproximativ 40% dupa administrarea unei solutii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativa a comprimatelor care contin candesartan, comparativ cu solutia orala care contine aceeasi doza este de aproximativ 34%, cu foarte mici variatii. Biodisponibilitatea absoluta estimata pentru comprimat este, astfel, de 14%. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) este atinsa la 3-4 ore dupa administrarea comprimatului.
Concentratiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu cresterea dozelor, in intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferente legate de sex in ceea ce priveste farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a candesartanului nu este influentata semnificativ de alimente.
Candesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distributie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influentata de alimente. Metabolizare si eliminare
Candesartanul se elimina, in principal, nemodificat prin urina si bila si numai intr-o mica masura se elimina prin metabolizare hepatica (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interactiuni indica lipsa efectului asupra izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4. Pe baza datelor obtinute in vitro, nu este de asteptat aparitia unor interactiuni in vivo cu medicamentele a caror metabolizare este dependenta de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se produce acumulare dupa administrarea de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min si kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min si kg. Eliminarea renala a candesartanului se realizeaza atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. Dupa administrarea orala a unei doze de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doza se elimina in urina sub forma de candesartan si 7% sub forma de metabolit inactiv, in timp ce aproximativ 56% din doza este recuperata in materiile fecale sub forma de candesartan si 10% sub forma metabolitului inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti
La varstnici (cu varsta peste 65 ani) Cmax si ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50%, respectiv 80%, comparativ cu subiectii tineri. Cu toate acestea, raspunsul tensiunii arteriale si incidenta evenimentelor adverse sunt similare dupa administrarea unei doze date de candesartan cilexetil la pacientii tineri si varstnici (vezi pct. 4.2).
La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, Cmax si ASC ale candesartanului au crescut in timpul administrarii de doze repetate cu aproximativ 50% si, respectiv 70%, dar t½ nu s-a modificat, comparativ cu pacientii cu functie renala normala. Modificarile corespunzatoare la pacientii cu insuficienta renala severa au fost de aproximativ 50% si, respectiv 110%. t½ prin eliminare al candesartanului a fost de aproximativ doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta renala severa. ASC a candesartanului la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa a fost similara cu cea observata la pacientii cu insuficienta renala severa.
In doua studii, ambele incluzand pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, a existat o crestere a valorii medii a ASC a candesartanului de aproximativ 20% intr-unul dintre studii si de 80% in celalalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Copii si adolescenti
Proprietatile farmacocinetice ale candesartanului cilexetil au fost evaluate la copii hipertensivi cu varsta de la 1 la 6 ani si la copii si adolescenti cu varsta de 6 pana la 17 ani, in doua studii de farmacocinetica cu doza unica.
In grupul care a inclus copii cu varsta de la 1 la 6 ani, la 10 copii cu greutate de 10 pana la mai putin de 25 kg s-a administrat o doza unica de 0,2 mg / kg, sub forma de suspensie orala. Nu a fost gasita nicio corelatie intre Cmax si ASC cu varsta sau greutatea.
Nu au fost colectate date asupra clearance-ului; prin urmare, posibilitatea unei corelatii intre clearance-ul si greutatea / varsta la aceasta grupa de varsta nu este cunoscuta.
In grupul care a inclus copii si adolescenti cu varsta intre 6 si 17 ani, la 22 de copii si adolescenti s-a administrat o doza unica de 16 mg sub forma de comprimat. Nu a fost gasita nici o corelatie intre Cmax si ASC cu varsta. Totusi greutatea pare a fi corelata semnificativ cu Cmax (p = 0,012) si ASC (p = 0,011). Nu exista date colectate asupra clearance-ului, prin urmare, posibilitatea de corelare intre clearance si greutate / varsta la aceasta grupa de varsta nu este cunoscuta.
Copiii si adolescentii cu varsta peste 6 ani au avut o expunere similara cu cea observata la adulti, la administrarea aceleiasi doze.
Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost investigata la sugarii sub 1 an.
Date preclinice de siguranta
Nu a existat nicio dovada de toxicitate de organ tinta sau de toxicitate sistemica anormala la dozele utilizate in clinica. In studiile preclinice privind evaluarea sigurantei, candesartanul a avut efecte asupra rinichilor si parametrilor eritrocitari in cazul administrarii de doze mari la soareci, sobolani, caini si maimute. Candesartanul a provocat o scadere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobina, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstitiala, distensia tubulara, tubuli bazofilici; concentratii plasmatice crescute de uree si creatinina) au fost induse de candesartan, putand fi secundare efectului hipotensiv care duce la modificari ale perfuziei renale. In plus, candesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificari au fost considerate ca fiind secundare actiunii farmacologice a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan utilizate la om, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare sa fie semnificativa.
S-a observat fetotoxicitate in cazul administrarii in stadiile tardive ale gestatiei (vezi pct. 4.6).
Datele provenite din testele de mutagenitate efectuate in vivo si in vivo indica faptul ca nu vor aparea efecte mutagene sau clastogene in cazul utilizarii clinice a candesartanului.
Nu a existat nicio dovada de carcinogenitate.
In studiile preclinice la sobolani nou-nascuti si pui normotensivi, candesartanul a determinat o reducere a greutatii corporale si a greutatii inimii. Ca si la animalele adulte, aceste efecte sunt considerate ca rezultand din actiunea farmacologica a candesartanului. La cea mai mica doza de candesartan administrata de 10 mg / kg, expunerea a fost de 12 pana la 78 de ori mai mare, comparativ cu expunerea obtinuta la copii cu varsta de la 1 pana la 6 ani tratati cu o doza de candesartan cilexetil de 0,2 mg / kg si de 7 pana la 54 de ori mai mare fata de expunerea obtinuta la copii si adolescenti cu varsta de la 6 pana la 17 ani tratati cu o doza de candesartan cilexetil de 16 mg. Cum in aceste studii nu a fost identificata o valoare a dozei la care nu se observa reactii adverse, marja de siguranta pentru efectele asupra greutatii inimii si relevanta clinica a acestei constatari nu este cunoscuta.
Sistemul renina-angiotensina-aldosteron joaca un rol critic in dezvoltarea rinichilor in uter. S-a demonstrat ca blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron duce la dezvoltarea anormala a rinichilor la soarecii foarte tineri. Administrarea medicamentelor care actioneaza direct asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron poate modifica dezvoltarea renala normala. Prin urmare, la copiii cu varsta sub 1 an nu trebuie sa se administreze Canzeno (vezi pct. 4.3).