Canzeno HCT 16mg/12,5mg, 30 comprimate, Zentiva

Indicatii
CANZENO HCT este indicat pentru:

Tratamentul hipertensiunii arteriale primare insuficient controlata prin monoterapia cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazida.

Dozaj
Doze

Doza recomandata de CANZENO HCT este de un comprimat, o data pe zi.

Se recomanda stabilirea treptata a dozelor pentru fiecare substanta activa in parte (candesartan cilexetil si hidroclorotiazida). Atunci cand este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luata in considerare trecerea de la monoterapie la administrarea CANZENO HCT. Se recomanda stabilirea treptata a dozei de candesartan cilexetil, atunci cand se face trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazida.

CANZENO HCT poate fi administrat pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata optim prin monoterapia cu candesartan cilexetil, hidroclorotiazida sau prin administrarea de CANZENO HCT care contine substantele active la cele mai mici doze.

Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv se obtine, de regula, dupa 4 saptamani de la initierea tratamentului (vezi pct 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.

Depletie volemica

Se recomanda stabilirea treptata a dozei de candesartan cilexetil la pacientii cu risc de hipotensiune arteriala, cum sunt pacientii cu suspiciune de depletie volemica (pentru acesti pacienti, se poate lua in considerare o doza initiala de 4 mg candesartan cilexetil).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara si moderata (clearance al creatininei de 30-80 ml/min/1,73 m2 suprafata corporala (SC)), este recomandata cresterea treptata a dozei. CANZENO HCT este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min si 1,73 m² suprafata corporala) (vezi pct. 4.3).

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica cronica usoara pana la moderata se recomanda ca doza de candesartan cilexetil sa fie crescuta treptat.

CANZENO HCT este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si/sau colestaza (vezi pct. 4.3).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea CANZENO HCT nu au fost stabilite la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orala

CANZENO HCT poate fi administrat cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influentata de alimente.

Nu exista interactiuni clinic semnificative intre hidroclorotiazida si alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la derivatii de sulfonamida. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamida.

Trimestrele al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min si 1,73 m² suprafata corporala)

Insuficienta hepatica severa si/sau colestaza

Hipopotasemie si hipercalcemie refractare la tratament

Guta

Administrarea concomitenta a CANZENO HCT impreuna cu medicamente ce contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min/1,73m2)(vezi pct 4.5 si 5.1).

Atentionari
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociata cu incidenta crescuta a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si afectarii functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Insuficienta renala

Similar altor medicamente care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron, se pot anticipa modificari ale functiei renale la pacientii susceptibili tratati cu Canzeno HCT (vezi pct. 4.3).

Transplant renal

Experienta clinica legata de administrarea candesartan cilexetil/hidroclorotiazida la pacientii carora li s-a efectuat un transplant renal este limitata.

Stenoza de artera renala

Medicamentele care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, incluzand antagonistii receptorilor angiotensinei II (ARA II), pot determina o crestere a concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic.

Depletie volemica intravasculara

La pacientii cu depletie volemica intravasculara si/sau depletie de sodiu poate aparea hipotensiune arteriala simptomatica, ca si in cazul altor substante care actioneaza asupra sistemului

renina-angiotensina-aldosteron. Ca urmare, nu se recomanda administrarea CANZENO HCT pana cand depletia volemica si/sau depletia de sodiu nu au fost corectate.

Anestezie si interventii chirurgicale

Ca urmare a blocarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, in timpul anesteziei si interventiilor chirurgicale la pacientii tratati cu antagonisti de angiotensina II poate sa apara hipotensiune arteriala. Foarte rar, hipotensiunea arteriala poate fi atat de severa incat este necesara administrarea intravenoasa de lichide si/sau vasopresoare.

Insuficienta hepatica

Tiazidele trebuie administrate cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica sau boala hepatica progresiva, deoarece in astfel de cazuri chiar si modificari minore ale echilibrului hidroelectrolic pot cauza coma hepatica. Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste utilizarea candesartan cilexetil/hidroclorotiazida la pacientii cu insuficienta hepatica.

Stenoza a valvei aortice si mitrale/cardiomiopatie hipertrofica obstructiva

Similar altor vasodilatatoare, se recomanda atentie deosebita in cazul pacientilor cu stenoza a valvei aortice sau mitrale cu semnificatie hemodinamica sau in cazul pacientilor cu cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar

In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu vor raspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Ca urmare, utilizarea CANZENO HCT nu este recomandata la aceasta grupa de pacienti.

Dezechilibru electrolitic

Valorile electrolitilor serici trebuie determinate periodic si la intervale adecvate.

Tiazidele, incluzand hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidric si electrolitic (hipercalcemie, hipopotasemie, hiponatremie, hipomagnezemie si alcaloza hipocloremica).

Diureticele tiazidice pot reduce excretia renala de calciu si pot cauza cresterea intermitenta si usoara a calcemiei. Hipercalcemia semnificativa poate fi un semn de hiperparatiroidie latenta. Tratamentul cu tiazide trebuie intrerupt inainte de verificarea functiei paratiroidiene.

Excretia renala de potasiu creste in mod dependent de doza de hidroclorotiazida, ceea ce poate duce la hipopotasemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare sa fie mai putin evident atunci cand se administreaza in asociere cu candesartan cilexetil. Riscul de hipopotasemie poate fi crescut la pacientii cu ciroza hepatica, la cei care urmeaza un tratament de diureza fortata, in cazul administrarii orale necorespunzatoare de electroliti si la pacientii carora li se administreaza concomitent corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).

Administrarea de candesartan cilexetil poate cauza hiperpotasemie, in special in caz de insuficienta cardiaca si/sau insuficienta renala preexistenta. Administrarea concomitenta de CANZENO HCT cu inhibitori ECA, aliskiren, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste potasemia (de exemplu, heparina sodica, co-trimoxazol cunoscut si sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina cresterea potasemiei. Este necesara monitorizarea regulata a potasemiei.

S-a observat ca tiazidele cresc excretia renala de magneziu, fapt care poate determina hipomagnezemie.

Efecte metabolice si endocrine

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate modifica toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozei de medicamente antidiabetice, incluzand insulina. In timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest. Tratamentul cu diuretice tiazidice a fost asociat cu cresteri ale colesterolemiei si trigliceridemiei. La dozele continute in CANZENO HCT, s-au observat doar efecte minimale cu privire la acest aspect. Diureticele tiazidice cresc concentratiile plasmatice de acid uric si pot precipita guta la pacientii susceptibili.

Fotosensibilitate

In timpul utilizarii diureticelor tiazidice s-au raportat reactii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Daca apar reactii de fotosensibilitate, se recomanda oprirea tratatamentului. In cazul in care reluarea administrarii tratamentului este considerata esentiala, se recomanda protejarea zonelor expuse la soare sau la radiatii artificiale de tip UVA.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) si carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la cresterea dozei cumulative de hidroclorotiazida (HCTZ) in doua studii epidemiologice bazate pe Registrul national de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacientii tratati cu HCTZ trebuie sa fie informati cu privire la riscul de NMSC si sa li se recomande sa isi examineze regulat pielea pentru depistarea oricaror leziuni noi si sa raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacientilor trebuie sa li se recomande posibilele masuri preventive, cum ar fi expunerea limitata la lumina solara si la razele UV si, in cazul expunerii, utilizarea unei protectii adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putand include investigatii histologice si biopsii. De asemenea, poate fi necesara reconsiderarea utilizarii HCTZ la pacientii diagnosticati anterior cu NMSC (vezi si pct. 4.8).

Efuziune coroidiana, miopie acuta si glaucom cu unghi ingust secundar

Sulfonamida sau derivatii de sulfonamida pot cauza o reactie idiosincrazica ce duce la efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopie tranzitorie si glaucom acut cu unghi inchis.

Simptomele includ debutul acut al unei scaderi a acuitatii vizuale sau durere oculara si, in mod tipic, au aparut intr-un interval de cateva ore pana la saptamani de la initierea tratamentului.

Glaucomul acut cu unghi ingust, netratat, poate conduce la cecitate. Tratamentul principal consta in oprirea administrarii medicamentului cat mai repede posibil. Trebuie luat in considerare tratamentul medical sau chirurgical prompt daca presiunea intraoculara ramane necontrolata. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi ingust pot include antecedente de alergie la sulfonamida sau penicilina (Vezi pct. 4.8).

Generalitati

La pacientii cu tonus vascular si functie renala dependente in mod predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boala renala preexistenta, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu medicamente care actioneaza asupra acestui sistem incluzand ARA II, a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rareori, insuficienta renala acuta. Similar oricarui medicament antihipertensiv, scaderea marcata a tensiunii arteriale la pacientii cu boala cardiaca ischemica sau boala cerebrovasculara aterosclerotica poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Reactiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazida pot aparea la pacienti cu sau fara antecedente de alergii sau astm bronsic. In timpul tratamentului cu diuretice tiazidice s-a observat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Efectul antihipertensiv al CANZENO HCT poate fi exacerbat de administrarea concomitenta cu alte medicamente antihipertensive.

Toxicitate respiratorie acuta

Dupa administrarea de hidroclorotiazida au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acuta, inclusiv sindrom de detresa respiratorie acuta (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei in decurs de cateva minute pana la cateva ore de la administrarea de hidroclorotiazida. La debut, simptomele includ dispnee, febra, deteriorare pulmonara si hipotensiune. Daca se suspecteaza diagnosticul de ARDS, trebuie retras CANZENO HCT si trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicata la pacienti cu ARDS anterior in urma administrarii de hidroclorotiazida.

Sarcina

Antagonistii receptorilor pentru Angiotensina II (ARAII)

Tratamentul cu ARA II nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu ARA II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa treaca la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranta cunoscut pentru utilizarea in sarcina. Cand este diagnosticata sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II si, daca este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Sportivi

Sportivii trebuie avertizati ca acest medicament contine hidroclorotiazida, o substanta activa care poate determina reactii pozitive la testele antidoping.

Atentionare cu privire la excipienti

Acest medicament contine excipientul lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociata cu frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si functia renala afectata (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

In studiile clinice de farmacocinetica, s-au testat in vederea evaluarii posibilelor interactiuni urmatoarele substante: warfarina, digoxina, contraceptive orale (adica etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida si nifedipina. In aceste studii nu s-au observat interactiuni farmacocinetice cu semnificatie clinica.

Efectul de depletie a potasiului determinat de hidroclorotiazida poate fi potentat de alte medicamente care au capacitatea de a cauza pierderi de potasiu si hipopotasemie (de exemplu alte diuretice care duc la cresterea excretiei de potasiu, laxative, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sodica, derivati de acid salicilic, corticosteroizi, ACTH).

Administrarea concomitenta de CANZENO HCT cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste potasemia (de exemplu heparina sodica, co-trimoxazol, cunoscut si sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la cresteri ale potasemiei. Potasemia trebuie monitorizata corespunzator (vezi pct. 4.4).

Hipopotasemia si hipomagnezemia induse de diuretice reprezinta factori de susceptibilitate pentru posibilele efecte cardiotoxice ale glicozidelor digitalice si ale medicamentelor antiaritmice. Se recomanda monitorizarea periodica a potasemiei atunci cand CANZENO HCT este administrat concomitent cu astfel de medicamente, precum si cu urmatoarele medicamente care pot induce torsada varfurilor:

antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidina, hidrochinidina, disopiramida)

antiaritmice clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

unele antipsihotice (de exemplu tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)

alte medicamente (de exemplu bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrina, ketanserina, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.)

S-au raportat cresteri reversibile ale concentratiei plasmatice a litiului si ale toxicitatii litiului in cazul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau hidroclorotiazida. Un efect similar a fost raportat si in cazul ARA II. Utilizarea candesartanului si hidroclorotiazidei concomitent cu litiu nu este recomandata. In cazul in care utilizarea concomitenta se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de litiu.

Atunci cand ARA II sunt administrati concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adica inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g pe zi) si antiinflamatoare nesteroidiene neselective), se poate produce atenuarea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ACE, utilizarea concomitenta a ARA II si AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a functiei renale, incluzand posibila insuficienta renala acuta si la o crestere a potasemiei, in special la pacientii cu disfunctie renala preexistenta. Administrarea concomitenta trebuie efectuata cu prudenta, in special la pacientii varstnici. Pacientii trebuie hidratati corespunzator si trebuie sa se ia in considerare monitorizarea functiei renale la inceputul tratamentului concomitent si, ulterior, periodic.

Efectele diuretic, natriuretic si antihipertensiv ale hidroclorotiazidei sunt atenuate de AINS. Absorbtia hidroclorotiazidei este redusa de colestipol si colestiramina.

Efectul relaxantelor musculare nedepolarizante (de exemplu tubocurarina) poate fi potentat de catre hidroclorotiazida.

Diureticele tiazidice pot creste calcemia ca urmare a excretiei renale reduse. In cazul in care trebuie prescrise suplimente de calciu sau vitamina D, trebuie monitorizata calcemia, iar doza trebuie sa fie ajustata corespunzator.

Efectul hiperglicemic al beta-blocantelor si diazoxidei poate fi accentuat de catre tiazide.

Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina, biperiden) pot creste biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin reducerea motilitatii gastrointestinale si a vitezei de golire gastrica.

Tiazidele pot creste riscul de reactii adverse la amantadina.

Tiazidele pot reduce excretia renala a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosfamida, metotrexat), crescand astfel efectul mielosupresor al acestora.

Hipotensiunea arteriala ortostatica poate fi agravata de consumul concomitent de alcool etilic sau utilizarea concomitenta de barbiturice sau anestezice.

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate modifica toleranta la glucoza. Poate fi necesara ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice, incluzand insulina. Metformina trebuie utilizata cu precautie din cauza riscului de acidoza lactica, indusa de posibila insuficienta renala functionala legata de administrarea de hidroclorotiazida.

Hidroclorotiazida poate determina scaderea raspunsului arterial la aminele vasopresoare (de exemplu adrenalina), insa nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.

Hidroclorotiazida poate creste riscul de insuficienta renala acuta, in special in cazul administrarii concomitente de doze mari de substante de contrast care contin iod.

Tratamentul concomitent cu ciclosporina poate creste riscul de hiperuricemie si complicatii de tip gutos.

Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresive triciclice sau neuroleptice poate duce la accentuarea efectului antihipertensiv si poate provoca hipotensiune arteriala.

Sarcina
Sarcina

Antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II)

Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate in urma expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Desi nu exista date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul tratamentului cu ARA II, riscuri similare pot exista pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu ARA II este considerata esentiala, pacientele care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa treaca la un tratament antihipertensiv alternativ cu medicamente care au un profil de siguranta cunoscut pentru utilizarea in sarcina.

Cand este diagnosticata sarcina, trebuie oprit imediat tratamentul cu ARA II si, daca este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ.

Se cunoaste ca expunerea la ARA II in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce toxicitate fetala la om (diminuare a functiei renale, oligoamnios, intarziere a osificarii craniene) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi si pct. 5.3).

In cazul in care expunerea la ARA II a avut loc incepand cu cel de-al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Sugarii ai caror mame au utilizat ARA II trebuie monitorizati atent din punct de vedere al aparitiei hipotensiunii arteriale (vezi si pct. 4.3 si 4.4).

Hidroclorotiazida

Exista o experienta limitata in ceea ce priveste administrarea hidroclorotiazidei in timpul sarcinii, in special in primul trimestru de sarcina. Datele provenite din studii la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida traverseaza bariera feto-placentara. Pe baza mecanismului farmacologic de actiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina poate compromite circulatia fetoplacentara si poate determina efecte fetale si neonatale, cum sunt icter, tulburari electrolitice si trombocitopenie.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru tratamentul edemelor gestationale, hipertensiunii arteriale gestationale sau preeclampsiei din cauza riscului de scadere a volumului plasmatic si de hipoperfuzie placentara, fara niciun efect benefic asupra evolutiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la gravide, cu exceptia cazurilor rare in care nu poate fi utilizat un alt tratament.

Alaptarea

Antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II)

Deoarece nu sunt disponibile informatii privind utilizarea de candesartan cilexetil/hidroclorotiazida in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea CANZENO HCT, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranta mai bine stabilit in ceea ce priveste utilizarea in timpul alaptarii, in special daca este vorba de alaptarea unui nou-nascut sau a unui sugar nascut prematur.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida se elimina in cantitati mici in laptele uman. In doze mari, tiazidele determina un efect diuretic intens, putand inhiba secretia lactata. Nu se recomanda utilizarea CANZENO HCT in timpul alaptarii.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Atunci cand pacientii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut in vedere faptul ca in timpul administrarii CANZENO HCT pot sa apara, ocazional, ameteli sau oboseala.

Reactii adverse
In studiile clinice controlate in care s-a administrat candesartan cilexetil/hidroclorotiazida, reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii. Intreruperile tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse au fost similare in cazul tratamentului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazida (2,3-3,3%) si in cazul administrarii placebo (2,7-4,3%).

In studiile clinice in care s-a administrat candesartan cilexetil/hidroclorotiazida, reactiile adverse s-au limitat la cele raportate anterior la candesartan cilexetil si/sau hidroclorotiazida.

In tabelul de mai jos sunt prezentate reactiile adverse la candesartan cilexetil, raportate in studii clinice si dupa punererea pe piata. In urma analizei bazei de date a studiilor clinice efectuate la pacienti cu hipertensiune arteriala, reactiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidente a evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel putin 1% mai mare decat incidenta observata in cazul placebo.

Frecventele utilizate in tabelele de la pct. 4.8 sunt foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Descrierea reactiilor adverse selectate

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC dependenta de doza cumulativa (vezi si pct. 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
Simptome

Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestari ale supradozajului cu candesartan cilexetil sunt cel mai probabil hipotensiunea arteriala simptomatica si ametelile. In raportarile individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de pana la 672 mg candesartan cilexetil), starea pacientilor s-a ameliorat fara evenimente.

Manifestarea principala a supradozajului cu hidroclorotiazida este pierderea acuta de lichide si electroliti. De asemenea, au fost observate simptome cum sunt ameteli, hipotensiune arteriala, sete, tahicardie, aritmii ventriculare, sedare/afectare a starii de constienta si crampe musculare.

Abordare terapeutica

Nu sunt disponibile informatii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazida. Cu toate acestea, in caz de supradozaj, se recomanda urmatoarele masuri.

Atunci cand este indicat, trebuie sa se ia in considerare inducerea emezei si lavajul gastric. In cazul aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic si monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie asezat in clinostatism cu picioarele ridicate. Daca aceasta masura nu este suficienta, trebuie marit volumul plasmatic prin administrarea in perfuzie a unei solutii saline izotone. Trebuie monitorizati electrolitii serici si echilibrul acido-bazic si trebuie luate masuri de corectare, in cazul in care acest lucru este necesar. Se pot administra medicamente simpatomimetice, daca masurile terapeutice prezentate mai sus nu sunt suficiente.

Candesartanul nu poate fi indepartat din organism prin hemodializa. Nu se cunoaste in ce masura hidroclorotiazida este eliminata prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agenti cu actiune asupra sistemului renina-angiotensina, antagonisti ai angiotensinei II si diuretice, codul ATC: C09DA06.

Mecanism de actiune

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si are un rol determinant in fiziopatologia hipertensiunii arteriale si a altor afectiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol in patogeneza hipertrofiei de organ si determina leziuni asupra organelor tinta. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstrictia, stimularea secretiei de aldosteron, reglarea homeostaziei saline si lichidiene si stimularea proliferarii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).

Efecte farmacodinamice

Candesartan cilexetil este un precursor care este convertit rapid la metabolitul sau activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterica in timpul absorbtiei din tractul gastrointestinal. Candesartanul este un ARA II, cu selectivitate pentru receptorii AT1, de care se leaga puternic si se disociaza lent. Nu prezinta activitate agonista.

Candesartanul nu influenteaza ECA sau alte sisteme enzimatice asociate in mod obisnuit cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu au niciun efect asupra degradarii kininelor sau asupra metabolizarii altor substante, cum este substanta P, este putin probabil ca ARA II sa fie asociati cu aparitia tusei. In studiile clinice controlate care au comparat candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenta tusei a fost mai mica la pacientii carora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leaga de alti receptori hormonali si nici nu blocheaza alti receptori hormonali sau canale ionice importante in reglarea cardiovasculara. Blocarea receptorilor AT1 determina o crestere dependenta de doza a concentratiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I si angiotensinei II, precum si o scadere a concentratiilor plasmatice de aldosteron.

Eficacitate si siguranta clinica

Efectele administrarii o data pe zi a unei doze de candesartan cilexetil cuprinsa intre 8 si 16 mg (doza medie 12 mg) asupra morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare au fost evaluate intr-un studiu clinic randomizat desfasurat pe o perioada medie de 3,7 ani (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), efectuat la un numar de 4937 pacienti varstnici (cu varsta cuprinsa intre 70-89 ani, 21% cu varsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata. Pacientilor li s-a administrat candesartan cilexetil sau placebo, in asociere cu alte medicamente antihipertensive, adaugate dupa cum a fost necesar. Tensiunea arteriala a fost scazuta de la 166/90 la 145/80 mmHg in

grupul de tratament cu candesartan si de la 167/90 la 149/82 mmHg in grupul de control. Nu a existat nicio diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul de evaluare final principal - evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate cardiovasculara, accident vascular cerebral non-letal si infarct miocardic non-letal). In grupul de tratament cu candesartan au existat 26,7 evenimente la 1000 pacient-ani, comparativ cu 30 evenimente la 1000 pacient-ani in grupul de control (risc relativ 0,89, II 95% 0,75 pana la 1,06, p = 0,19).

Hidroclorotiazida inhiba reabsorbtia activa a sodiului, in principal in tubii renali distali si faciliteaza excretia de sodiu, clor si apa. Excretia renala de potasiu si magneziu creste in mod dependent de doza, in timp ce calciul este reabsorbit in proportie mare. Hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic si cantitatea de lichid extracelular, reduce travaliul cardiac si scade tensiunea arteriala. In cadrul tratamentului de lunga durata, rezistenta periferica redusa contribuie la scaderea tensiunii arteriale.

Studii clinice ample au aratat faptul ca tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazida reduce riscul morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Candesartanul si hidroclorotiazida au efecte antihipertensive aditive.

La pacientii cu hipertensiune arteriala, utilizarea combinatiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazida determina o reducere de lunga durata, dependenta de doza a tensiunii arteriale, fara o crestere reflexa a frecventei cardiace. Nu au fost inregistrate hipotensiune arteriala grava sau excesiva dupa administrarea primei doze sau efecte de rebound dupa intreruperea tratamentului. Dupa administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil/hidroclorotiazida, debutul efectului antihipertensiv apare, in general, dupa 2 ore. Prin continuarea tratamentului, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale este atins dupa 4 saptamani si se mentine pe perioada tratamentului de lunga durata. Combinatia candesartan cilexetil/hidroclorotiazida administrata o data pe zi determina o scadere eficace si lina a tensiunii arteriale timp de 24 ore, existand o mica diferenta intre efectul maxim si minim in cursul intervalului de administrare a dozelor. Intr-un studiu dublu-orb randomizat, administrarea combinatiei candesartan/hidroclorotiazida in doza de 16 mg/12,5 mg o data pe zi a redus semnificativ mai mult tensiunea arteriala si a controlat terapeutic un numar semnificativ mai mare de pacienti, comparativ cu administrarea combinatiei losartan/hidroclorotiazida in doza de

50 mg/12,5 mg o data pe zi.

Intr-un studiu dublu-orb randomizat, incidenta evenimentelor adverse, in special tusea, a fost mai mica in timpul tratamentului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazida, comparativ cu administrarea combinatiei de inhibitori ai ECA si hidroclorotiazida.

In doua studii clinice (randomizate, de tip dublu-orb, placebo controlate, cu grupuri paralele) in care au fost repartizati randomizat 275 pacienti tratati cu combinatia candesartan cilexetil/hidroclorotiazida in doza de 32 mg/12,5 mg, respectiv 1524 pacienti tratati cu combinatia candesartan cilexetil/hidroclorotiazida in doza de 32 mg/25 mg, s-a obtinut o reducere a tensiunii arteriale de 22/15 mm Hg, respectiv 21/14 mm Hg, utilizarea combinatiei dovedindu-se mult mai eficace comparativ cu administrarea componentelor in monoterapie.

Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, in care au fost inclusi 1975 pacienti necontrolati terapeutic optim cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o data pe zi, adaugarea unei doze de 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazida a determinat o reducere suplimentara a tensiunii arteriale. Administrarea combinatiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazida in doza de 32 mg/25 mg a fost semnificativ mai eficace comparativ cu utilizarea combinatiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazida la doza de 32 mg/12,5 mg, iar reducerea totala a tensiunii arteriale a fost de 16/10 mm Hg, respectiv 13/9 mm Hg.

Doua studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluarea Nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru Veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si unui blocant al receptorilor de angiotensina II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizand criterii de evaluare finale cardiovasculare si criterii privind afectarea renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare si accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si disfunctie renala) fiind raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Eficacitatea combinatiei candesartan cilexetil/hidroclorotiaza nu este influentata de varsta sau sexul pacientilor.

In prezent, nu exista date cu privire la utilizare combinatiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazida la pacientii cu boala renala/nefropatie renala, functie redusa a ventriculului stang/insuficienta cardiaca congestiva si insuficienta cardiaca post infarct miocardic.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC, dependenta de doza cumulativa. Un studiu a inclus o populatie care a constat din 71 533 de cazuri de BCC si din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzand unei populatii de control de 1 430 833 si respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ ( 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (II 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC si de 3,98 (II 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, atat pentru BCC, cat si pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibila asociere intre cancerul de buza (SCC) si expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buza au corespuns unei populatii de control de 63 067, folosind o strategie de esantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrata o relatie clara doza cumulativa- raspuns, cu un RR de 2,1 (II 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) si RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativa cea mai mare (~100 000 mg) (vezi si pct. 4.4)

Proprietati farmacocinetice
Administrarea concomitenta de candesartan cilexetil si hidroclorotiazida nu are nici un efect clinic semnificativ asupra profilului farmacocinetic al niciunuia dintre medicamente.

Absorbtie si distributie

Candesartan cilexetil

Dupa administrarea orala, candesartanul cilexetil este convertit la substanta activa candesartan. Biodisponibilitatea absoluta a solutiei orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativa a comprimatelor care contin candesartan cilexetil, comparativ cu aceeasi solutie orala, este de aproximativ 34%, cu foarte mici variatii. Valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) este atinsa dupa 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentratiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu cresterea dozelor, in intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferente in functie de sex, in ceea ce priveste farmacocinetica candesartanului. Aria de sub

curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru candesartan nu este influentata in mod semnificativ de alimente.

Candesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distributie al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida este absorbita rapid din tractul gastrointestinal, avand o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 70%. Consumul concomitent de alimente creste absorbtia cu aproximativ 15%.

Biodisponibilitatea poate scadea la pacientii cu insuficienta cardiaca si edeme semnificative.

Hidroclorotiazida se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 60%. Volumul de distributie aparent al hidroclorotiazidei este de 0,8 l/kg.

Metabolizare si eliminare

Candesartan cilexetil

Candesartanul se elimina in principal sub forma nemodificata prin urina si bila, numai un mic procent din substanta fiind metabolizat la nivel hepatic (CYP2C9). Studiile de interactiune disponibile nu indica efecte asupra CYP2C9 sau CYP3A4. Pe baza datelor in vitro colectate, nu sunt de asteptat interactiuni in vivo cu medicamentele a caror metabolizare depinde de izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 ale citocromului P450. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t½) al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu exista acumulari dupa administrarea de doze repetate. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al candesartanului ramane neschimbat (aproximativ 9 ore) dupa administrarea in combinatie cu hidroclorotiazida. Nu exista acumulari suplimentare ale candesartanului dupa administrarea combinatiei, comparativ cu administrarea in monoterapie.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min si kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min si kg. Eliminarea pe cale renala a candesartanului se face atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. Dupa administrarea pe cale orala a unei doze de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doza se elimina sub forma de candesartan si aproximativ 7% din doza se elimina ca metabolit inactiv in urina, in timp ce aproximativ 56% din doza se regaseste sub forma de candesartan si 10% sub forma de metabolit inactiv in materiile fecale.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida nu se metabolizeaza si este eliminata aproape in intregime sub forma nemodificata prin filtrare glomerulara si secretie tubulara activa. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare t½ al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% dintr-o doza administrata pe cale orala este eliminata in decurs de 48 ore prin urina. Timpul de injumatatire plasmatica al hidroclorotiazidei ramane nemodificat (aproximativ 8 ore) in cazul administrarii combinatiei cu candesartan cilexetil. In comparatie cu monoterapia, nu exista acumulare suplimentara de hidroclorotiazida in cazul administrarii repetate a respectivei combinatii.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Candesartan cilexetil

La pacientii varstnici (cu varsta peste 65 ani), Cmax si ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% si, respectiv 80%, comparativ cu pacientii tineri. Cu toate acestea, raspunsul in ceea ce priveste tensiunea arteriala si incidenta evenimentelor adverse sunt similare dupa administrarea aceleiasi doze de candesartan cilexetil/hidroclorotiazida la pacientii tineri si la varstnici (vezi pct. 4.2).

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, Cmax si ASC pentru candesartan au crescut in timpul administrarii de doze repetate cu aproximativ 50% si, respectiv 70%, comparativ cu pacientii cu functie renala normala, insa timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu s-a modificat.

Modificarile corespunzatoare la pacientii cu insuficienta renala severa au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru candesartan a fost

aproximativ de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta renala severa. Farmacocinetica la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa a fost similara cu cea a pacientilor cu insuficienta renala severa.

In doua studii, ambele incluzand pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, s-a observat o crestere a valorii medii a ASC pentru candesartan cu aproximativ 20% intr-unul dintre studii si cu 80% in celalalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Hidroclorotiazida

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t½) al hidroclorotiazidei este prelungit la pacientii cu insuficienta renala.

Date preclinice de siguranta
Fata de componentele individuale, nu au existat efecte toxice noi din punct de vedere calitativ, in ceea ce priveste combinatia. In cadrul studiilor preclinice de siguranta efectuate la soareci, sobolani, caini si maimute, administrarea candesartanulului in monoterapie a avut efecte asupra rinichilor iar administrarea candesartanulului in doze mari a avut efect si asupra parametrilor eritrocitari.

Candesartanul a determinat scaderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobina, hematocrit). Candesartanul a avut efecte asupra rinichilor (cum sunt regenerare, dilatare si bazofilie tubulara; crestere a concentratiilor plasmatice ale ureei si a creatininei), efecte ce ar putea reprezenta reactii secundare ale efectului hipotensiv, care determina modificari ale perfuziei renale. Adaugarea hidroclorotiazidei potenteaza nefrotoxicitatea candesartanului. In plus, candesartanul induce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare.

Se presupune ca aceste modificari sunt urmarea efectului farmacologic al candesartanului si prezinta relevanta scazuta din punct de vedere clinic.

In cazul administrarii de candesartan in ultima parte a gestatiei, s-a observat un efect toxic asupra fetusului. Adaugarea hidroclorotiazidei nu a avut efecte semnificative asupra rezultatului studiilor cu privire la dezvoltarea fetusului efectuate la sobolani, soareci si iepuri (vezi pct. 4.6 Sarcina si alaptarea).

Atat candesartanul cat si hidroclorotiazida prezinta activitate genotoxica la doze/concentratii foarte mari. Datele obtinute in vitro si in vivo din cadrul testelor de genotoxicitate arata faptul ca, in conditii clinice, este putin probabil sa apara efecte mutagene sau clastogene in urma administrarii de candesartan si hidroclorotiazida.

Nu a existat nici un indiciu de carcinogenitate pentru niciuna dintre cele doua componente ale combinatiei.