Capecitabine 500mg, 120 comprimate filmate, Accord

Indicatii
Capecitabine Accord este indicat:

pentru tratamentul adjuvant al pacientilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) dupa interventia chirurgicala (vezi pct. 5.1).

pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1)

pentru tratamentul de prima linie al pacientilor cu cancer gastric avansat in asociere cu chimioterapie pe baza de saruri de platina (vezi pct. 5.1)

in asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacientilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat dupa esecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioara trebuie sa fi inclus o antraciclina.

in monoterapie pentru tratamentul pacientilor cu cancer mamar local avansat sau metastazat dupa esecul terapiei cu taxani si antraciclina sau pentru care terapia cu antraciclina nu mai este indicata.

Dozaj
Capecitabine Accord trebuie prescris numai de catre un medic specialist cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomanda monitorizarea atenta a tuturor pacientilor in timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie intrerupt daca se observa progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Dozele standard si dozele reduse, calculate in functie de suprafata corporala pentru determinarea dozelor initiale de Capecitabine Accord de 1250 mg/m2 si 1000 mg/m2 sunt prezentate in Tabelele 1 si respectiv 2.

Doze (vezi pct. 5.1)

Doze recomandate (vezi pct. 5.1)

Monoterapie

Cancer de colon, colorectal si cancer mamar

Doza initiala recomandata de capecitabina administrata in monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacientilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m2 administrata de doua ori pe zi (dimineata si seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doza zilnica totala) timp de 14 zile, urmata de o perioada de 7 zile de pauza. Tratamentul adjuvant la pacientii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioada de 6 luni.

Terapie asociata

Cancer de colon, colorectal si cancer gastric

In terapia asociata, doza initiala recomandata de capecitabina trebuie redusa la 800-1000 mg/m2 administrata de doua ori pe zi, timp de 14 zile, urmata de o perioada de 7 zile de pauza sau pana la 625 mg/m2 de doua ori pe zi, cand este administrata continuu (vezi pct.5.1). In cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza initiala recomandata este de 800 mg/m2, administrata de doua ori pe zi,

timp de 14 zile, urmata de o perioada de 7 zile de pauza, in asociere cu irinotecan 200 mg/m2 in ziua 1. Adaugarea de bevacizumab la schema terapeutica nu afecteaza doza initiala de capecitabina. La pacientii carora li se administreaza capecitabina in asociere cu cisplatina, premedicatia pentru mentinerea hidratarii adecvate si premedicatia antiemetica, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatina, trebuie initiate inaintea administrarii de cisplatina. La pacientii carora li se administreaza in asociere capecitabina si oxaliplatina este recomandata premedicatia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatina.

Tratamentul adjuvant la pacientii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioada

de 6 luni.

Cancer mamar

In asociere cu docetaxel, doza initiala recomandata de capecitabina este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmata de o pauza de 7 zile, asociata cu docetaxel in doza de 75 mg/m2 in perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora, la intervale de 3 saptamani. Medicatia anterioara cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie inceputa inainte de administrarea docetaxel la pacientii tratati cu asocierea docetaxel plus capecitabina.

Calcularea dozei de Capecitabine Accord

Tabelul 1 Calcularea dozei standard si dozei reduse in functie de suprafata corporala pentru o doza initiala de capecitabina de 1250 mg/m2

Tabelul 2 Calcularea dozei standard si dozei reduse in functie de suprafata corporala pentru o doza initiala de capecitabina de 1000 mg/m2

Ajustari ale dozei in timpul tratamentului:

Date generale

Toxicitatea datorata administrarii de capecitabina poate fi controlata prin tratament simptomatic si/sau modificari ale dozei (intreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odata doza redusa, nu trebuie crescuta mai tarziu. Pentru acele manifestari ale toxicitatii considerate de medicul curant ca fiind putin probabil sa devina grave sau sa puna viata in pericol, de exemplu: alopecie, alterari ale gustului, modificari ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeasi doza, fara reducere sau intrerupere. Pacientii tratati cu capecitabina trebuie informati asupra necesitatii intreruperii imediate a tratamentului daca apare toxicitate moderata sau severa. Dozele de capecitabina omise din motive de toxicitate nu se inlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificarile de doze, recomandate in caz de toxicitate.

Capecitabine Accord 150 mg si 500 mg comprimate filmate

Tabelul 3 Schema de reducere a dozei in cazul terapiei cu capecitabina (ciclu de 3 saptamani sau

tratament continuu).

Gradul 1

Gradul 2

Gradul 3

Gradul 4

Capecitabine Accord 300 mg comprimate filmate

Tabelul 4 Schema de reducere a dozei in cazul terapiei cu capecitabina (ciclu de 3 saptamani sau

tratament continuu)

In conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul National de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau Criteriile de Terminologie Comuna pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul National de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mana - picior si hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologica: Pacientii cu numar initial de neutrofile sub1,5 x 109/L si/sau numar de trombocite sub 100 x 109/L nu trebuie tratati cu capecitabina. Daca o evaluare de laborator neprogramata, in timpul unui ciclu de tratament, arata o scadere a numarului neutrofilelor sub 1,0 x 109/L sau o scadere a numarului trombocitelor sub 75 x 109/L, tratamentul cu capecitabina trebuie intrerupt.

Ajustari ale dozelor din cauza toxicitatii, pentru schema terapeutica cu cicluri de 3 saptamani, cand capecitabina este administrata in asociere cu alte medicamente:

In cazul aparitiei toxicitatii, atunci cand capecitabina este administrata in asociere cu alte medicamente, in schema terapeutica cu cicluri de 3 saptamani, trebuie facute ajustari ale dozelor pentru capecitabina, conform Tabelului 3 de mai sus si conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(medicamentele) corespunzator(corespunzatoare).

La inceputul unui ciclu de tratament, daca este indicata o amanare a tratamentului, fie pentru capecitabina, fie pentru medicamentele asociate, administrarea intregii terapii trebuie amanata pana cand sunt indeplinite conditiile de reincepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

In timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestari ale toxicitatii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabina (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), tratamentul cu capecitabina trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustata conform Informatiilor de Prescriere corespunzatoare.

Daca tratamentul cu celalalt (celelalte) medicament(e) trebuie intrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabina poate fi reluat cand sunt indeplinite conditiile de reincepere a tratamentului cu acest medicament.

Aceasta recomandare se aplica pentru toate indicatiile si pentru toate grupele speciale de pacienti.

Ajustari ale dozelor din cauza toxicitatii, cand capecitabina este administrata sub forma de tratament continuu in asociere cu alte medicamente:

In cazul aparitiei toxicitatii, atunci cand capecitabina este administrata sub forma de tratament continuu in asociere cu alte medicamente, trebuie facute ajustari ale dozelor, pentru capecitabina, conform Tabelului 3 de mai sus si conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzator pentru medicamentul (medicamentele) corespunzator (corespunzatoare).

Ajustari ale dozei pentru grupele speciale de pacienti Insuficienta hepatica

Datele de siguranta si eficacitate disponibile la pacientii cu insuficienta hepatica sunt insuficiente pentru a permite recomandari de ajustare a dozei. Nu exista informatii privind insuficienta hepatica datorata cirozei sau hepatitei.

Insuficienta renala

Capecitabina este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft si Gault] la inceputul tratamentului). Incidenta evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la inceputul tratamentului) este crescuta in comparatie cu populatia generala. La pacientii cu insuficienta renala

moderata la inceperea tratamentului se recomanda o reducere la 75% pentru o doza initiala de

1250 mg/m2. La pacientii care prezinta initial insuficienta renala moderata, nu este necesara reducerea dozei pentru o doza initiala de 1000 mg/m2. La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la inceputul tratamentului) nu se recomanda ajustarea dozei initiale. Se recomanda urmarirea atenta si intreruperea prompta a tratamentului in cazul in care pacientul manifesta evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 in timpul tratamentului si ajustari ulterioare ale dozei dupa cum este subliniat in Tabelul 3 de mai sus. In cazul in care, in timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade pana la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabina trebuie intrerupt. Aceste recomandari de ajustari ale dozei pentru insuficienta renala se aplica atat in cazul monoterapiei, cat si in cazul utilizarii in asociere (vezi si subpunctul Varstnici de mai jos).

Varstnici

In timpul monoterapiei cu capecitabina, nu este necesara ajustarea dozei initiale. Totusi, reactiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacientii cu varsta 60 ani decat la pacientii mai tineri.

Pacientii varstnici ( 65 ani), care urmeaza tratament cu capecitabina in asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reactii adverse de grad 3 si grad 4, inclusiv acele reactii adverse care duc la intreruperea tratamentului, comparativ cu pacientii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacientilor cu varsta 60 ani.

- In asociere cu docetaxel: la pacientii cu varsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenta crescuta a reactiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 si a reactiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacientii cu varsta de 60 ani sau peste se recomanda reducerea dozei initiale de Capecitabine Accord pana la 75% (950 mg/m2 de doua ori pe zi). Daca la pacientii cu varsta 60 ani tratati cu doza initiala redusa de capecitabina in asociere cu docetaxel nu se observa nici un semn de toxicitate, doza de capecitabina poate fi crescuta cu precautie pana la 1250 mg/m2 de doua ori pe zi.

Copii si adolescenti

Nu exista experienta relevanta privind utilizarea capecitabinei la copii si adolescenti cu cancer de colon, colorectal si cancer mamar.

Mod de administrare

Capecitabine Accord comprimate filmate trebuie inghitite intregi cu apa in decurs de 30 de minute

dupa masa.

Comprimatele de Capecitabine Accord nu trebuie sa fie zdrobite sau taiate.

Contraindicatii
Antecedente de reactii adverse severe si neasteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,

Hipersensibilitate la capecitabina, fluorouracil sau la oricare dintre excipientii enumerati la

pct. 6.1,

Defict total de dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) cunoscut (vezi pct 4.4)

In timpul sarcinii si alaptarii,

La pacientii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,

La pacientii cu insuficienta hepatica severa,

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),

Tratamentul recent sau concomitent asociat cu brivudina (vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru interactiunea medicament-medicament),

Daca exista contraindicatii la oricare dintre medicamentele din terapia asociata, acel

medicament nu trebuie utilizat.

Atentionari
Toxicitatea limitativa pentru doza

Toxicitatea limitativa pentru doza include diaree, dureri abdominale, greata, stomatita, sindromul mana - picior (reactie cutanata mana-picior, eritrodisestezie palmo-plantara). Cele mai multe reactii

adverse sunt reversibile si nu necesita intreruperea definitiva a tratamentului, desi este posibil ca unele

doze sa fie suspendate sau reduse.

Diaree

Pacientii cu diaree severa trebuie supravegheati cu atentie si trebuie sa li se administreze fluide si electroliti de substitutie daca sunt deshidratati. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obisnuite (de exemplu, loperamida). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definita ca o crestere a numarului de scaune pana la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o crestere a numarului de scaune pana la 7-9 pe zi sau incontinenta si malabsorbtie. Diareea de gradul 4 este caracterizata prin cresterea numarului de scaune la 10 pe zi, diaree hemoragica evidenta sau necesitatea de aport parenteral.

Daca este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratare

Deshidratarea trebuie prevenita sau corectata in momentul instalarii. Pacientii cu anorexie, astenie, greata, varsaturi sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienta renala acuta, in special la pacientii cu functia renala compromisa preexistenta sau atunci cand capecitabina este administrata concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienta renala acuta aparuta ca o consecinta a deshidratarii poate fi potential letala. Daca se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabina trebuie intrerupt imediat si deshidratarea corectata.

Tratamentul nu trebuie reinitiat pana cand pacientul este rehidratat si cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustarile dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea aparitiei evenimentelor adverse si se vor aplica, daca este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindromul mana-picior

Sindromul mana-picior este cunoscut, de asemenea, ca reactie cutanata mana-picior sau eritrodisestezie palmo-plantara sau eritem al extremitatilor produs de chimioterapie. Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorteala, disestezie/parestezie, furnicaturi, tumefiere nedureroasa sau eritem al mainilor si/sau picioarelor si/sau disconfort care nu duce la intreruperea activitatilor normale ale pacientului.

Gradul 2 este definit ca eritem si tumefactie dureroasa a mainilor si/sau picioarelor si/sau disconfort care afecteaza activitatile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 este definit ca descuamare umeda, ulceratii, vezicule si dureri marcate ale mainilor si/sau picioarelor si/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activitatile zilnice. Sindromul mana-picior persistent sau sever (Grad 2 si mai mare) poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificarii pacientului.

Daca se manifesta gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabina trebuie intrerupt pana la disparitia simptomelor sau scaderea lor in intensitate, pana la gradul 1. In caz de sindrom mana-picior de gradul 3, dozele urmatoare de capecitabina trebuie scazute. In cazul administrarii capecitabinei in asociere cu cisplatina, utilizarea vitaminei B6 (piridoxina) nu este recomandata pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mana-picior, deoarece rapoartele publicate au aratat ca este posibila reducerea eficacitatii cisplatinei. Exista unele dovezi care arata ca, dexpantenolul este eficient in profilaxia sindromului mana-picior la pacientii tratati cu Capecitabine Accord.

Cardiotoxicitate

Cardiotoxicitatea a fost asociata cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzand infarct miocardic, angina pectorala, aritmii, soc cardiogen, moarte subita si modificari ale electrocardiogramei (incluzand cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reactii adverse pot fi intalnite mai frecvent la pacientii cu antecedente de boala coronariana. La pacientii tratati cu capecitabina s-au raportat aritmii cardiace (fibrilatie ventriculara, torsada varfurilor si bradicardie), angina pectorala, infarct miocardic, insuficienta cardiaca si cardiomiopatie. Este necesara prudenta la pacientii cu antecedente de boli cardiace, aritmii si angina pectorala semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia

In timpul tratamentului cu capecitabina s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesara prudenta in

caz de hipo- sau hipercalcemie preexistenta (vezi pct. 4.8).

Afectiuni ale sistemului nervos central sau periferic

Este necesara prudenta la pacientii cu afectiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu

metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburari electrolitice

Este necesara prudenta la pacientii cu diabet zaharat sau tulburari electrolitice, intrucat acestea pot fi

agravate in timpul tratamentului cu capecitabina.

Anticoagulante cumarinice

Intr-un studiu de interactiune cu warfarina in doza unica, s-a constatat o crestere semnificativa a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugereaza o interactiune, probabil datorata unei inhibitii a sistemului izoenzima 2C9 - citocrom P450 de catre capecitabina. Pacientilor tratati in acelasi timp cu capecitabina si cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie sa li se verifice atent raspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombina) si sa li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Brivudina. Brivudina nu se va administra concomitent cu capecitabina. Au fost raportate cazuri letale ca urmare a acestei interactiuni medicamentoase. Este necesara o perioada de asteptare de cel putin 4 saptamani intre sfarsitul tratamentului cu brivudina si inceperea terapiei cu capecitabina. Tratamentul cu brivudina poate fi inceput la 24 ore dupa ultima doza de capecitabina (vezi pct. 4.3 si 4.5).

In cazul administrarii accidentale de brivudina la pacientii carora li se administreaza capecitabina, trebuie luate masuri eficiente pentru a reduce toxicitatea capecitabinei. Este recomandata internarea imediata in spital. Se vor lua toate masurile pentru a preveni infectiile sistemice si deshidratarea.

Insuficienta hepatica

In absenta datelor de siguranta si de eficacitate la pacientii cu insuficienta hepatica, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizata cu atentie in cazul pacientilor cu disfunctii usoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenta sau absenta metastazelor hepatice. Administrarea de capecitabina trebuie intrerupta in cazul in care apar cresteri legate de tratament ale bilirubinei de peste3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de peste2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabina in monoterapie poate fi reluat cand bilirubina scade la 3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la 2,5 x LSVN.

Insuficienta renala

Incidenta reactiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescuta in comparatie cu populatia generala (vezi pct. 4.2 si pct. 4.3).

Deficit de dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD):
Activitatea DPD are efect de limitare a vitezei in catabolizarea 5-fluorouracilului (vezi pct. 5.2). Pacientii cu deficit de DPD au, prin urmare, un risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine, care include spre exemplu stomatita, diaree, inflamatie a mucoaselor, neutropenie si neurotoxicitate.

Toxicitatea asociata deficitului de DPD apare de obicei in timpul primului ciclu de tratament sau dupa o crestere a dozei.

Deficit total de DPD

Deficitul total de DPD este rar (0,01-0,5% din populatia caucaziana). Pacientii cu deficit total de DPD au cel mai mare risc de toxicitate, care poate pune in pericol viata sau care duce la deces si nu trebuie tratati cu Capecitabine Accord (vezi pct. 4.3).

Deficit partial de DPD

Deficitul partial de DPD afecteaza estimativ 3-9% din populatia caucaziana. Pacientii cu deficit partial de DPD au un risc crescut de toxicitate, care poate pune in pericol viata sau care duce la deces. Pentru a limita toxicitatea la acesti pacienti, poate fi luata in considerare o reducere a dozei initiale. Deficitul de DPD trebuie considerat un parametru de luat in seama impreuna cu alte masuri de rutina pentru

reducerea dozei. Reducerea dozei initiale poate afecta eficacitatea tratamentului. In absenta toxicitatii severe, dozele ulterioare pot fi crescute, cu monitorizarea atenta a pacientului.

Testarea deficitului de DPD

Inainte de initierea tratamentului cu Capecitabine Accord se recomanda testarea fenotipului si/sau genotipului, in ciuda incertitudinii privind metodologiile optime de testare pre-tratament. Trebuie avute in vedere ghidurile clinice aplicabile.

Caracterizarea genotipica a deficitului de DPD

Testarea pentru mutatii rare ale genei DPYD inainte de inceperea tratamentului poate identifica pacientii cu deficit de DPD.

Cele patru variante ale DPYD c.1905+1GpesteA [cunoscuta si ca DPYD*2A], c.1679TpesteG [DPYD*13], c.2846ApesteT si c.1236GpesteA/HapB3 pot determina absenta completa sau reducerea activitatii enzimatice a DPD. Alte variante rare pot fi, de asemenea, asociate unui risc crescut de toxicitate severa sau care poate pune in pericol viata.

Anumite mutatii homozigote si anumite mutatii heterozigote compuse ale locusului genei DPYD (de exemplu, combinatii ale celor patru variante cu cel putin o alela a variantei c.1905+1GpesteA sau c.1679TpesteG) determina absenta completa sau aproape completa a activitatii enzimatice a DPD.

Pacientii cu anumite variante heterozigote ale DPYD (incluzand variantele c.1905+1GpesteA, c.1679TpesteG, c.2846ApesteT si c.1236GpesteA/HapB3) prezinta un risc crescut de toxicitate severa, atunci cand sunt tratati cu fluoropirimidine.

La pacientii caucazieni, frecventa genotipului heterozigot c.1905+1GpesteA in gena DPYD este in jur de 1%, 1,1% pentru variantele c.2846ApesteT, de 2,6-6,3% pentru variantele c.1236GpesteA/HapB3 si de 0,07 pana la 0,1% pentru variantele c.1679TpesteG.

Datele privind frecventa celor patru variante ale DPYD la alte populatii decat cea caucaziana sunt limitate. La momentul actual, cele patru variante ale DPYD (c.1905+1GpesteA, c.1679TpesteG, c.2846ApesteT si c.1236GpesteA/HapB3) sunt considerate practic absente in populatiile de origine africana (-americana) sau asiatica.

Caracterizarea fenotipica a deficitului de DPD

Pentru caracterizarea fenotipica a deficitului de DPD, se recomanda masurarea concentratiei

plasmatice de uracil (U), substrat endogen al DPD, inainte de inceperea tratamentului.

Concentratiile plasmatice mari de uracil inainte de inceperea tratamentului sunt asociate cu un risc crescut de toxicitate. Cu toate ca valorile-prag ale concentratiilor plasmatice de uracil nu pot indica exact deficitul total sau partial de DPD, o concentratie sanguina de uracil 16 ng/ml si sub 150 ng/ml trebuie considerata un indicator al deficitului partial de DPD si trebuie asociata unui risc crescut de toxicitate la fluoropirimidine. O concentratie sanguina de uracil 150 ng/ml trebuie considerata un indicator al deficitului total de DPD si trebuie asociat unui risc de toxicitate la fluoropirimidine care poate pune in pericol viata sau care duce la deces.

Complicatii oftalmologice

Pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru identificarea complicatiilor oftalmologice, cum sunt keratita si tulburarile corneene, in special daca acestia prezinta antecedente de tulburari oculare.

Tratamentul tulburarilor oculare trebuie initiat utilizand metode clinice adecvate.

Reactii adverse cutanate severe

Capecitabine Accord poate determina aparitia de reactii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Administrarea de Capecitabine Accord trebuie intrerupta definitiv la pacientii la care apar reactii adverse cutanate severe in timpul tratamentului.

Excipienti

Intrucat medicamentul contine lactoza anhidra ca excipient, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Comprimatele de Capecitabine Accord nu trebuie sa fie zdrobite sau taiate. In cazul expunerii fie a pacientilor, fie a persoanelor care ii ingrijesc la comprimate de Capecitabine Accord zdrobite sau taiate, pot aparea reactii adverse la medicament (vezi pct. 4.8).

Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti. Interactiuni cu alte medicamente

Brivudina: a fost descrisa o interactiune medicamentoasa semnificativa clinic intre brivudina si fluoropirimidine (de exemplu capecitabina, 5-Fluorouracil, tegafur), rezultata din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de catre brivudina. Aceasta interactiune, care duce la cresterea toxicitatii fluoropirimidinei, este potential letala. De aceea, brivudina nu trebuie administrata in asociere cu capecitabina (vezi pct. 4.3 si 4.4). Trebuie sa existe o perioada de asteptare de cel putin

4 saptamani intre sfarsitul tratamentului cu brivudina si inceputul terapiei cu capecitabina. Tratamentul cu brivudina poate fi inceput la 24 ore dupa ultima doza de capecitabina.

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450

Cu exceptia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interactiunile intre capecitabina si alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordata o atentie deosebita atunci cand capecitabina este administrata concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoina). Vezi, de asemenea, interactiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos si pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice

La pacientii care utilizeaza capecitabina concomitent cu anticoagulante derivati cumarinici, cum sunt warfarina si fenprocumona s-au raportat modificari ale parametrilor de coagulare si/sau sangerare.

Aceste reactii apar in cateva zile pana la cateva luni de la initierea tratamentului cu capecitabina, si, in putine cazuri, in decurs de o luna dupa intreruperea tratamentului. Intr-un studiu clinic de interactiune farmacocinetica, dupa o doza unica de 20 mg warfarina, tratamentul cu capecitabina a crescut ASC a

S-warfarinei cu 57%, cu o crestere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectata, aceste rezultate indica faptul ca tratamentul cu capecitabina reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are nici un efect asupra izoenzimelor 1A2 si 3A4. Pacientii care sunt tratati concomitent cu anticoagulante cumarinice si capecitabina trebuie monitorizati regulat pentru observarea modificarilor parametrilor de coagulare (timp de protrombina sau INR) si trebuie sa li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoina

In timpul tratamentului concomitent cu capecitabina si fenitoina au fost raportate in cazuri izolate concentratii plasmatice crescute de fenitoina care s-au manifestat prin simptome ale intoxicatiei cu fenitoina. Pacientii care utilizeaza fenitoina concomitent cu capecitabina trebuie monitorizati regulat pentru evidentierea concentratiilor plasmatice crescute de fenitoina.

Acid folinic/acid folic

Un studiu asupra asocierii capecitabinei cu acid folinic arata ca acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei si a metabolitilor sai. Cu toate acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificata de acid folinic: doza maxima tolerata (DMT) de capecitabina administrata in monoterapie in cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, in timp ce in cazul asocierii cu acid folinic (30 mg administrat oral de doua ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescuta poate fi relevanta atunci cand are loc trecerea de la o schema de tratament cu 5-FU/LV la o schema de tratament ce

contine capecitabina. De asemenea, aceasta poate fi relevanta in cazul administrarii suplimentare de acid folic pentru deficienta de folat, din cauza similaritatii dintre acidul folinic si acidul folic.

Antiacide

A fost studiat efectul antiacidelor care contin hidroxid de aluminiu si hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mica crestere a concentratiei plasmatice a capecitabinei si a unuia dintre metaboliti (5- DFCR); nu a existat nici un efect asupra celor 3 metaboliti majori (5- DFUR, 5-FU si FBAL).

Alopurinol

S-au observat interactiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibila descrestere a eficacitatii 5-FU. Trebuie

evitata utilizarea concomitenta de capecitabina si alopurinol.

Interferon alfa

In asociere cu interferon alfa-2a (3 milioane UI/m2 pe zi), DMT de capecitabina a fost de 2000 mg/m2

pe zi, in comparatie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru capecitabina administrata in monoterapie.

Radioterapie

DMT de capecitabina in monoterapie, utilizand schema terapeutica intermitenta, este de 3000 mg/m2 pe zi, in timp ce in asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabina este de

2000 mg/m2 pe zi, utilizand, fie schema continua, fie administrarea zilnica, de luni pana vineri, in cursul unui ciclu de 6 saptamani de radioterapie.

Oxaliplatina

Nu apar diferente semnificative clinic privind expunerea la capecitabina sau metabolitii sai, la saruri de platina libere sau saruri de platina totale, atunci cand capecitabina este administrata in asociere cu oxaliplatina sau in asociere cu oxaliplatina si bevacizumab.

Bevacizumab

Nu exista efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai

capecitabinei sau ai metabolitilor sai in prezenta oxaliplatinei.

Interactiunea cu alimente

In toate studiile clinice, pacientii au fost instruiti sa ia capecitabina intr-un interval de 30 minute dupa masa. Pentru ca datele de siguranta si eficacitate actuale se bazeaza pe administrarea cu alimente, se recomanda ca doza de capecitabina sa se administreze cu alimente. Administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbtie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/ Contraceptia la barbati si femei

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa nu ramana gravide in timpul tratamentului cu capecitabina. Daca pacienta ramane gravida in timpul tratamentului cu capecitabina, trebuie sa i se explice riscul potential pentru fat. Trebuie utilizata o metoda de contraceptie eficienta in timpul tratamentului si timp de 6 luni dupa administrarea ultimei doze de capecitabina.

Pe baza rezultatelor de toxicitate genetica, pacientii barbati ale caror partenere sunt la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente in timpul tratamentului si timp de 3 luni dupa administrarea ultimei doze de capecitabina.

Sarcina

Nu exista studii de utilizare a capecitabinei la femeile gravide; totusi, trebuie presupus ca aceasta poate dauna fatului daca se administreaza la femeia gravida. In studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului si a avut efecte teratogene.

Aceste efecte sunt cele asteptate pentru derivatii de fluoropirimidina. Capecitabina este contraindicata

in timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca capecitabina se excreta in laptele matern. Nu s-au efectuat studii pentru a evalua impactul capecitabinei asupra producerii de lapte sau a prezentei sale in laptele matern. La femelele de soarece s-au regasit in lapte cantitati mari de capecitabina si de metaboliti ai acesteia. Deoarece potentialul de afectare al sugarilor alaptati nu este cunoscut, alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu capecitabina si timp de 2 saptamani dupa administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu exista date privind efectele capecitabinei asupra fertilitatii. Studiile clinice pivot cu capecitabina au inclus numai femei aflate la varsta fertila si barbati, care au acceptat sa utilizeze o metoda acceptabila de contraceptie, pe toata durata studiului si o perioada rezonabila de timp dupa, pentru a evita o potentiala sarcina. In studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Capecitabina are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameteli, oboseala si greata.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Profilul general de siguranta pentru capecitabina se bazeaza pe datele de la peste 3000 pacienti tratati cu capecitabina in monoterapie sau capecitabina in asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicatii multiple. Profilurile de siguranta pentru capecitabina in monoterapie sunt comparabile pentru cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat si tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului si rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate si/sau relevante clinic reactii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburari gastro-intestinale (in special diaree, greata, varsaturi, dureri abdominale, stomatita), sindromul mana-picior (eritrodisestezie palmo-plantara), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfunctiei renale la cei cu functie renala compromisa preexistenta si tromboza/embolism.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

RAM considerate de investigator a fi posibil, probabil, sau in mica masura legate de administrarea de capecitabina sunt enumerate in Tabelul 5 pentru capecitabina administrata in monoterapie si in Tabelul 6 pentru capecitabina in asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicatii multiple. Pentru a clasifica RA in functie de frecventa, se foloseste urmatoarea conventie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100, sub 1/10), mai putin frecvente (1/1000, sub 1/100), rare (1/10000, sub 1/1000) si foarte rare (sub 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, RA sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Capecitabina in monoterapie

Tabelul 5 enumera RAM asociate cu administrarea capecitabinei in monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranta din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienti (studiile M66001, SO14695 si SO14796). Fiecare RAM a fost adaugata la grupa de frecventa corespunzatoare conform incidentei generale din analiza globala.

Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacientii tratati cu capecitabina in monoterapie