Captopril 50mg, 30 comprimate, Terapia

Indicatii 
Hipertensiune arteriala: Captopril Terapia este indicat in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale. Insuficienta cardiaca: Captopril Terapia este indicat in tratamentul insuficientei cardiace cronice.

Infarct miocardic acut:

Tratament pe termen scurt (4 saptamani): Captopril Terapia este indicat la orice pacient stabil clinic in primele 24 de ore de la un infarct.

Prevenirea pe termen lung a insuficientei cardiace simptomatice: Captopril Terapia este indicat in cazul pacientilor stabili clinic cu disfunctie ventriculara stanga asimptomatica.

Nefropatia diabetica din diabetul de tip I: Captopril Terapia este indicat pentru tratamentul nefropatiei diabetice macroproteinurice la pacientii cu diabet de tip I.

Dozaj
Doza trebuie individualizata in functie de profilul pacientului (vezi 4.4) si de raspunsul tensiunii arteriale. Doza maxima zilnica recomandata este de 150 mg.

Captopril Terapia poate fi luat inainte, in timpul si dupa mese.

Hipertensiune arteriala:
Doza initiala recomandata este de 25-50 mg pe zi, in doua prize. Doza poate fi crescuta treptat, la intervale de cel putin 2 saptamani, la 100-150 mg/zi in doua doze divizate pentru a atinge tensiunea arteriala dorita. Captopril poate fi utilizat singur sau cu alte medicamente antihipertensive, mai ales cu diuretice tiazidice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1). Un regim de administrare de o data pe zi, poate fi adecvat atunci cand sunt adaugate medicamente antihipertensive concomitente, cum ar fi diureticele tiazidice.

La pacientii cu un sistem renina-angiotensina-aldosteron puternic activ (hipovolemie, hipertensiune renovasculara, decompensare cardiaca) este preferabil sa se inceapa cu o singura doza de 6,25 mg sau 12,5 mg. Inceperea acestui tratament trebuie sa aiba loc, de preferinta sub supraveghere medicala atenta. Aceste doze vor fi apoi administrate de doua ori pe zi. Doza poate fi crescuta treptat la 50 mg pe zi, in una sau doua doze si, daca este necesar la 100 mg pe zi, in una sau doua doze.

Insuficienta cardiaca:
Tratamentul cu captopril in insuficienta cardiaca trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala. Doza initiala uzuala este de 6,25 mg - 12,5 de 2 ori sau de 3 ori pe zi. Titrarea la doza de intretinere (75 - 150 mg pe zi), trebuie efectuata pe baza raspunsului pacientului, starea clinica si tolerabilitate, pana la un maxim de 150 mg pe zi in doze divizate. Doza trebuie crescuta treptat, la intervale de cel putin 2 saptamani pentru a evalua raspunsul pacientilor.

Infarct miocardic:
Tratament pe termen scurt: tratamentul cu captopril trebuie sa inceapa in spital cat mai repede posibil dupa aparitia semnelor si/sau simptomelor la pacientii stabili hemodinamic. Trebuie administrata o doza test de 6,25 mg, o doza de 12,5 mg administrata la 2 ore dupa aceea si o doza de 25 mg dupa 12 ore. Din ziua urmatoare, captoprilul se administreaza in doza de 100 mg/zi, in doua administrari zilnice, timp de 4 saptamani, daca se justifica prin absenta reactiilor adverse hemodinamice. La sfarsitul celor 4 saptamani de tratament, starea pacientului trebuie reevaluata inainte de a se lua o decizie cu privire la tratamentul pentru etapa de post-infarct miocardic.

Tratamentul cronic: daca tratamentul cu captopril nu a inceput in primele 24 de ore de faza acuta a infarctului miocardic, se recomanda ca tratamentul sa fie initiat intre a 3-a si a 16-a zi post-infarct daca au fost indeplinite conditiile de tratament necesare (stare hemodinamica stabila si managementul ischemiei reziduale). Tratamentul trebuie inceput in spital, sub stricta supraveghere (in special a tensiunii arteriale), pana cand se ajunge la doza de 75mg. Doza initiala trebuie sa fie redusa (vezi pct. 4.4), mai ales in cazul in care pacientul prezinta tensiune arteriala normala sau scazuta la initierea tratamentului. Tratamentul trebuie initiat cu o doza de 6,25 mg, urmata de 12,5 de 3 ori pe zi, timp de 2 zile si apoi 25 mg de 3 ori pe zi, daca se justifica prin absenta reactiilor adverse hemodinamice. Doza recomandata pentru o cardioprotectie eficace in timpul tratamentului pe termen lung, este de la 75 la 150 mg pe zi, in doua sau trei doze. In caz de hipotensiune arteriala simptomatica, ca si in insuficienta cardiaca, doza de diuretice si/sau de alte vasodilatatoare concomitente pot fi reduse, in scopul de a atinge doza de echilibru de captopril. Daca este necesar, doza de captopril trebuie ajustata in conformitate cu reactiile clinice ale pacientului. Captopril poate fi utilizat in combinatie cu alte tratamente pentru infarct miocardic, cum sunt agenti trombolitici, beta-blocante si acid acetilsalicilic.

Nefropatia diabetica din diabetul de tip I:
La pacientii cu nefropatie diabetica din diabet zaharat tip I, doza zilnica recomandata de captopril este de 75- 100 mg in doze divizate. Daca se doreste o scadere suplimentara a tensiunii arteriale, pot fi adaugate medicamente antihipertensive suplimentare.

Insuficienta renala
Deoarece captoprilul este eliminat in principal prin rinichi, doza trebuie redusa sau intervalul de doze trebuie crescut la pacientii cu insuficienta renala. Atunci cand este necesar tratament concomitent cu diuretice, este de preferat un diuretic de ansa (de exemplu furosemid), mai degraba decat un diuretic tiazidic la pacientii cu insuficienta renala severa.

La pacientii cu insuficienta renala, pot fi recomandate urmatoarele doze zilnice pentru a evita acumularea de captopril.

Pacienti varstnici:
Similar altor medicamente antihipertensive, la initierea tratamentului trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (6,25 mg de 2 ori pe zi) la pacientii varstnici, care ar putea avea functia renala redusa si alte disfunctii de organe.

Doza trebuie ajustata in functie de raspunsul tensiunii arteriale si mentinuta cat mai mica posibil pentru a obtine un control adecvat.

Copii si adolescenti:
Eficacitatea si siguranta captoprilului nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea captoprilului la copii si adolescenti trebuie initiata sub stricta supraveghere medicala. Doza initiala de captopril este de aproximativ 0,3 mg/kg greutatea corpului. Pentru pacientii care necesita masuri speciale de precautie (copii cu insuficienta renala, prematuri, nou-nascuti si sugari, deoarece functia renala nu este la fel cu cea de la copii mai mari si adulti), doza initiala trebuie sa fie doar 0,15 mg captopril/kg greutate. In general, captopril este administrat la copii de 3 ori pe zi, dar doza si intervalul de doze trebuie adaptate individual in functie de raspunsul pacientului.

Contraindicatii 
Antecedente de hipersensibilitate la captopril, la alti inhibitori ECA sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de edem angioneurotic dupa administrarea unor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.

Angioedem idiopatic sau ereditar.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6). Alaptare (vezi pct. 4.6).

Administrarea concomitenta a captoprilului cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la

pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG sub 60ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari 
Hipotensiune arteriala
Hipotensiunea arteriala a fost rar intalnita la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata. Este mai probabil ca hipotensiunea arteriala simptomatica sa apara la pacientii hipertensivi daca acestia prezinta depletie de sodiu sau hipovolemie, de exemplu, prin tratament diuretic sustinut, regim hiposodat, diaree, varsaturi sau hemodializa. Hipovolemia si/sau depletia sodica trebuie corectate inainte de administrarea unui inhibitor al ECA si trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica.

Pacientii cu insuficienta cardiaca au un risc mai mare de hipotensiune arteriala si este recomandata o doza initiala mai mica la initierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Riscul de hipotensiune arteriala este mai mare la inceputul tratamentului; acest efect se stabilizeaza intr-o saptamana sau doua si, in general, revine la nivelurile de pre-tratament, fara o scadere a eficacitatii terapeutice, in decurs de doua luni.

Este necesara precautie de cate ori este crescuta doza de captopril sau de diuretice la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Ca si in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare ischemice poate creste riscul de infarct miocardic sau de accident vascular cerebral. Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul trebuie asezat in pozitie de clinostatism. Poate fi necesara cresterea volumului cu solutie salina normala intravenoasa.

Sugarii, in special nou-nascutii, pot fi mai susceptibili la efectele adverse hemodinamice ale captoprilului. S-au raportat scaderi excesive, prelungite si imprevizibile ale tensiunii arteriale si complicatii asociate, inclusiv oligurie si convulsii.

Hipertensiune arteriala renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala si de insuficienta renala consecutiva la pacientii cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional care sunt tratati cu inhibitori ECA. Pierderea functiei renale poate sa apara numai cu modificari usoare ale creatininei serice. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat sub stricta supraveghere medicala, cu doze mici, cu cresterea atenta a dozelor si monitorizarea functiei renale.

Insuficienta renala
In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei ≤ 40 ml/min), doza initiala de captopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2), si apoi in functie de raspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutina a potasiului si a creatininei face parte din practica medicala normala pentru acesti pacienti.

Angioedem
Angioedemul extremitatilor, fetei, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei sau laringelui poate aparea la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu captopril. Acest lucru se poate intampla ȋn orice moment al tratamentului. Cu toate acestea, in cazuri rare, angioedemul sever poate aparea dupa tratamentul pe termen lung cu un inhibitor ECA. In astfel de cazuri, captoprilul trebuie intrerupt imediat si trebuie instituita o monitorizare adecvata pentru a asigura rezolutia completa a simptomelor, ȋnainte de externarea pacientului. In acele cazuri in care edemul s-a localizat la fata si la buze starea generala s-a ameliorat fara tratament, desi antihistaminicele au fost utile in ameliorarea simptomelor. Angioedemul care implica limba, glota sau laringele poate fi fatal. In cazul in care exista o afectare a limbii, a glotei sau a laringelui, susceptibile de a provoca obstructia cailor respiratorii trebuie administrat prompt un tratament adecvat care poate include solutie subcutanata de epinefrina 1:1000 (0,3 ml pana la 0,5 ml) si/sau masuri pentru asigurarea permeabilitatii cailor respiratorii. Pacientul trebuie spitalizat si tinut sub observatie timp de cel putin 12 pana la 24 de ore si nu trebuie externat pana la obtinerea disparitiei complete a simptomelor.

Pacientii de rasa neagra tratati cu inhibitori ECA au o incidenta mai mare de angioedem, comparativ cu pacientii de alte rase.

Pacientii cu antecedente de angioedem fara legatura cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot avea un risc crescut de angioedem in timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost, de asemenea, rareori raportat la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi), in unele cazuri nu a existat nici angioedem facial inainte si nivelul esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri, inclusiv scanare abdominala CT, sau cu ultrasunete sau la interventii chirurgicale, iar simptomele s-au remis dupa intreruperea tratamentului cu inhibitori ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA care prezinta dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Tuse
Tusea a fost raportata in timpul utilizarii inhibitorilor ECA. In mod caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si se remite dupa intreruperea tratamentului.

Insuficienta hepatica
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza pana la necroza hepatica fulminanta si (uneori) la deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut.

Pacientii tratati cu inhibitori ECA, care prezinta icter sau cresteri semnificative ale enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa tratamentul cu inhibitorul ECA si sa fie supravegheati adecvat din punct de vedere medical.

Hiperkaliemie
Au fost observate cresteri ale kaliemiei la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv captopril. Pacientii cu risc de aparitie a hiperkaliemiei sunt cei cu insuficienta renala, diabet zaharat, sau a celor care folosesc concomitent diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu, sau acei pacienti care utilizeaza alte medicamente asociate cu cresterea concentratiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparina). Daca utilizarea concomitenta a substantelor mentionate mai sus este considerata adecvata, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiei plasmatice de potasiu.

Litiu
Nu este recomandata asocierea litiului cu captopril datorita potentialei toxicitati a litiului (vezi pct. 4.5).

Stenoza aortica si de valva mitrala/cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Inhibitorii ECA trebuie administrati cu precautie la pacientii cu obstructie valvulara ventriculara stanga si obstructia tractului de ejectie si evitata in cazurile de soc cardiogen si obstructie hemodinamica semnificativa.

Neutropenie/agranulocitoza
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia si anemia au fost raportate la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu captopril. La pacientii cu functie renala normala si fara alti factori de risc, administrarea inhibitorilor ECA determina, rar, neutropenie. Captoprilul trebuie utilizat cu maxima prudenta la pacientii cu afectare vasculara in cadrul bolilor de colagen, la cei carora li se administreaza tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamida, sau o combinatie a acestor factori de risc, mai ales daca este prezenta si o disfunctie renala. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care in cateva situatii nu au raspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.

Daca captoprilul este utilizat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului de leucocite si numaratoarea diferentiala inainte de tratament, la fiecare 2 saptamani in primele 3 luni de tratament cu captopril, si, ulterior, periodic. In timpul tratamentului toti pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie (de exemplu, durere in gat, febra) atunci cand este efectuata monitorizarea numarului de leucocite. Captopril si alte medicamente concomitente (vezi pct. 4.5) trebuie intrerupte daca se constata sau se presupune neutropenie (neutrofile sub 1000/mm³).

La majoritatea pacientilor numarul de neutrofile revine rapid la normal dupa intreruperea captoprilului.

Proteinurie
Proteinuria poate sa apara in special la pacientii cu insuficienta renala existenta sau la doze relativ mari de inhibitori ai ECA.

Au fost observate proteine totale urinare mai mari de 1 g pe zi la aproximativ 0,7% din pacientii tratati cu captopril. Majoritatea pacientilor au prezentat dovezi de boli renale anterioare sau au primit doze relativ mari de captopril (mai mari de 150 mg/zi), sau ambele. Sindromul nefrotic a aparut la aproximativ o cincime dintre pacientii proteinurici. In cele mai multe cazuri, proteinuria s-a diminuat sau a disparut in termen de sase luni fie ca tratamentul cu captopril a fost continuat sau nu. Parametrii functiei renale, cum ar fi ureea si creatinina, rareori au fost modificati la pacientii cu proteinurie.

Pacientii cu boala renala preexistenta trebuie sa aiba estimari urinare de proteine (dip-stick pentru prima urina de dimineata) inainte de tratament si apoi periodic.

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii
Reactii anafilactice sustinute care pun viata in pericol au fost raportate rareori la pacientii care au suferit un tratament de desensibilizare cu venin de himenoptere in timp ce au primit un alt inhibitor ECA. La aceiasi pacienti, aceste reactii au fost evitate atunci cand inhibitorul ECA a fost intrerupt temporar, dar au reaparut la readministrarea accidentala. Prin urmare, este necesara prudenta la pacientii tratati cu inhibitori ECA care necesita astfel de proceduri de desensibilizare.

Reactii anafilactoide in timpul dializei cu membrane cu flux crescut/aferezei lipoproteinelor
Au fost raportate reactii anafilactice la pacientii hemodializati cu membrane cu flux crescut sau in curs de afereza a lipoproteinelor cu densitate mica cu absorbtie pe sulfat de dextran. La acesti pacienti, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de dializa, membrana sau o alta clasa de medicamente.

Interventii chirurgicale/anestezie
Poate aparea hipotensiune arteriala la pacientii supusi unei interventii chirurgicale majore sau in timpul tratamentului cu medicamente anestezice care sunt cunoscute pentru scaderea tensiunii arteriale. Daca apare hipotensiunea arteriala, aceasta poate fi corectata prin cresterea volumului.

Pacientii cu diabet zaharat
Nivelurile glicemiei trebuie monitorizate cu atentie la pacientii diabetici tratati anterior cu medicamente antidiabetice orale sau insulina, si anume in timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.

Functia renala la pacientii cu insuficienta cardiaca
Unii pacienti pot prezenta cresteri stabile de uree si creatinina peste 20% peste valorile normale sau initiale dupa tratamentul pe termen lung cu captopril. Cativa pacienti, in general cei cu afectiuni renale severe preexistente, au necesitat intreruperea tratamentului datorita cresterii progresive a creatininei.

Riscul de hipokaliemie
Combinatia unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic nu exclude aparitia hipokaliemiei. Trebuie efectuata o monitorizare regulata a potasemiei.

Diferente etnice
Similar altor inhibitori ai ECA, captoprilul este aparent mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra decat la cei din celelalte rase, probabil corelata cu o prevalenta mai mare a statusului hiporeninemic la populatia hipertensiva de rasa neagra.

Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct.4.3 si 4.6).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, a valorilor electrolitilor si a tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Diuretice care economisesc potasiu sau suplimente cu potasiu

Inhibitorii ECA atenueaza pierderea de potasiu indusa de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la cresteri semnificative ale concentratiilor serice de potasiu. Daca este indicata

utilizarea concomitenta din cauza hipokaliemiei, aceasta trebuie efectuata cu precautie si cu monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4).

Diuretice (tiazidice sau diuretice de ansa)

Tratamentul anterior cu diuretice in doze mari poate determina depletie de volum si un risc de hipotensiune arteriala la initierea tratamentului cu captopril (vezi pct. 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin intreruperea tratamentului cu diuretice, prin cresterea volumului sau aportului de sare sau prin initierea tratamentului cu o doza mica de captopril. Cu toate acestea, nu au fost gasite interactiuni medicamentoase semnificative clinic in studii specifice cu hidroclorotiazida sau cu furosemid.

Alte medicamente antihipertensive

Captopril a fost administrat in conditii de siguranta concomitent cu alte medicamente antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu, beta-blocante si blocantele de lunga durata ale canalelor de calciu).

Utilizarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectele hipotensive ale captoprilului. Utilizarea concomitenta cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte vasodilatatoare, trebuie facuta cu precautie.

Alfa blocante

Utilizarea concomitenta de medicamente alfa blocante poate creste efectele antihipertensive ale captoprilului si creste riscul de hipotensiune arteriala ortostatica.

Tratamente pentru infarct miocardic acut

Captopril poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (in doze cardiologice), trombolitice, beta-blocante si/sau nitrati, la pacientii cu infarct miocardic.

Litiu

In cazul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai ECA au fost raportate cresteri reversibile ale toxicitatii si ale concentratiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitenta de diuretice tiazidice poate creste suplimentar concentratiile plasmatice ale litiului si poate amplifica riscul de toxicitate a litiului asociat cu utilizarea inhibitorilor ECA. Folosirea captopril cu litiu nu este recomandata, insa daca asocierea este absolut necesara, concentratia plasmatica a litiului trebuie atent monitorizata (vezi pct. 4.4).

Antidepresive triciclice/antipsihotice

Inhibitorii ECA pot creste efectele hipotensive ale anumitor medicamente antidepresive triciclice si antipsihotice (vezi pct. 4.4). Poate apare hipotensiune arteriala ortostatica.

Alopurinol, procainamida, citostatice sau imunosupresoare

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie mai ales atunci cand acestea sunt utilizate in doze mai mari decat cele curent recomandate.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si inhibitorii ECA exercita un efect aditiv asupra cresterii potasemiei in timp ce functia renala poate scadea. Aceste efecte sunt, in principiu, reversibile. Rar, poate sa apara insuficienta renala acuta, in special la pacientii cu functie renala compromisa cum sunt pacientii varstnici sau deshidratati. Administrarea cronica de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA.

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA, pacientii trebuie atent monitorizati.

Antidiabetice

Studiile farmacologice au aratat ca administrarea inhibitorilor ECA, inclusiv captopril, poate potenta efectul de scadere a glucozei sanguine al insulinei si al antidiabeticelor orale cum este sulfonilureea la pacientii diabetici. Desi aceasta interactiune apare foarte rar, poate fi necesara reducerea dozei de antidiabetice in timpul tratamentului simultan cu inhibitori ECA.

Chimie clinica

Captopril poate provoca un test fals-pozitiv de urina pentru acetona.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, a blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Sarcina
Sarcina

Nu s-au facut la om studii controlate cu inhibitori ai ECA, dar un numar limitat de cazuri de expunere ȋn primul trimestru nu au aratat malformatii.

Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct.4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct.4.3 si 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hipopotasemie) (vezi pct.5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou nascutii si sugarii ai caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Datele farmacocinetice limitate indica existenta concentratiilor foarte mici in laptele matern (vezi pct. 5.2). Desi aceste concentratii par sa fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea captoprilului in timpul alaptarii nu este recomandata in cazul prematurilor si nici in primele saptamani dupa nastere, datorita riscului ipotetic de reactii adverse cardio-vasculare si renale, precum si datorita faptului ca nu exista suficienta experienta clinica.

In cazul sugarilor mai mari, utilizarea captoprilului de catre mamele care alapteaza poate fi luata in considerare daca acest tratament este necesar pentru mama iar copilul va fi supravegheat pentru a observa aparitia oricarei reactii adverse.

Condus auto 
Ca si in cazul altor antihipertensive, capacitatea de a conduce si de a folosi utilaje poate fi redusa, si anume la inceputul tratamentului, sau cand dozele sunt modificate, si, de asemenea, atunci cand este utilizat in asociere cu alcool, dar aceste efecte depind de susceptibilitatea individuala.

Reactii adverse 
Reactiile adverse sunt clasificate in functie de frecventa, folosind urmatoarea conventie:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si sub 1/100), rare (≥1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Reactiile adverse raportate pentru captopril si/sau cu tratamentul cu inhibitori ECA includ:

Tulburari hematologice si limfatice

Foarte rare: neutropenie/agranulocitoza (vezi pct.4.4), pancitopenie in particular la pacientii cu disfunctie renala (vezi pct. 4.4), anemie (inclusiv aplastica si hemolitica), trombocitopenie, limfadenopatie, eozinofilie, boli autoimune.

Tulburari metabolice si de nutritie

Mai putin frecvente: scaderea apetitului.

Foarte rare: hiperkaliemie, hiponatremie, hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Tulburari psihice

Frecvente: tulburari de somn. Foarte rare: confuzie, depresie.

Tulburari ale sistemului nervos Frecvente: disgeuzie, ameteli.

Mai putin frecvente: cefalee si parestezii. Rare: somnolenta.

Foarte rare: accidente cerebrovasculare, insuficienta cerebrovasculara si sincopa.

Tulburari oculare

Foarte rare: vedere incetosata.

Tulburari cardiace

Mai putin frecvente: tahicardie, aritmie, angina pectorala, palpitatii. Foarte rare: stop cardiac, soc cardiogenic.

Tulburari vasculare

Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4), sindrom Raynaud, eritem facial, paloare, hipotensiune arteriala ortostatica.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: tuse uscata, iritativa (neproductiva) (vezi pct.4.4), dispnee. Foarte rare: bronhospasm, rinita, alveolita alergica/pneumonie eozinofilica.

Tulburari gastrointestinale

Frecvente: greata, varsaturi, iritatie gastrica, dureri abdominale, diaree, constipatie, xerostomie, ulcer peptic, dispepsie.

Rare: stomatita/ulceratii aftoase, angioedem intestinal (vezi pct.4.4) Foarte rare: glosita, pancreatita.

Tulburari hepatobiliare

Foarte rare: afectarea functiei hepatice si colestaza (inclusiv icter), hepatita inclusiv cu necroza, cresterea bilirubinei sanguine, cresterea transaminazelor, fosfataza alcalina sangvina crescuta.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente: prurit cu sau fara eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate tranzitorii si alopecie Mai putin frecvente: edem angioneurotic (vezi pct.4.4)

Foarte rare: urticarie, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, fotosensibilitate, eritrodermie, reactii pemfigoide si dermatita exfoliativa.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv Foarte rare: mialgii, artralgii.

Tulburari renale si ale cailor urinare

Rare: afectare a functiei renale inclusiv insuficienta renala, poliurie, oligurie, cresterea frecventei urinare. Foarte rare: sindrom nefrotic.

Tulburari ale aparatului genital si ale sanului Foarte rare: disfunctie erectila, ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Mai putin frecvente: dureri toracice, oboseala, stare generala de rau, astenie. Foarte rare: febra.

Investigatii diagnostice

Foarte rare: proteinurie, eozinofilie, hiperkaliemie, hiponatremie, cresterea uremiei, cresterea creatininemiei, cresteri ale bilirubinei serice, scaderea hemoglobinei, a hematocritului, a leucocitelor a trombocitelor, titru ANA pozitiv, cresterea VSH.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptomele supradozajului sunt hipotensiune arteriala severa, soc, stupoare, bradicardie, tulburari electrolitice si insuficienta renala.

Trebuie sa se aplice masuri de prevenire a absorbtiei (de exemplu spalaturi gastrice, administrarea de adsorbanti si sulfat de sodiu in 30 de minute de la ingestie) si trebuie grabita eliminarea daca ingestia este recenta. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in pozitie de soc si trebuie administrate rapid completarile de sare si volum. Trebuie luat in considerare tratamentul cu angiotensina

II. Bradicardia sau reactiile vagale trebuie tratate prin administrarea de atropina. Utilizarea unui stimulator cardiac poate fi luat in considerare.

Captoprilul poate fi eliminat din circulatie prin hemodializa. Captoprilul nu este eliminat in mod corespunzator prin dializa peritoneala.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente active pe sistemul renina-angiotensina, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.

Cod ATC: C09A A01

Captoprilul este un inhibitor foarte specific si competitiv al enzimei de conversie a angiotensinei I (inhibitor ECA).

Efectele benefice ale inhibitorilor ECA par a rezulta in primul rand din suprimarea sistemului plasmatic renina-angiotensina-aldosteron. Renina este o enzima endogena sintetizata de rinichi si eliberata in circulatie unde transforma angiotensinogenul in angiotensina I o decapeptida relativ inactiva.

Angiotensina I este apoi transformata de enzima de conversie a angiotensinei, o peptidildipeptidaza, la angiotensina II. Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic responsabil pentru vasoconstrictia arteriala si cresterea tensiunii arteriale, precum si pentru stimularea glandei suprarenale de a secreta aldosteron. Inhibarea ECA determina scaderea plasmatica de angiotensina-II, care duce la scaderea activitatii vasoconstrictoare si a secretiei de aldosteron. Desi aceasta din urma este mica, poate sa apara o crestere mica a concentratiei plasmatice de potasiu, alaturi de sodiu si pierderi de lichid. Incetarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secretiei de renina determina o crestere a activitatii reninei plasmatice.

O alta functie a enzimei de conversie este de a degrada puternic bradikinina peptida kinin vasodepresiva la metaboliti inactivi. In consecinta, inhibarea ECA determina o activitate crescuta a sistemului circulant si local kalikreina-kinina care contribuie la vasodilatatia periferica prin activarea sistemului

prostaglandinelor. Este posibil ca acest mecanism sa fie implicat in efectul hipotensiv al inhibitorilor ECA si sa fie responsabil pentru anumite reactii adverse.

Reducerea tensiunii arteriale este de obicei maxima la 60 pana la 90 de minute dupa administrarea orala a unei doze individuale de captopril. Durata efectului este dependenta de doza. Reducerea tensiunii arteriale poate fi progresiva, astfel incat sunt necesare mai multe saptamani de tratament pentru a realiza atingerea efectelor terapeutice maximale. Efectele de reducere a tensiunii arteriale ale captoprilului si ale diureticelor tiazidice sunt aditive.

La pacientii cu hipertensiune arteriala, captoprilul determina o scadere a tensiunii arteriale in clinostatism si in ortostatism, fara a induce o crestere compensatorie a frecventei cardiace si nici retentie de apa si sodiu.

In investigatii hemodinamice, captoprilul a determinat o reducere marcata a rezistentei arteriale periferice. In general, nu au existat modificari relevante clinic ale fluxului plasmatic renal sau a ratei filtrarii glomerulare. La majoritatea pacientilor, efectul antihipertensiv a inceput aproximativ 15 pana la 30 minute dupa administrarea orala a captoprilului; efectul maxim a fost atins dupa 60 pana la 90 de minute. Reducerea maxima a tensiunii arteriale a unei doze specifice de captopril a fost, in general, vizibila dupa trei pana la patru saptamani.

La doza zilnica recomandata, efectul antihipertensiv persista chiar si in timpul tratamentului pe termen lung. Retragerea temporara a captoprilului nu produce nici o crestere rapida, excesiva a tensiunii arteriale (rebound). Tratamentul hipertensiunii arteriale cu captopril conduce, de asemenea, la o scadere a hipertrofiei ventriculare stangi.

Investigatiile hemodinamice la pacientii cu insuficienta cardiaca, a aratat ca captoprilul a determinat o scadere a rezistentei sistemice periferice si o crestere a capacitatii venoase. Acest lucru a dus la o reducere a presarcinii si postsarcinii a inimii (reducerea presiunii de umplere ventriculara). In plus, cresterea debitului cardiac, a indicelui de munca si a capacitatii de exercitiu au fost observate in timpul tratamentului cu captopril. Intr-un studiu clinic mare, controlat cu placebo la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga (FEVS ≤ 40%), dupa infarct miocardic, s-a aratat ca tratamentul cu captopril (initiat intre a 3-a si a16-a zi dupa infarct) a prelungit timpul de supravietuire si a redus mortalitatea cardiovasculara. Aceasta din urma s-a manifestat ca o intarziere in dezvoltarea insuficientei cardiace simptomatice si o reducere in necesitatea de spitalizare din cauza insuficientei cardiace comparativ cu placebo. S-a observat, de asemenea, o reducere a re-infarctului si a procedurilor de revascularizare cardiaca si/sau o reducere in necesarul de medicamente suplimentare cu diuretice si/sau digitalice sau o crestere a dozei acestora, comparativ cu placebo.

O analiza retrospectiva a aratat ca tratamentul cu captopril a redus infarctul recurent si procedurile de revascularizare cardiaca (nici nu au fost criteriile tinta ale studiului).

Un alt studiu clinic mare, controlat cu placebo la pacientii cu infarct miocardic a aratat ca tratamentul cu captopril (administrat in termen de 24 de ore de la eveniment si pentru o durata de o luna) dupa 5 saptamani, a redus semnificativ mortalitatea globala, comparativ cu placebo. Efectul favorabil al captoprilului pe mortalitatea generala a fost inca detectabil chiar si dupa un an. Nu a fost gasit nici un efect negativ in raport cu mortalitatea precoce in prima zi de tratament.

Efectele de cardioprotectie ale captoprilului sunt observate indiferent de varsta sau sexul pacientilor, de localizarea infarctului si tratamente concomitente cu o eficacitate dovedita in perioada post-infarct (trombolitice, beta-blocante si acid acetilsalicilic).

Nefropatie diabetica din diabetul de tip I

Intr-un studiu multicentric orb, dublu controlat cu placebo, in diabet insulino-dependent (de tip I) cu proteinurie, cu sau fara hipertensiune arteriala (a fost permisa administrarea concomitenta de alte antihipertensive pentru controlul tensiunii arteriale), captopril a redus semnificativ (cu 51%) timpul pentru dublarea concentratiei creatininei la momentul initial, comparativ cu placebo; incidenta insuficientei renale terminale (dializa, transplant) sau a decesului a fost, de asemenea, semnificativ mai putin frecventa sub captopril decat in grupul placebo (51%). La pacientii cu diabet si microalbuminurie, tratamentul cu captopril a redus excretia de albumina in termen de doi ani.

Efectele tratamentului cu captopril pe pastrarea functiei renale sunt in plus fata de orice beneficiu care poate a fost derivat din reducerea tensiunii arteriale.

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Captopril este un medicament activ pe cale orala, care nu necesita biotransformare pentru activare. Absorbtia minima medie este de aproximativ 75%. Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in decurs de 60-90 minute. Prezenta alimentelor in tractul gastro-intestinal reduce absorbtia cu aproximativ 30-40%. Aproximativ 25-30% din medicamentul circulant se leaga de proteinele plasmatice.

Timpul aparent de injumatatire prin eliminare al captoprilului nemodificat este de aproximativ 2 ore. Mai mult de 95% din doza absorbita se elimina prin urina in 24 de ore, 40-50% este nemodificata, iar restul sunt metaboliti inactivi disulfura (captopril sulfura si captopril cisteina disulfura). Insuficienta renala ar putea duce la acumularea de medicament. Prin urmare, la pacientii cu insuficienta renala trebuie redusa doza si/sau intervalul de dozare prelungit (vezi pct. 4.2).

Studiile la animale indica faptul ca captoprilul nu traverseaza bariera hematoencefalica intr-o masura semnificativa.

Alaptarea

Intr-un raport referitor la doisprezece femei carora li s-a administrat oral 100 mg captopril de trei ori pe zi, valoarea medie a concentratiei maxime in lapte a fost de 4,7 μg/l si s-a inregistrat la 3,8 ore dupa administrarea dozei. Pe baza acestor informatii, doza zilnica maxima pe care un sugar alaptat o va primi este mai mica de 0,002% din doza materna zilnica.

5.3 Date preclinice de siguranta
Studiile pe animale efectuate cu captopril in timpul organogenezei nu au demonstrat efecte teratogene, dar captopril a produs toxicitate fetala la mai multe specii, inclusiv mortalitatea fatului in timpul sarcinii tardive, retard de crestere si mortalitate postnatala la sobolan. Datele preclinice nu au evidentiat nici un alt risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitate cu doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea.