Caramlo 8mg/5mg, 28 comprimate, Zentiva

Indicatii
Caramlo este indicat ca tratament de substitutie la pacientii adulti cu hipertensiune arteriala esentiala a caror tensiune arteriala este controlata adecvat cu amlodipina si candesartan administrate concomitent in aceleasi doze.

Dozaj
Doze

Pacientii trebuie sa utilizeze concentratia corespunzatoare cu tratamentul administrat anterior. Pentru dozele uzuale sunt disponibile diferite concentratii ale acestui medicament.

O doza zilnica de candesartan cilexetil 8 mg si amlodipina 5 mg poate fi administrata sub forma unui comprimat de Caramlo 8 mg/5 mg.

O doza zilnica de candesartan cilexetil 16 mg si amlodipina 10 mg poate fi administrata sub forma a doua comprimate de Caramlo 8 mg/5 mg sau a unui singur comprimat de Caramlo 16 mg/10 mg.

Doza maxima zilnica de candesartan cilexetil este de 32 mg, iar doza maxima zilnica de amlodipina este de 10 mg.

Varstnici (cu varsta de 65 de ani si peste)

Se recomanda prudenta atunci cand este necesara cresterea dozei (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze pentru pacientii cu insuficienta hepatica. Caramlo este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa si la pacientii cu sindrom de colestaza (vezi pct 4.3, 4.4 si 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara modificarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (cu un clearance al creatininei mai mare de 15 ml/min, vezi pct. 4.4 si 5.2). Se recomanda monitorizarea concentratiilor serice ale potasiului si creatininei la pacientii cu insuficienta renala moderata.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea utilizarii Caramlo la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele pot fi administrate cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, derivati de dihidropiridine sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Hipotensiune arteriala severa.

Soc, inclusiv socul cardiogen.

Obstructia caii de ejectie a ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica de grad inalt).

Insuficienta cardiaca instabila hemodinamic dupa infarct miocardic acut.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Insuficienta hepatica severa si/sau sindrom de colestaza.

Administrarea concomitenta a Caramlo cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Amlodipina

Siguranta si eficacitatea utilizarii amlodipinei in timpul crizei hipertensive nu au fost stabilite.

Insuficienta cardiaca

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. Un studiu de lunga durata, placebo- controlat, care a inclus pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasele NYHA III si IV) a aratat o incidenta crescuta a cazurilor de edem pulmonar in grupul pacientilor tratati cu amlodipina, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

Blocantele canalelor de calciu, incluzand amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece pot creste riscul aparitiei altor evenimente cardiovasculare si mortalitatea.

Insuficienta hepatica

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite inca recomandari cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu doza cea mai mica din intervalul de doze terapeutice si se recomanda precautie, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozei. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara cresterea lenta a dozelor si monitorizarea atenta.

Varstnici

La pacientii varstnici, se recomanda precautie in cazul cresterii dozei (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta renala

La acesti pacienti, amlodipina poate fi administrata in doze uzuale. Modificarile concentratiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.

Candesartan

Insuficienta renala

Similar altor medicamente care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron, modificarile functiei renale pot fi anticipate la pacientii susceptibili tratati cu candesartan.

Atunci cand se utilizeaza candesartan la pacientii hipertensivi cu insuficienta renala, este recomandata monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei. Exista o experienta limitata la pacientii cu insuficienta renala severa sau in stadiu terminal (Clcreatinina mai putin de 15 ml/min). La acesti pacienti doza de candesartan trebuie crescuta cu precautie, monitorizandu-se indeaproape tensiunea arteriala. Evaluarea pacientilor cu insuficienta cardiaca trebuie sa includa evaluari periodice ale functiei renale, in special la pacientii varstnici cu varsta de 75 ani sau peste si la pacientii cu afectare a functiei renale. In timpul cresterii dozei de candesartan, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei. Studiile clinice in insuficienta cardiaca nu includ pacientii cu creatinina serica mai mare de 265 μmol/l (mai mare de 3 mg/dl).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Hemodializa

In timpul dializei, tensiunea arteriala poate fi in mod special sensibila la blocarea receptorului AT1, ca urmare a reducerii volumului plasmatic si a activarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Ca urmare, la pacientii carora li se efectueaza hemodializa, doza de candesartan cilexetil trebuie crescuta treptat cu atentie, cu monitorizarea stricta a tensiunii arteriale.

Stenoza a arterei renale

Medicamentele care influenteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, inclusiv antagonistii receptorului de angiotensina II (AIIRA), pot determina cresterea concentratiilor plasmatice de uree si creatinina la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau cu stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional.

Transplant renal

Exista experienta limitata referitoare la utilizarea de candesartan la pacientii la care s-a efectuat recent un transplant renal.

Hipotensiune arteriala

In timpul tratamentului cu candesartan la pacientii cu insuficienta cardiaca poate aparea hipotensiunea arteriala. De asemenea, hipotensiunea arteriala poate sa apara la pacientii hipertensivi cu hipovolemie intravasculara, cum sunt cei carora li se administreaza doze mari de diuretice. Este necesara prudenta la initierea tratamentului si trebuie incercata corectarea hipovolemiei.

Anestezie si interventie chirurgicala

Poate aparea hipotensiunea arteriala in timpul anesteziei si a interventiei chirurgicale la pacientii tratati cu antagonisti ai angiotensinei II, ca urmare a blocarii sistemului renina-angiotensina. Foarte rar, hipotensiunea arteriala poate fi atat de severa astfel incat poate impune utilizarea de lichide intravenoase si/sau medicamente vasopresoare.

Stenoza de valva aortica si stenoza de valva mitrala (cardiomiopatie hipertrofica obstructiva) Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicata o atentie deosebita la pacientii cu stenoza de valva aortica sau stenoza de valva mitrala semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cu cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar

Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, in general, la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de candesartan nu este recomandata la aceasta categorie de pacienti.

Hiperkalemie

Utilizarea concomitenta de candesartan si diuretice care economisesc potasiul, suplimente care contin potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot determina cresterea potasemiei (de exemplu, heparina, co-trimoxazol, cunoscut si ca trimetoprim/sulfametoxazol), poate duce la cresterea concentratiei plasmatice de potasiu la pacientii hipertensivi. Monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu trebuie efectuata corespunzator.

La pacientii cu insuficienta cardiaca tratati cu candesartan, poate sa apara hiperkalemia. Se recomanda monitorizarea periodica a concentratiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseste potasiul (de exemplu, spironolactona) si cu candesartan nu este recomandata si trebuie sa fie luata in considerare numai dupa o evaluare atenta a potentialelor beneficii si riscuri.

Atentionari generale

La pacientii al caror tonus vascular si functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boala renala preexistenta, inclusiv stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care influenteaza acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau rareori, cu insuficienta renala acuta. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusa in cazul administrarii de ARAII. Similar oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cerebro-vasculara ischemica poate duce la un infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potentat de alte medicamente cu proprietati de reducere a tensiunii arteriale, fie ca sunt prescrise ca antihipertensive ori pentru alte indicatii terapeutice.

Sarcina

Tratamentul cu ARAII nu trebuie inceput in timpul sarcinii. Cu exceptia cazurilor in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Atentionari cu privire la excipienti

Acest medicament contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Interactiuni legate de amlodipina

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4

Utilizarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice de tip azol, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la cresterea semnificativa a expunerii la amlodipina rezultand un risc crescut de hipotensiune arteriala. Semnificatia clinica a acestor variatii ale farmacocineticii poate fi mai pronuntata la varstnici. Se recomanda monitorizare clinica atenta a pacientilor si poate fi necesara ajustarea dozei.

Inductori ai CYP3A4

Dupa administrarea concomitenta de inductori cunoscuti ai CYP3A4, concentratiile plasmatice ale amlodipinei pot varia. Prin urmare, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si trebuie luata in considerare ajustarea atenta a dozelor atat in timpul cat si dupa medicatia concomitenta, in special in cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunatoare).

Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandata, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescuta la anumiti pacienti, ducand la cresterea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, dupa administrarea de verapamil si administrarea intravenoasa de dantrolen, au fost observate fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular in asociere cu hiperkaliemie. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacientii susceptibili de hipertermie maligna si in abordarea terapeutica a hipertermiei maligne.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul hipotensor al amlodipinei se cumuleaza cu efectele de scadere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu efecte antihipertensive.

In studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a influentat proprietatile farmacocinetice ale atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Tacrolimus

Exista un risc de crestere a concentratiilor sanguine de tacrolimus la administrarea concomitenta cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor sanguine de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus atunci cand este necesar.

Obiectivul mecanic al inhibitorilor de rapamicina (mTOR)

Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. In cazul administrarii concomitente cu inhibitorii mTOR, amlodipina poate creste expunerea la inhibitorii mTOR.

Ciclosporina

Nu au fost efectuate studii de interactiune cu ciclosporina si amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte grupe de pacienti, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile ale concentratiei minime de ciclosporina (in medie 0% - 40%). Monitorizarea concentratiei de ciclosporina la pacientii cu transplant renal care primesc tratament cu amlodipina trebuie luata in considerare, si reducerea dozei de ciclosporina trebuie efectuata dupa cum este necesar.

Simvastatina

Administrarea concomitenta de doze multiple de amlodipina 10 mg cu simvastatina 80 mg a dus la cresterea cu 77% a expunerii la simvastatina comparativ cu simvastatina in monoterapie. Trebuie limitata doza zilnica de simvastatina la 20 mg la pacientii in tratament cu amlodipina.

Interactiuni legate de candesartan

Blocada duala a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociata cu frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si functia renala afectata (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Litiu

In timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice de litiu si ale toxicitatii litiului. Un efect similar poate sa apara in cazul utilizarii ARAII. Utilizarea concomitenta a candesartanului cu litiu nu este recomandata. Daca aceasta utilizare concomitenta se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de litiu.

AINS

Cand se administreaza ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g pe zi) si AINS neselective), poate aparea diminuarea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitenta a ARAII si AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a functiei renale, incluzand o posibila insuficienta renala acuta si o crestere a potasemiei, mai ales la pacientii cu disfunctie renala preexistenta. Aceasta asociere trebuie administrata cu precautie, mai ales la varstnici. Pacientii trebuie hidratati corespunzator si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa inceperea tratamentului concomitent si periodic dupa aceea.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente continand potasiu, substituenti de sare care contin potasiu si alte substante care pot creste concentratia plasmatica a potasiului

Utilizarea concomitenta de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente continand potasiu, de substituenti de sare care contin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparina) poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de potasiu. In consecinta, trebuie realizata monitorizarea stricta a potasemiei (vezi pct. 4.4).

Substantele active care au fost investigate in studiile clinice de farmacocinetica includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adica etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina si enalaprilul. Nu au fost identificate interactiuni semnificative farmacocinetic cu aceste medicamente.

Sarcina
Sarcina

Caramlo nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina, deoarece nu sunt disponibile date si nu a fost stabilit profilul de siguranta nici pentru amlodipina, nici pentru candesartan. Utilizarea la inceputul sarcinii este recomandata numai in cazurile in care nu exista o alternativa terapeutica mai sigura si cand boala in sine prezinta un risc mai mare pentru mama si fat.

Caramlo este contraindicat in al doilea si al treilea trimestru de sarcina, din cauza continutului de candesartan.

Amlodipina

Siguranta utilizarii amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilita. In studiile efectuate la animale a fost observata toxicitate asupra functiei de reproducere in cazul utilizarii de doze mari (vezi pct. 5.3).

Candesartan

Utilizarea ARAII nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu toate ca nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceput un tratament alternativ. Se cunoaste faptul ca expunerea la ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scadere a functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Daca expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Alaptarea

Amlodipina se excreta in laptele uman. Proportia dozei materne primite de catre sugari a fost estimata cu un interval interquartilic de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei la sugari nu este cunoscut. Nu sunt disponibile informatii cu privire la administrarea candesartanului in timpul alaptarii. Prin urmare administrarea Caramlo nu este recomandata in timpul alaptarii, fiind de preferat tratamente alternative cu un profil de siguranta mai bine stabilit, in special in timpul alaptarii nou nascutilor sau prematurilor.

Fertilitatea Amlodipina

La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu efectuat la sobolani au fost observate reactii adverse asupra fertilitatii la masculi (vezi pct. 5.3).

Candesartan

In studiile efectuate la animale, candesartan cilexetil nu a avut niciun efect advers asupra fertilitatii la sobolani (vezi pct 5.3)

Condus auto
Caramlo are influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Daca pacientii care utilizeaza Caramlo prezinta ameteli, cefalee, oboseala sau greata, capacitatea de a reactiona poate fi afectata. Se recomanda precautie, in special la inceputul tratamentului.

Reactii adverse
Reactiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (amlodipina sau candesartan), pot fi potentiale reactii adverse la Caramlo.

Reactii adverse legate de amlodipina

Rezumatul profilului de siguranta

Cel mai frecvent raportate reactii adverse pe durata tratamentului sunt somnolenta, ameteli, cefalee, palpitatii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greata, edeme maleolare, edem si oboseala.

Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu amlodipina, cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente ((≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

In fiecare grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

*corelate in principal cu colestaza. Reactii adverse legate de candesartan

Tratamentul hipertensiunii arteriale

In studiile clinice controlate, reactiile adverse au fost usoare si tranzitorii. Incidenta globala a reactiilor adverse nu a evidentiat nicio asociere cu doza sau varsta. Intreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost similara pentru candesartan cilexetil (3,1%) si in cazul administrarii placebo (3,2%).

Intr-o analiza centralizata a datelor din studiile clinice efectuate la pacienti hipertensivi, reactiile adverse in cazul administrarii de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidente a evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel putin 1% mai mari decat incidenta in cazul administrarii placebo. Conform acestei definitii, cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost ameteli/vertij, cefalee si infectie respiratorie.

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse din studiile clinice si experienta de dupa punerea pe piata. Frecventele utilizate in tabelele de la punctul 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

Rezultate de laborator

In general, nu au existat influente clinice importante ale administrarii de candesartan asupra rezultatelor testelor de laborator de rutina. Ca si pentru alti inhibitori ai sistemului renina-angiotensina- aldosteron s-au observat mici scaderi ale valorii hemoglobinei. In general, nu este necesara monitorizarea analizelor de laborator de rutina, la pacientii care utilizeaza candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice de potasiu si creatinina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata, la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Nu exista experienta cu privire la supradozajul Caramlo. Principalele manifestari posibile ale unui supradozaj sunt hipotensiunea arteriala marcata si ametelile. Supradozajul cu amlodipina poate determina vasodilatatie periferica excesiva si posibil tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica marcata si, probabil, prelungita, care a evoluat spre soc cu final letal. In raportarile de cazuri individuale de supradozaj (de pana la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a desfasurat fara evenimente.

Abordare terapeutica

Daca ingestia este recenta, trebuie luata in considerare inducerea varsaturilor si lavajul gastric. Administrarea de carbune activat la voluntari sanatosi imediat sau in primele doua ore dupa ingestia de amlodipina 10 mg a fost demonstrata ca reduce rata de absorbtie a amlodipinei. Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic din cauza supradozajului de Caramlo necesita sustinere cardiovasculara activa incluzand monitorizarea frecventa a functiei cardiace si respiratorii, ridicarea extremitatilor si monitorizarea atenta a volumului fluidelor circulatorii si a diurezei. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utila pentru corectarea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia ca utilizarea acestuia sa nu fie contraindicata. Administrarea intravenoasa de gluconat de calciu poate fi benefica, pentru a antagoniza efectele blocarii canalelor de calciu.

Atat candesartanul cat si amlodipina nu sunt hemodializabile.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, antagonisti ai angiotensinei II si blocanti de canale de calciu, codul ATC: C09DB07

Caramlo este o combinatie in doza fixa de doua medicamente antihipertensive cu mecanisme complementare pentru controlul hipertensiunii la pacientii cu hipertensiune arteriala esentiala: amlodipina apartine clasei de medicamente agoniste ale canalelor de calciu si candesartanul apartine clasei de medicamente antagoniste ale angiotensinei II. Combinatia in doza fixa a acestor substante are un efect antihipertensiv aditiv, scazand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat oricare dintre componente administrata singura.

Amlodipina

Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridine (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu), inhiband influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul miocardului si musculaturii vasculare netede.

Mecanismul actiunii antihipertensive este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede.

Mecanismul exact prin care amlodipina isi exercita efectul antianginos nu este pe deplin cunoscut, insa amlodipina reduce manifestarile de etiologie ischemica prin urmatoarele doua actiuni:

Amlodipina dilata arteriolele periferice si, astfel, scade rezistenta periferica sistemica (postsarcina) impotriva careia functioneaza inima. Deoarece alura ventriculara ramane constanta, aceasta reducere a travaliului cardiac determina scaderea consumului de energie si a necesarului de oxigen la nivelul miocardului.

Mecanismul de actiune al amlodipinei implica, probabil, si dilatarea arterelor coronare principale si a arteriolelor coronare, atat in zonele miocardice indemne, cat si in cele ischemice. La pacientii cu spasm arterial coronarian (angina pectorala Prinzmetal sau angina varianta), aceasta vasodilatatie creste aportul de oxigen la nivelul miocardului.

La pacientii cu hipertensiune arteriala, administrarea zilnica in doza unica determina scaderea semnificativa clinic a tensiunii arteriale atat in clinostatism cat si in ortostatism, timp de 24 de ore. Datorita instalarii lente a actiunii, hipotensiunea arteriala acuta nu este o caracteristica a administrarii de amlodipina.

Amlodipina nu a fost asociata cu nicio reactie adversa metabolica sau cu modificari ale concentratiilor plasmatice ale lipidelor si, ca urmare, poate fi utilizata la pacienti cu astm bronsic, diabet zaharat si guta.

Candesartan

Mecanism de actiune

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteron si are un rol in fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficientei cardiace si altor afectiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol in patogeneza hipertrofiei si leziunilor de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstrictia, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei saline si lichidiene si stimularea proliferarii celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).

Efecte farmacodinamice

Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orala. Este rapid transformat in substanta activa, candesartan, prin hidroliza esterului in timpul absorbtiei din tractul gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT1, legandu-se puternic si disociindu-se lent de receptor. Nu prezinta activitate agonista.

Candesartan nu inhiba ECA, enzima care transforma angiotensina I in angiotensina II si degradeaza bradikinina. Nu exista niciun efect asupra ECA si nicio potentare a bradikininei sau a substantei P. In studiile clinice controlate care compara candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenta tusei a fost mai mica la pacientii carora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leaga si nu inhiba alti receptori hormonali sau canale ionice importante in reglarea cardiovasculara.

Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) in relatie cu dozele, rezulta din concentratiile plasmatice crescute de renina, concentratiile angiotensinei I si angiotensinei II si din scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron.

Eficacitate si siguranta clinica Hipertensiunea arteriala

In tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determina o scadere de lunga durata a tensiunii arteriale, dependenta de doza. Actiunea antihipertensiva se datoreaza scaderii rezistentei sistemice periferice, fara cresterea reflexa a frecventei cardiace. Nu exista niciun indiciu de hipotensiune arteriala grava sau exagerata dupa administrarea primei doze sau de efect de rebound dupa intreruperea tratamentului.

Dupa administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, in general, in decurs de 2 ore. In timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, in cazul administrarii oricarei doze, se obtine, in general, in decurs de patru saptamani si se mentine pe parcursul tratamentului de lunga durata. Conform unei meta-analize, efectul aditional mediu al unei cresteri de doza de la 16 mg la 32 mg o data pe zi este scazut. Luand in considerare variabilitatea inter-individuala, la unii pacientii se asteapta mai mult decat efectul mediu. Administrarea de candesartan cilexetil o data pe zi determina o scadere lenta si eficienta a tensiunii arteriale dupa 24 de ore, cu mici diferente intre efectul maxim si minim obtinut pe durata intervalului dintre administrarea dozelor. Efectul antihipertensiv si tolerabilitatea candesartanului si losartanului au fost comparate in doua studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1268 pacienti cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata. Reducerea minima a tensiunii arteriale (sistolica/diastolica) a fost 13,1/10,5 mmHg in cazul administrarii de candesartan cilexetil 32 mg o data pe zi si 10/8,7 mmHg la administrarea a 100 mg losartan potasiu o data pe zi (diferente in scaderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p mai mic de 0,0001/p mai mic de 0,0001).

Atunci cand candesartan cilexetil este utilizat impreuna cu hidroclorotiazida, efectul de scadere al tensiunii arteriale este aditiv. Un efect antihipertensiv crescut este, de asemenea, observat atunci cand candesartan cilexetil este administrat in combinatie cu amlodipina si felodipina.

Medicamentele care inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron au efect hipertensiv mai putin pronuntat la pacientii apartinand rasei negre (de obicei, populatie cu concentratie plasmatica scazuta de renina) decat la pacientii apartinand altor rase. Acest lucru este valabil si in cazul administrarii de candesartan. Intr-un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5156 pacienti cu hipertensiune arteriala diastolica, reducerea tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mica la pacientii apartinand rasei negre fata de cei apartinand altor rase (14,4/10,3 mmHg fata de 19/12,7 mmHg, p mai mic de 0,0001/p mai mic de 0,0001).

Administrarea de candesartan creste fluxul sanguin renal si fie nu influenteaza, fie creste rata de filtrare glomerulara, in timp ce rezistenta vasculara renala si fractia de filtrare sunt scazute. Intr-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienti hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 si microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scazut eliminarea urinara a albuminei (raportul albumina/creatinina, in medie 30%, II 95% 15-42%). In prezent nu exista date referitoare la efectul administrarii de candesartan cilexetilului asupra progresului nefropatiei diabetice.

Efectele administrarii de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o data pe zi, asupra morbiditatii si mortalitatii cardio-vasculare au fost evaluate intr-un studiu clinic randomizat efectuat la 4937 de pacienti varstnici (cu varsta cuprinsa intre 70-89 ani; 21% cu varsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata, monitorizati pe o durata medie de 3,7 ani (Studiul capacitatii cognitive si prognosticului la varstnici). Pacientilor li s-au administrat candesartan

cilexetil sau placebo impreuna cu alte tratamente antihipertensive, utilizate daca a fost necesar. Tensiunea arteriala a fost scazuta de la 166/90 la 145/80 mmHg in grupul tratat cu candesartan cilexetil si de la 167/90 la 149/82 mmHg in grupul de control. Nu a existat nicio diferenta semnificativa statistic in ceea ce priveste criteriul final principal de evaluare, adica evenimentele cardio-vasculare majore (mortalitatea cardio-vasculara, accidentele vasculare cerebrale non-letale si infarctul miocardic non-letal). In grupul tratat cu candesartan cilexetil au existat 26,7 evenimente/1000 pacient-ani, fata de 30 evenimente/1000 pacient-ani in grupul de control (risc relativ 0,89, 95% II 0,75-1,06, p=0,19).

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie si distributie

Amlodipina

Dupa administrarea orala a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbita si atinge concentratia plasmatica maxima dupa 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a fost estimata intre 64% si 80%: Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro au aratat ca aproximativ 97,5% din amlodipina circulanta este legata de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentata de ingestia de alimente.

Candesartan

Dupa administrarea pe cale orala, candesartan cilexetil este transformat in substanta activa candesartan. Biodisponibilitatea absoluta a candesartanului este de aproximativ 40% dupa administrarea unei solutii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativa a comprimatelor care contin candesartan comparativ cu aceeasi solutie orala este de aproximativ 34%, cu foarte mici variatii. Biodisponibilitatea absoluta estimata a comprimatelor este de 14%. Concentratia plasmatica maxima (Cmax) se atinge in decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentratiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu cresterea dozelor, in intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferente in functie de sex in ceea ce priveste farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentratiei plasmatice de candesartan in functie de timp (ASC) nu este influentata in mod semnificativ de consumul de alimente. Candesartanul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distributie al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este influentata de ingestia de alimente. Metabolizare si eliminare

Amlodipina

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore si este in concordanta cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic, rezultand metaboliti inactivi, si se excreta in urina in proportie de 10% sub forma nemodificata si de 60% sub forma de metaboliti.

Candesartan

Candesartanul se elimina, in principal, nemodificat prin urina si bila si doar intr-o mica masura prin metabolizare hepatica (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interactiuni indica lipsa efectului asupra CYP2C9 si CYP3A4. Pe baza datelor obtinute in vitro, nu este de asteptat aparitia unor interactiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependenta de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumuleaza ca urmare a administrarii de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renala a candesartanului se face atat prin filtrare glomerulara cat si prin secretie tubulara activa. Dupa administrarea unei doze orale de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doza se excreta in urina sub forma de candesartan si aproximativ 7% din doza se excreta ca metabolit inactiv, in timp ce aproximativ 56% din doza se regaseste in materiile fecale sub forma de candesartan si 10% sub forma de metabolit inactiv.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica Amlodipina

Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea la pacienti cu insuficienta hepatica. Pacientii cu insuficienta hepatica au clearance-ul amlodipinei redus, fapt care duce la un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare crescut si o crestere a ASC cu aproximativ 40-60 %.

Candesartan

In doua studii, ambele incluzand pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, a existat o crestere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% intr-un studiu si de 80% in celalalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu exista experienta la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Varstnici

Amlodipina

Timpul necesar pentru realizarea concentratiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la pacientii tineri si varstnici. Clearance-ul amlodipinei tinde sa scada, determinand o crestere a ASC si a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare la pacientii varstnici. La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, cresterile ASC si timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare au fost cele preconizate pentru grupul de varsta studiat.

Candesartan

La pacientii varstnici (cu varsta peste 65 ani) Cmax si ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50%, respectiv 80%, comparativ cu pacientii tineri. Cu toate acestea, raspunsul tensiunii arteriale si aparitia reactiilor adverse sunt similare dupa administrarea unei doze de candesartan cilexetil la pacientii tineri si varstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.2).

Insuficienta renala

Amlodipina

Modificarile in concentratiile plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.

Candesartan

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata Cmax si ASC pentru candesartan au crescut pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de injumatatire plasmatica nu s-a modificat, comparativ cu pacientii cu functie renala normala.

Modificarile corespunzatoare la pacientii cu insuficienta renala severa au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T½ prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacientii cu insuficienta renala severa. ASC pentru candesartan, la pacientii care efectueaza sedinte de hemodializa a fost similara cu cea observata la pacientii cu insuficienta renala severa.

Date preclinice de siguranta
Amlodipina

Toxicitatea asupra functiei de reproducere

Studiile privind toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani si soareci au aratat intarziere a datei nasterii, prelungire a travaliului si scadere a supravietuirii puilor in cazul administrarii unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decat doza maxima recomandata la om, exprimata in mg/kg.

Afectarea fertilitatii

Nu au existat efecte asupra fertilitatii la sobolanii tratati cu amlodipina (masculi timp de 64 de zile si femele timp de 14 zile, inainte de imperechere) la doze pana la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maxima recomandata la oameni, de 10 mg, exprimata in mg/m2). Intr-un alt studiu efectuat la sobolani, in cadrul caruia masculii de sobolan au fost tratati cu amlodipina besilat timp de 30 de zile, cu o doza comparabila cu doza administrata la om, exprimata in mg/kg, s-a observat scaderea concentratiei plasmatice a hormonului foliculostimulant si a testosteronului, precum si scaderea densitatii spermei si a numarului de spermatide mature si celule Sertoli.

Carcinogeneza, mutageneza

La sobolanii si soarecii carora li s-a administrat amlodipina in dieta timp de doi ani, la concentratii calculate sa asigure valori ale dozelor de 0,5, 1,25 si 2,5 mg/kg si zi nu s-au evidentiat dovezi de carcinogenitate. Cea mai mare doza administrata (la soarece doza similara cu doza zilnica maxima recomandata la om de 10 mg, iar la sobolani o doza de doua ori mai mare*, exprimata in mg/m2) a fost apropriata de doza maxima tolerata pentru soareci, dar nu si pentru sobolani.

Studii de mutagenitate nu au relevat reactii legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor.

*Raportat la un pacient cu greutatea de 50 kg.

Candesartan

S-a observat fetotoxicitate pentru sarcina in stadiile avansate (vezi pct 4.6)

Nu s-a evidentiat toxicitate sistemica anormala sau asupra organului tinta, ca urmare a administrarii dozelor semnificative clinic. In studiile preclinice de siguranta, administrarea de candesartan in doze mari a avut efect asupra rinichilor si asupra parametrilor hematiilor, la soareci, sobolani, caini si maimute. Administrarea de candesartan a determinat o scadere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobina, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrite interstitiale, dilatare tubulara, tubuli bazofilici; concentratii plasmatice crescute de uree si creatinina) au fost provocate de candesartan, fiind considerate efecte secundare ale efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. In plus, candesartanul produce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat ca aceste modificari au fost determinate de actiunea farmacologica a candesartanului.

Hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare ca urmare a administrarii dozelor terapeutice de candesartan la om este irelevanta.

Datele din testele de mutagenicitate in vitro sau in vivo, au indicat absenta activitatii mutagene sau clastogene pentru candesartan in conditiile utilizarii clinice.