Indicatii
Hipertensiune arteriala esentiala. Angina pectorala cronica stabila. Tratament adjuvant in insuficienta cardiaca stabila cronica, moderata pana la severa.
Dozaj
Administrare orala.
Hipertensiune arteriala esentiala:
Carvedilol Sandoz poate fi utilizat in tratamentul hipertensiunii arteriale, in monoterapie sau in asociere cu alte antihipertensive, in special cu diuretice tiazidice. Se recomanda o doza zilnica unica, cu toate acestea doza maxima recomandata pentru o administrare este 25 mg, iar doza maxima zilnica este 50 mg.
Adulti
Doza initiala recomandata este 12,5 mg o data pe zi, in primele doua zile. Apoi, tratamentul se continua cu doze de 25 mg pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta in continuare treptat, la intervale de cel putin doua saptamani.
Varstnici
Doza initiala recomandata in tratamentul hipertensiunii arteriale, este 12,5 mg o data pe zi, care, de asemenea, poate fi suficienta pentru continuarea tratamentului.
Cu toate acestea, daca raspunsul terapeutic nu este adecvat la aceasta doza, ulterior doza poate fi crescuta treptat la intervale de cel putin doua saptamani.
Angina pectorala cronica stabila:
Se recomanda o schema de tratament cu doua administrari pe zi.
Adulti
Doza initiala recomandata este 12,5 mg de doua ori pe zi, in primele doua zile. Apoi, tratamentul se continua cu doze de 25 mg de doua ori pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta in continuare, treptat, la intervale de cel putin doua saptamani, pana la doza maxima recomandata de 100 mg pe zi, fractionata in doua administrari (de doua ori pe zi).
Varstnici
Doza initiala recomandata este 12,5 mg de doua ori pe zi, in primele doua zile. Ulterior, tratamentul se continua cu doza de 25 mg de doua ori pe zi, care este doza zilnica maxima recomandata.
Insuficienta cardiaca:
Carvedilol Sandoz se administreaza in tratamentul insuficientei cardiace moderate pana la severe in asociere cu terapia conventionala standard cu diuretice, inhibitori ai ECA, digitalice si/sau vasodilatatoare. Pacientul trebuie sa fie stabil clinic (fara modificari in clasele NYHA, fara spitalizare din cauza insuficientei cardiace) si terapia standard trebuie sa fi fost stabila cel putin 4 saptamani inainte de initierea tratamentului. Suplimentar, pacientul trebuie sa aiba o fractie de ejectie a ventriculului stang redusa, frecventa cardiaca trebuie sa fie > 50 batai pe minut si tensiunea arteriala sistolica > 85 mm Hg (vezi pct. 4.3).
Doza initiala este de 3,125 mg de doua ori pe zi, timp de doua saptamani. Daca aceasta doza este tolerata, doza de carvedilol poate fi crescuta incet la intervale de cel putin doua saptamani pana la 6,25 mg de doua ori pe zi, apoi la 12,5 mg de doua ori pe zi si in final pana la 25 mg de doua ori pe zi. Doza trebuie crescuta pana la doza maxima tolerata de pacient.
Doza maxima recomandata este de 25 mg de doua ori pe zi, la pacientii cu greutatea corporala mai mica de 85 kg si 50 mg de doua ori pe zi la pacientii cu greutatea corporala mai mare de 85 kg, daca s-a dovedit ca insuficienta cardiaca nu este severa. Cresterea dozei pana la 50 mg de doua ori pe zi trebuie realizata cu atentie, sub supravegherea medicala stricta a pacientului.
La inceputul tratamentului sau din cauza cresterii dozei, poate sa apara o agravare tranzitorie a simptomelor insuficientei cardiace, in special la pacientii cu insuficienta cardiaca severa si/sau tratati cu doze mari de diuretice. In mod obisnuit aceasta nu impune intreruperea tratamentului, dar doza nu mai trebuie crescuta. Timp de doua ore de la inceperea tratamentului cu carvedilol sau dupa cresterea dozei, pacientul trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Inaintea fiecarei cresteri a dozei, trebuie efectuata o examinare pentru posibilele simptome de agravare ale insuficientei cardiace sau pentru simptome de vasodilatatie excesiva (de exemplu functia renala, greutatea corporala, tensiunea arteriala, frecventa cardiaca si ritmul cardiac). Agravarea insuficientei cardiace sau retentia de lichide se trateaza prin cresterea dozei de diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie crescuta pana cand pacientul nu este stabilizat. Daca apare bradicardie sau in cazul prelungirii timpului de conducere AV, trebuie in primul rand monitorizata concentratia de digoxina. Ocazional poate fi necesara reducerea dozei de carvedilol sau intreruperea temporara a tratamentului. Chiar in aceste cazuri, cresterea treptata a dozelor de carvedilol poate fi continuata cu succes.
Pe durata regimului de crestere a dozelor de carvedilol vor fi monitorizate functia renala, numarul de trombocite si glicemia (in caz de DZNID (diabet zaharat non-insulinodependent) si/sau DZID (diabet zaharat insulinodependent). Cu toate acestea, dupa cresterea dozelor, frecventa monitorizarii poate fi redusa.
Daca terapia cu carvedilol este intrerupta pentru o perioada mai mare de doua saptamani, aceasta va trebui reinitiata cu doza de 3,125 mg de doua ori pe zi si crescuta gradat, in concordanta cu recomandarile anterioare.
Insuficienta renala.
Doza trebuie determinata pentru fiecare pacient in parte, dar luand in considerare parametrii farmacocinetici, nu sunt dovezi ca este necesara ajustarea dozelor de carvedilol la pacientii cu insuficienta renala.
Insuficienta hepatica moderata.
Poate fi necesara ajustarea dozelor.
Copii si adolescenti (mai mici de 18 ani)
Utilizarea Carvedilol Sandoz la copii cu varsta sub 18 ani nu este recomandata, din cauza faptului ca nu exista date suficiente cu privire la eficacitatea si siguranta administrarii de carvedilol la aceasta grupa de pacienti.
Varstnici.
Pacientii varstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului si trebuie monitorizati cu atentie.
Similar altor beta-blocante si, in special la pacientii cu afectiuni coronariane, intreruperea administrarii de carvedilol trebuie efectuata treptat (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie luate cu o cantitate suficienta de lichid. Este recomandat ca la pacientii cu insuficienta cardiaca sa se administreze carvedilol impreuna cu alimente, pentru ca absorbtia medicamentului sa fie mai lenta si sa se reduca riscul aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipientii Carvedilol Sandoz enumerati la pct. 6.1.
- Insuficienta cardiaca clasa IV NYHA cu retentie marcata de fluide sau supraincarcare lichidiana care necesita terapie intravenoasa inotropa.
- Bronhopneumopatie cronica obstructiva cu obstructie bronsica (vezi pct. 4.4).
- Disfunctie hepatica semnificativa clinic.
- Astm bronsic.
- Bloc atrioventricular grad II sau III (daca nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
- Bradicardie severa (mai putin de 50 batai pe minut).
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
- Soc cardiogen.
- Hipotensiune arteriala severa (tensiune arteriala sistolica mai putin de 85 mmHg).
- Angina Prinzmetal.
- Feocromocitom netratat.
- Acidoza metabolica.
- Boli arteriale periferice severe.
- Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Atentionarile de luat in considerare in special pentru pacientii cu insuficienta cardiaca.
La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, carvedilol trebuie administrat in principal in asociere cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice si/sau vasodilatatoare. Terapia trebuie initiata numai sub supravegherea unui medic specialist. Terapia trebuie initiata numai daca pacientul a fost stabil cel putin 4 saptamani utilizand terapia conventionala. Pacientii cu insuficienta cardiaca severa, depletie de sare si de volum, varstnicii sau pacientii cu tensiune arteriala mica initial trebuie monitorizati aproximativ 2 ore dupa prima doza sau dupa cresterea dozei deoarece poate sa apara hipotensiune arteriala. Hipotensiunea arteriala determinata de vasodilatatie excesiva este tratata initial prin reducerea dozei de diuretic. Daca simptomele persista, doza de inhibitor al ECA poate fi redusa. La inceputul tratamentului sau in timpul cresterii dozei de Carvedilol Sandoz poate sa apara o agravare a insuficientei cardiace sau a retentiei de lichide. In aceste cazuri, doza de diuretic trebuie crescuta. Cu toate acestea, uneori s-ar putea sa fie necesara reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu Carvedilol Sandoz. Doza de carvedilol nu trebuie crescuta inainte ca simptomele determinate de agravarea insuficientei cardiace sau hipotensiunea arteriala determinata de vasodilatatie sa fie controlate terapeutic.
S-a remarcat deteriorarea reversibila a functiei renale in timpul terapiei cu carvedilol la pacientii cu insuficienta cardiaca, cu tensiune arteriala mica (sistolica mai putin de 100 mm Hg), boala coronariana ischemica si ateroscleroza generalizata si/sau afectare renala subiacenta. La pacientii cu insuficienta cardiaca cu acesti factori de risc trebuie monitorizata functia renala in timpul cresterii dozei de carvedilol. Daca functia renala se deterioreaza semnificativ trebuie redusa doza de carvedilol sau intrerupta administrarea acestuia.
La pacientii cu insuficienta cardiaca cronica tratati cu digitalice, carvedilol trebuie administrat cu precautie, deoarece atat digitalicele cat si carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculara (vezi pct 4.5).
Alte atentionari cu privire la carvedilol si beta-blocante in general.
Beta-blocantele non-selective pot determina dureri toracice la pacientii cu angina Prinzmetal. Desi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocanta poate preveni aceste simptome, nu exista experienta clinica cu privire la administrarea carvedilolului la acesti pacienti. Cu toate acestea, se recomanda prudenta la administrarea carvedilol la pacientii cu suspiciune de angina Prinzmetal.
Pacientilor cu bronhopneumopatie cronica obstructiva cu componenta bronhospastica, care nu sunt tratati cu medicament pe cale orala sau inhalatorie, trebuie sa li se administreze carvedilol decat daca beneficiul terapeutic depaseste riscul potential. Pacientii trebuie sa fie monitorizati cu atentie cand se efectueaza initierea terapiei si cresterea treptata a dozelor, iar doza de carvedilol trebuie redusa in caz de bronhospasm.
Carvedilol Sandoz poate masca simptomele si semnele hipoglicemiei acute. Poate sa apara ocazional afectarea controlului glicemiei, in cazul utilizarii de carvedilol la pacientii cu diabet zaharat si insuficienta cardiaca. Prin urmare, este necesara monitorizarea atenta a pacientilor cu diabet zaharat la care se administreaza carvedilol, prin determinarea periodica a glicemiei, in mod special pe parcursul cresterii dozelor si, daca este necesar, ajustarea medicatiei antidiabetice (vezi pct 4.5). De asemenea, glicemia trebuie monitorizata atent dupa o perioada mai lunga de repaus alimentar.
Carvedilol Sandoz poate masca semnele si simptomele tireotoxicozei.
Carvedilol Sandoz poate determina bradicardie. Daca exista o scadere a frecventei pulsului pana la mai putin de 55 batai pe minut si apar simptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol trebuie redusa.
Cand se utilizeaza carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul si diltiazemul, sau alte antiaritmice, in special amiodarona, tensiunea arteriala si ECG pacientului trebuie monitorizate. Trebuie evitata administrarea concomitenta pe cale intravenoasa (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de cimetidina trebuie facuta numai cu atentie, deoarece efectele carvedilolului pot fi crescute (vezi pct. 4.5).
Pacientii care poarta lentile de contact trebuie avertizati cu privire la posibilitatea reducerii secretiei lacrimale.
La pacientii cu reactii grave de hipersensibilitate in antecedente si la cei aflati in tratament de desensibilizare, administrarea de carvedilol trebuie efectuata cu atentie, deoarece beta-blocantele pot creste atat sensibilitatea la alergeni cat si gravitatea reactiilor anafilactice. Trebuie acordata atentie cand se administreaza beta- blocante la pacientii cu psoriazis, deoarece pot fi agravate reactiile tegumentare.
Carvedilol Sandoz trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu patologie vasculara periferica, deoarece beta- blocantele pot agrava simptomele acestei boli. De asemenea, acelasi lucru este aplicabil si pentru pacientii cu sindrom Raynaud, deoarece poate determina exacerbarea sau agravarea simptomelor
Pacientii cunoscuti ca metabolizatori lenti ai debrisoquinei, trebuie monitorizati atent pe perioada initierii terapiei (vezi pct. 5.2).
Avand in vedere experienta limitata, carvedilolul nu trebuie administrat pacientilor cu hipertensiune arteriala instabila sau secundara, hipotensiune arteriala ortostatica, afectiuni cardiac inflamatorii acute, obstructie a valvelor sau a tractului de ejectie cu relevanta hemodinamica, stadiu final al bolii arteriale periferice, tratament concomitent cu antagonisti ai receptorilor-α1 sau agonisti ai receptorilor-α2.
La pacientii cu feocromocitom trebuie sa se initieze un tratament cu alfa-blocante inainte de utilizarea oricarui beta-blocant. Desi carvedilol determina blocarea receptorilor alfa si beta, nu exista suficienta experienta clinica cu privire la aceasta afectiune si astfel se recomanda precautie la acesti pacienti.
Din cauza actiunii sale dromotrop-negative, carvedilolul trebuie administrat cu atentie pacientilor cu bloc atrioventricular de grad I.
Beta-blocantele reduc riscul aritmiilor in caz de anestezie, cu toate ca si riscul de hipotensiune arteriala poate fi crescut. De aceea, trebuie acordata atentie in cazul utilizarii anumitor anestezice. Cu toate acestea, studiile mai noi sugereaza un beneficiu al beta-blocantelor in prevenirea morbiditatii perioperatorii si reducerea incidentei complicatiilor cardiovasculare.
Similar altor beta-blocante, administrarea de carvedilol nu trebuie intrerupta brusc. Aceasta este valabila, in special, la pacientii cu boala coronariana ischemica. Terapia cu carvedilol trebuie intrerupta treptat pe parcursul a doua saptamani, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la jumatate, la fiecare trei zile. Daca este necesar, in acelasi timp trebuie initiata terapia de inlocuire, pentru a preveni agravarea anginei pectorale.
Carvedilol Sandoz contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Antiaritmice.
Au fost raportate cazuri izolate de tulburari de conducere (rar cu afectare hemodinamica) la pacientii care au utilizat carvedilol concomitent cu forme orale de diltiazem, verapamil si/sau amiodarona. Similar altor beta- blocante, este necesara monitorizarea atenta a ECG si a tensiunii arteriale in cazul administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului si diltiazemului, din cauza riscului de aparitie a tulburarilor de conducere AV sau al insuficientei cardiace (efect sinergic). Trebuie efectuata monitorizarea atenta in cazul administrarii concomitente de carvedilol si amiodarona (pe cale orala) sau alte antiaritmice din clasa I. Au fost raportate cazuri de bradicardie, stop cardiac si fibrilatie ventriculara la scurt timp dupa initierea tratamentului cu beta-blocante la pacientii la care s-a administrat amiodarona. Exista riscul de insuficienta cardiaca in cazul administrarii concomitente pe cale intravenoasa de antiaritmice din clasa Ia sau Ic.
Tratamentul concomitent cu rezerpina, guanetidina, metildopa, guanfacina si inhibitori ai monamino- oxidazei (exceptand inhibitorii de MAO-B) poate determina reduceri aditionale ale frecventei cardiace si hipotensiune arteriala. Se recomanda monitorizarea semnelor vitale.
Dihidropiridine.
Administrarea concomitenta de dihidropiridine si carvedilol trebuie efectuata sub supraveghere atenta avand in vedere ca s-a raportat insuficienta cardiaca si hipotensiune arteriala severa.
Nitrati.
Cresc efectul hipotensor.
Glicozide cardiotonice.
S-a constatat o crestere a concentratiei digoxinei la starea de echilibru cu aproximativ 16% si a digitoxinei cu aproximativ 13% la pacientii hipertensivi, in cazul utilizarii concomitente de carvedilol si digoxina. Cand se initiaza, se intrerupe sau se ajusteaza tratamentul cu carvedilol se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice de digoxina.
Alte medicamente antihipertensive.
In cazul administrarii concomitente, carvedilol poate potenta efectele altor medicamente antihipertensive (de exemplu antagonisti ai α1-receptorilor) si ale medicamentelor cu efecte adverse antihipertensive cum sunt barbituricele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice, agentii vasodilatatori si alcoolul etilic.
Ciclosporina.
Au fost observate cresteri usoare ale concentratiilor de ciclosporina dupa initierea tratamentului cu carvedilol la 21 de pacienti la care a fost efectuat un transplant renal si care au prezentat rejectie vasculara cronica. La aproximativ 30% din pacienti, a fost necesara reducerea dozei de ciclosporina pentru a mentine concentratia terapeutica de ciclospina, in timp ce la ceilalti pacienti nu a fost necesara o ajustare a dozei. Doza de ciclosporina a fost redusa in medie cu aproximativ 20%.
Din cauza variabilitatii mari intre indivizi a necesarului de doze, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de ciclosporina dupa initierea tratamentului cu carvedilol si ajustarea dozei de ciclosporina, dupa cum este cazul.
Antidiabetice inclusiv insulina.
Poate fi intensificat efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulina si medicamentele antidiabetice orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate. La pacientii diabetici este necesara monitorizarea glicemiei cu regularitate.
Clonidina.
Cand se efectueaza intreruperea administrarii de carvedilol asociat cu clonidina, carverdilolul trebuie intrerupt cateva zile inainte de reducerea treptata a dozei de clonidina.
Anestezice inhalatorii.
In cazul anesteziei, trebuie acordata atentie posibilelor interactiuni sinergice, cu efect inotrop negativ si hipotensor in cazul asocierii de carvedilol si anumite anestezice.
AINS, estrogeni si corticosteroizi.
Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus din cauza retentiei de apa si sodiu.
Medicamente care induc sau inhiba enzimele citocromului P 450.
Pacientii tratati cu medicamente care induc (de exemplu rifampicina si barbituricele) sau inhiba (de exemplu cimetidina, ketoconazol, fluoxetina, haloperidol, verapamil, eritromicina) enzimele citocromului P 450 trebuie monitorizati cu atentie in cursul tratamentului concomitent cu carvedilol deoarece concentratiiile plasmatice de carvedilol pot fi reduse de inductorii enzimatici si crescute de inhibitorii enzimatici.
Rifampicina reduce concentratiile plasmatice de carvedilol cu aproximativ 70%. Cimetidina a crescut ASC cu aproximativ 30%, dar nu a cauzat nicio schimbare in Cmax. Precautia poate fi necesara la pacientii tratati cu inductori ai oxidazelor cu functie mixta de exemplu, rifampicina, deoarece nivelurile serice de carvedilol pot fi reduse, sau inhibitori ai oxidazelor cu functie mixta de exemplu, cimetidina, deoarece nivelurile serice pot fi crescute. Cu toate acestea, pe baza efectului relativ mic al cimetidinei asupra concentratiilor de carvedilol, probabilitatea unei interactiuni clinic relevanta este minima.
Simpatomimetice cu efecte alfa-mimetice si beta-mimetice.
Exista risc de hipertensiune arteriala si bradicardie excesiva.
Ergotamina.
Accentuarea vasoconstrictiei.
Blocante neuromusculare.
Accentuarea blocului neuromuscular.
Sarcina
Sarcina
Nu exista date adecvate cu privire la utilizarea de carvedilol de catre femeile gravide. Studiile la animale au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct.5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.
Beta blocantele reduc perfuzia placentara, care poate determina deces fetal intrauterin si nastere imatura si prematura. In plus, pot sa apara la fat si nou nascut reactii adverse (in special hipoglicemie, hipotensiune arteriala, bradicardie, depresie respiratorie si hipotermie). Exista un risc crescut de complicatii cardiace si pulmonare la nou nascut si in perioada postnatala. Carvedilol nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca este strict necesar (daca beneficiul potential pentru mama depaseste riscul potential pentru fat/nou nascut). Tratamentul trebuie oprit cu 2-3 zile inainte de data cand este asteptata nasterea. Daca intreruperea nu este posibila nou nascutul trebuie monitorizat in primele 2-3 zile de viata.
Alaptarea
Carvedilol este lipofil si in concordanta cu studiile la mamifere, carvedilolul si metabolitii sai se excreta prin laptele matern si, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie sa alapteze.
Condus auto
Carvedilol Sandoz are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La unele persoane vigilenta poate fi redusa, in special in perioada initierii tratamentului sau a ajustarii dozelor.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Frecventa reactiilor adverse nu este dependenta de doza, cu exceptia ametelilor, tulburarilor de vedere si bradicardiei.
Lista tabelara al reactiilor adverse
Riscul de cele mai multe reactii adverse asociate cu carvedilol este similar pentru toate indicatiile. Exceptii sunt descrise in subsectiunea (c).
Categoriile de frecventa sunt dupa cum urmeaza:
Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 si mai putin de 1/10
Mai putin frecvente ≥ 1/1000 si mai putin de 1/100 Rare ≥ 1/10,000 si mai putin de 1/1000
Foarte rare mai putin de 1/10000
Infectii si infestari
Frecvente: Bronsita, pneumonie, infectii ale tractului respirator superior, infectii ale tractului urinar
Tulburari hematologice si limfatice
Frecvente: anemia Rare: trombocitopenie Foarte rare: leucopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare: hipersensibilitate (reactie alergica)
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente: crestere in greutate, hipercolesterolemie, disfunctie a controlului glicemic (hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienti cu diabet zaharat preexistent
Tulburari psihice
Frecvente: depresie, stare depresiva
Mai putin frecvente: tulburari ale somnului, confuzie
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameteli, cefalee
Mai putin frecvente: pre-sincopa, sincopa, parestezie
Tulburari oculare
Frecvente: tulburari de vedere, reducerea secretiei lacrimare (ochi uscat), iritatie oculara.
Tulburari cardiace
Foarte frecvente: insuficienta cardiaca.
Frecvente: bradicardie, edeme, hipervolemie, supraincarcare lichidiana Mai putin frecvente: bloc atrioventricular, angina pectorala
Tulburari vasculare
Foarte frecvente: hipotensiune arteriala
Frecvente: hipotensiune arteriala ortostatica, tulburari ale circulatiei periferice (extremitati reci, boala vasculara periferica, exacerbarea simptomelor la pacientii cu claudicatie intermitenta sau fenomene Raynaud),
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronsic la pacientii predispusi Rare: congestie nazala
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente: greata, diaree, varsaturi, dispepsie, dureri abdominale Rare: xerostomie.
Tulburari hepatobiliare
Foarte rare: cresterea valorilor ALT, AST si gamma-GT.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Mai putin frecvente: reactii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatita, urticarie, prurit, leziuni ale pielii asemanatoare lichenului plan si psoriazisului si transpiratii abundente), alopecie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: dureri la nivelul extremitatilor
Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecvente: insuficienta renala acuta si tulburari functionale renale la pacienti cu boli vasculare difuze si/sau insuficienta renala, tulburari de mictiune
Foarte rare: incontinenta urinara la femei
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: disfunctie erectila
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: astenie (inclusiv fatigabilitate).
Frecvente: dureri
Descrierea reactiilor adverse selectate
Ametelile, sincopa, cefaleea si astenia sunt de obicei usoare si apar cel mai frecvent la inceputul tratamentului.
La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, in timpul cresterii treptate a dozei de carvedilol poate aparea agravarea insuficientei cardiace si retentia de lichide (vezi pct. 4.4).
Insuficienta cardiaca este o reactie adversa frecvent raportata atat la grupurile de pacienti la care s-a administrat placebo, cat si la grupurile de pacienti la care s-a administrat carvedilol (14,5% si, respectiv, 15,4% la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga dupa infarct miocardic acut).
Deteriorarea reversibila a functiei renale a fost observata in timpul tratamentului cu carvedilol la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica, cu tensiune arteriala mica, boala cardiaca ischemica si boli vasculare difuze si/sau insuficienta renala subiacenta (vezi pct. 4.4).
Ca o clasa, beta-blocantele receptorilor adrenergici pot declansa un diabet zaharat latent, pot agrava un diabet zaharat manifest si pot inhiba mecanismele de reglare ale glucozei din sange.
Carvedilolul poate provoca incontinenta urinara la femei, care se rezolva prin intreruperea medicatiei. Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru
permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome si semne
In caz de supradozaj pot aparea urmatoarele simptome si semne: hipotensiune arteriala severa, bradicardie, insuficienta cardiaca, soc cardiogen si stop cardiac. De asemenea, pot sa apara dificultati in respiratie, bronhospasm, varsaturi, tulburari ale starii de constienta si convulsii generalizate.
Tratament
Suplimentar fata de tratamentul de sustinere general, parametrii vitali trebuie sa fie monitorizati si corectati, iar daca este necesar, in conditii de terapie intensiva.
Poate fi utilizata atropina in caz de bradicardie excesiva, in timp ce pentru a sprijini functia ventriculara sunt recomandate pentru admnistrare glucagon intravenos sau simpatomimetice (dobutamina, izoprenalina). In cazul in care este necesar un efect inotrop pozitiv, trebuie luati in considerare inhibitorii fosfodiesterazei (PDE). Daca profilul intoxicatie este dominat de vasodilatatia periferica, atunci trebuie administrate norepinefrina sau noradrenalina cu o monitorizare continua a circulatiei. In caz de bradicardie rezistenta la tratamentul medicamentos, trebuie initiata terapia cu un stimulator cardiac.
In caz de bronhospasm, trebuie administrate beta-simpatomimetice (sub forma de aerosol sau intravenos) sau poate fi administrata aminofilina pe cale intravenoasa prin injectare lenta sau perfuzie. In caz de convulsii, este recomandata injectarea intravenoasa lenta de diazepam sau clonazepam.
Carvedilolul se leaga in proportie foarte mare de proteinele plasmatice. Prin urmare, nu poate fi eliminat prin dializa.
In cazurile severe de supradozaj cu simptome de soc, tratamentul de sustinere trebuie continuat pentru o perioada suficient de lunga, mai exact pana cand starea pacientului este stabila, deoarece sunt de asteptat o prelungire a timpului de injumatatire prin eliminare si o redistribuire a carvedilolului din compartimentele mai profunde.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente α, β-blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenta vasculara periferica prin blocarea selectiva a receptorilor alfa1 si determina blocarea sistemului renina angiotensina prin blocarea neselectiva a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusa si retentia de lichide este rara.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetica intrinseca (ASI). Similar propranololului, el are proprietati de stabilizare a membranei.
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S-a constatat ca ambii enantiomeri au actiune blocanta alfa-adrenergica pe modelele animale. Blocarea neselectiva a adrenoceptorilor beta1 si beta2 este atribuita in majoritate enantiomerului S(-).
Proprietatile antioxidante ale carvedilolului si ale metabolitilor sai au fost demonstrate in vitro si in vivo prin studii la animale si in vitro pe un numar de tipuri de celule umane.
La pacientii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociata cu o crestere concomitenta a rezistentei periferice, asa cum se remarca in cazul beta-blocantelor pure. Frecventa cardiaca este usor scazuta. Volumul bataie ramane neschimbat. Fluxul sanguin renal si functia renala raman normale, ca si fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcata racirea extremitatilor observata des in cazul utilizarii beta-blocantelor. La pacientii hipertensivi carvedilolul creste concentratia plasmatica de norepinefrina.
In cazul tratamentului de lunga durata al pacientilor cu angina pectorala, s-a constatat ca, administrarea de carvedilol are efect antiischemic si de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat ca, administrarea de carvedilol reduce pre- si post-sarcina ventriculara. La pacientii cu disfunctie ventriculara stanga sau insuficienta cardiaca congestiva, carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii si fractiei de ejectie si dimensiunilor ventriculului stang.
Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electrolitilor. Procentul de HDL (lipoproteine cu densitate mare) si LDL (lipoproteine cu densitate mica) ramane normal.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Carvedilol este absorbit rapid dupa administrare pe cale orala. La persoanele sanatoase, concentratia plasmatica maxima este atinsa in aproximativ o ora de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Exista o relatie liniara intre doza si concentratia plasmatica a carvedilolului. Aportul de alimente nu influenteaza biodisponibilitatea si concentratia plasmatica maxima; cu toate acestea, timpul necesar pentru atingerea concentratiei plasmatice maxime este prelungit.
Distributie
Carvedilol este intens lipofilic. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 98-99%. Volumul de distributie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg si este crescut la pacientii cu ciroza hepatica.
Metabolizare
La toate speciile studiate, cat si la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv intr-o varietate de metaboliti care sunt in principal eliminati prin bila. Dupa administrarea orala efectul primului pasaj este de pana la 60-75%. Circuitul enterohepatic al substantei-mama a fost demonstrat la animale.
Carvedilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre reactiile principale. In urma demetilarii si hidroxilari nucleului fenolic, rezulta trei metaboliti activi, cu activitate blocanta beta-adrenergica.
Conform studiilor preclinice, metabolitul 4-hidroxifenolic are o activitate blocanta beta-adrenergica de aproximativ 13 ori mai mare decat cea a carvedilolului. In comparatie cu carvedilolul, cei trei metaboliti activi exercita o activitate vasodilatatoare slaba. La om, concentratia lor este de 10 ori mai scazuta decat cea a substantei initiale. Doi dintre metabolitii hidroxicarbazolici ai carvedilolului sunt considerati antioxidanti extrem de eficace, cu o potenta antioxidanta de 30-80 ori mai mare decat a carvedilolului.
Eliminare
Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6 ore. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimina in principal prin bila. Calea primara de excretie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mica parte este eliminata pe cale renala sub forma de diversi metaboliti.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populatie
Pacienti cu insuficienta renala
La unii pacienti hipertensivi cu insuficienta renale moderata pana la severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min) a fost raportata o crestere cu aproximativ 40-50% a concentratiilor plasmatice de carvedilol, in comparatie cu pacientii hipertensivi la care functia renala este normala. Concentratia plasmatica maxima la pacientii cu insuficienta renala este crescuta cu o medie de 10-20%. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate in rezultatele obtinute. Deoarece carvedilolul este eliminat in cea mai mare parte prin materiile fecale, este putin probabila o acumulare semnificativa la pacientii cu insuficienta renala.
La pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa nu este necesara ajustarea dozei de carvedilol (vezi pct. 4.2).
Pacienti cu insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica, biodisponibilitatea carvedilolului este crescuta pana la 80% datorita scaderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilol este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica clinic manifesta (vezi pct. 4.3 Contraindicatii).
Utilizarea la varstnici
Varsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai carvedilolului la pacientii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacientii varstnici hipertensivi nu au aratat nicio diferenta intre profilul reactiilor adverse la acest grup comparativ cu pacientii mai tineri. Un alt studiu care a implicat pacienti varstnici cu boala coronariana nu a aratat nicio diferenta intre reactiile adverse raportate fata de cele care au fost raportate de pacientii mai tineri.
Utilizarea la copii si adolescenti
Informatiile disponibile cu privire la farmacocinetica la pacientii cu varsta sub 18 ani este limitata. Pacienti cu diabet zaharat
La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat niciun efect al administrarii de carvedilol asupra glicemiei (à jeun sau postprandial) si asupra hemoglobinei glicozilate A1, nu a fost necesara modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.
La pacientii cu diabet zaharat tip 2, carvedilol nu a avut nicio influenta semnificativa statistic asupra testului de toleranta la glucoza. La pacientii hipertensivi fara diabet zaharat, cu sensibilitatea la insulina modificata (Sindrom X), carvedilol a crescut sensibilitatea la insulina. Aceleasi rezultate au fost observate la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficienta cardiaca
Intr-un studiu la 24 de pacienti cu insuficienta cardiaca, clearance-ul R-si S-carvedilol a fost semnificativ mai mic decat cel estimat anterior la voluntarii sanatosi. Aceste rezultate au sugerat ca farmacocinetica R-si S-carvedilol este influentata semnificativ de insuficienta cardiaca.
Date preclinice de siguranta
Carvedilol nu a fost demonstrat potential de genotoxicitate sau carcinogenitate.
La sobolani, dozele mari de carvedilol au influentat fertilitatea si au afectat gestatia (resorbtii crescute). De asemenea, la sobolani s-a observat reducerea greutatii fetale si intarziere in osificarea scheletului. La sobolani si iepuri a aparut embriotoxicitate (cresterea numarului de pierderi ale sarcinii postimplantare).