Cefort pulbere pentru solutie injectabila 1g, 10 flacoane, Antibiotice

Indicatii
CEFORT este indicat la adulti si copii, inclusiv la nou-nascutii la termen (de la nastere), pentru tratamentul urmatoarelor infectii:

• Meningita bacteriana
• Pneumonie comunitara dobandita Pneumonie dobandita in spital
• Otita medie acuta Infectii intraabdominale
• Infectii complicate ale tractului urinar (inclusiv pielonefrita) Infectii ale oaselor si articulatiilor
• Infectii complicate cutanate si ale tesuturilor moi Gonoree
• Sifilis
• Endocardita bacteriana

CEFORT poate fi utilizat:

• Pentru tratamentul exacerbarilor acute ale bolii pulmonare obstructive cronice la adulti.
• Pentru tratamentul boreliozei Lyme diseminate (stadii precoce (stadiul II) si avansate ale bolii (stadiul III)) la adulti si copii, inclusiv la nou-nascuti cu varsta peste 15 zile.
• Pentru profilaxia preoperatorie a infectiilor locale asociate interventiilor chirurgicale.
• In controlul neutropeniei la pacientii cu febra, care este suspectata a fi determinata de o infectie bacteriana.
• Pentru tratamentul pacientilor cu bacteremie asociata cu, sau care se suspecteaza a fi asociata cu oricare dintre infectiile enumerate mai sus.

CEFORT trebuie administrat in asociere cu alti agenti antibacterieni atunci cand bacteriile in cauza nu se afla in spectrul sau de actiune (vezi pct. 4.4).

Trebuie luate in considerare ghidurile oficiale locale privind utilizarea agentilor antibacterieni.

Dozaj
Doze
Doza depinde de severitatea, susceptibilitatea, locul si tipul infectiei si de varsta si starea functiei hepato-renale ale pacientului.

Dozele recomandate in tabelele de mai jos sunt dozele recomandate in general in aceste indicatii. In cazuri severe particulare, trebuie luata in considerare administrarea dozelor aflate la capatul superior al intervalului de doze recomandat.

Adulti si copii cu varsta peste 12 ani (≥ 50 kg)

* In cazul bacteremiei documentate, trebuie luata in considerare administrarea dozelor aflate la capatul superior al intervalului de doze recomandat.
** Administrarea de doua ori pe zi (la interval de 12 ore) poate fi luata in considerare atunci cand se administreaza doze mai mari de 2 g pe zi.

Indicatii pentru adulti si copii cu varsta peste 12 ani (≥ 50 kg) pentru care sunt necesare scheme de tratament specifice:

Otita medie acuta
Se administreaza intramuscular o doza unica de 1-2 g CEFORT. Date limitate sugereaza faptul ca in cazurile in care pacientul este grav bolnav sau tratamentul anterior a esuat, CEFORT poate fi eficace daca se administreaza intramuscular o doza de 1-2 g pe zi, timp de 3 zile.

Profilaxia preoperatorie a infectiilor locale asociate interventiilor chirurgicale 2 g ca doza unica administrata preoperator.

Gonoree
500 mg ca doza unica administrata intramuscular.

Sifilis
In general, dozele recomandate sunt de 500 mg-1 g administrate o data pe zi si pot creste la 2 g pe zi in cazul neurosifilisului, timp de 10-14 zile. Recomandarile privind dozele administrate pentru tratamentul sifilisului, inclusiv al neurosifilisului, se bazeaza pe date limitate. Trebuie luate in considerare ghidurile nationale sau locale.

Boala Lyme diseminata (stadii precoce [stadiul II] si avansate ale bolii [stadiul III]) 2 g o data pe zi, timp de 14-21 de zile. Recomandarile privind durata tratamentului variaza si trebuie luate in considerare ghidurile nationale sau locale.

Copii si adolescenti
Nou-nascuti, sugari si copii cu varsta de 15 zile pana la 12 ani (mai putin de 50 kg)
La copiii cu greutatea corporala de 50 kg sau mai mult, trebuie administrata doza uzuala pentru adulti.

*In cazul bacteremiei documentate, trebuie luata in considerare administrarea dozelor aflate la capatul superior al intervalului de doze recomandat.
** Administrarea de doua ori pe zi (la interval de 12 ore) poate fi luata in considerare atunci cand se administreaza doze mai mari de 2 g pe zi.

Indicatii pentru nou-nascuti, sugari si copii cu varsta intre 15 zile si 12 ani (mai putin de 50 kg) care necesita scheme de tratament specifice:

Otita medie acuta
Pentru tratamentul initial al otitei medii se administreaza intramuscular o doza de 50 mg/kg CEFORT. Date limitate sugereaza faptul ca in cazurile in care copilul este grav bolnav sau tratamentul initial a esuat, CEFORT poate fi eficace daca se administreaza intramuscular o doza de 50 mg/kg pe zi, timp de 3 zile.

Profilaxia preoperatorie a infectiilor locale asociate interventiilor chirurgicale 50-80 mg/kg ca doza unica administrata preoperator.

Sifilis
In general, dozele recomandate sunt de 75-100 mg/kg (maximum 4 g) o data pe zi, timp de 10-14 zile. Recomandarile privind doza pentru tratamentul sifilisului, inclusiv al neurosifilisului, se bazeaza pe date foarte limitate. Trebuie luate in considerare ghidurile nationale sau locale.

Boala Lyme diseminata (stadii precoce [stadiul II] si avansate ale bolii [stadiul III]) 50-80 mg/kg o data pe zi, timp de 14-21 de zile. Recomandarile privind durata tratamentului variaza si trebuie luate in considerare ghidurile nationale sau locale.

Nou-nascuti cu varsta intre 0-14 zile
CEFORT este contraindicat la nou-nascutii prematuri, pana la varsta postmenstruala de 41 de saptamani (varsta gestationala + varsta cronologica).

*In cazul bacteremiei documentate, trebuie luata in considerare administrarea dozelor aflate la capatul superior al intervalului de doze recomandat.

Doza zilnica maxima de 50 mg/kg nu trebuie depasita.
Indicatii pentru nou-nascutii cu varsta intre 0-14 zile care necesita scheme de tratament specifice:

Otita medie acuta
Pentru tratamentul initial al otitei medii se administreaza intramuscular o doza unica de 50 mg/kg CEFORT.

Profilaxia preoperatorie a infectiilor locale asociate interventiilor chirurgicale 20-50 mg/kg ca doza unica administrata preoperator.

Sifilis
In general, doza recomandata este de 50 mg/kg o data pe zi, timp de 10-14 zile. Recomandarile privind doza pentru tratamentul sifilisului, inclusiv al neurosifilisului, se bazeaza pe date foarte limitate.
Trebuie luate in considerare ghidurile nationale sau locale.

Durata tratamentului
Durata tratamentului variaza in functie de evolutia bolii. La fel ca in cazul tratamentului cu antibiotice, administrarea ceftriaxonei trebuie continuata timp de 48-72 de ore dupa ce pacientul devine afebril sau au fost obtinute dovezi ale eradicarii bacteriene.

Pacienti varstnici
Dozele recomandate pentru adulti nu necesita modificari la pacientii varstnici daca functia renala si functia hepatica functioneaza satisfacator.

Pacienti cu insuficienta hepatica
Datele disponibile nu indica necesitatea ajustarii dozei in caz de insuficienta hepatica usoara pana la moderata, daca functia renala nu este afectata.

Nu exista date din studiile clinice pentru pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala nu este necesara reducerea dozei de ceftriaxona daca functia hepatica nu este afectata. Numai in cazurile de insuficienta renala preterminala (clearance-ul creatininei mai putin de 10 ml/minut), doza de ceftriaxona nu trebuie sa depaseasca 2 g pe zi.
La pacientii care efectueaza sedinte de dializa nu este necesara suplimentarea dozei dupa efectuarea dializei. Ceftriaxona nu este eliminata prin dializa peritoneala sau hemodializa. Este recomandata monitorizarea clinica atenta in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea.

Pacienti cu insuficienta renala si hepatica severe
La pacientii cu disfunctie renala si hepatica severe este recomandata monitorizarea clinica atenta in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea.

Mod de administrare
CEFORT poate fi administrat in perfuzie intravenoasa in decurs de cel putin 30 de minute (cale de administrare preferata), sub forma de injectie intravenoasa lenta in decurs de 5 minute sau sub forma de injectie intramusculara profunda. Admimistrarea intravenoasa intermitenta a injectiilor trebuie efectuata in decurs de 5 minute, de preferat in vene cu diametrul mai mare. La sugari si la copiii cu varsta de pana la 12 ani, dozele de 50 mg/kg sau mai mari trebuie administrate in perfuzie. La nou- nascuti, dozele trebuie administrate intravenos in decurs de 60 de minute, pentru a reduce riscul potential de aparitie a encefalopatiei bilirubinice (vezi pct. 4.3 si 4.4). Injectiile intramusculare trebuie administrate in masa unui muschi relativ mare al corpului si nu mai mult de 1 g intr-un singur loc de administrare. Administrarea pe calea intramusculara trebuie luata in considerare atunci cand administrarea pe calea intravenoasa nu este posibila sau este mai putin adecvata pentru pacient. Pentru doze mai mari de 2 g, trebuie utilizata calea de administrare intravenoasa.

Daca se utilizeaza lidocaina ca solvent, solutia rezultata nu trebuie niciodata administrata intravenos (vezi pct. 4.3). Trebuie luate in considerare informatiile din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru lidocaina.

Ceftriaxona este contraindicata la nou-nascuti (≤ 28 de zile) daca acestia necesita (sau se asteapta sa necesite) tratament intravenos cu solutii care contin calciu, inclusiv cu perfuzii continue care contin calciu, cum este nutritia parenterala, din cauza riscului de precipitare a sarii de calciu a ceftrixonei (vezi pct. 4.3).

Solutiile perfuzabile care contin calciu (de exemplu solutia Ringer sau solutia Hartmann) nu trebuie utilizate pentru a reconstitui ceftriaxona sau pentru a dilua ulterior continutul flaconului reconstituit pentru administrarea intravenoasa, deoarece se poate forma un precipitat. Precipitatul de calciu- ceftriaxona poate aparea, de asemenea, atunci cand ceftriaxona este amestecata cu solutii care contin calciu in aceeasi linie de administrare intravenoasa. Prin urmare, ceftriaxona si solutiile care contin calciu nu trebuie amestecate sau administrate simultan (vezi pct. 4.3, 4.4 si 6.2).

Pentru profilaxia preoperatorie a infectiilor locale asociate interventiilor chirurgicale, ceftriaxona trebuie administrata cu 30-90 de minute inainte de interventia chirurgicala.

Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la ceftriaxona, la alte cefalosporine sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de hipersensibilitate severa (de exemplu, reactie anafilactica) la oricare alt tip de antibiotic beta-lactamic (peniciline, monobactami si carbapeneme).

Ceftriaxona este contraindicata la:

-Nou-nascutii prematuri pana la varsta postmenstruala de 41 de saptamani (varsta gestationala + varsta cronologica)*

-Nou-nascutii la termen (pana la varsta de 28 de zile):

• cu hiperbilirubinemie, icter sau care au hipoalbuminemie sau acidoza, deoarece in aceste afectiuni este probabil ca legarea bilirubinei sa fie afectata*
• daca acestia necesita (sau se asteapta sa necesite) tratament intravenos cu calciu sau cu perfuzii care contin calciu, din cauza riscului de precipitare a sarii de calciu a ceftrixonei (vezi pct. 4.4, 4.8 si 6.2).

*Studiile in vitro au indicat faptul ca ceftriaxona poate deplasa bilirubina de pe albumina serica, ceea ce determina un posibil risc de aparitie a encefalopatiei bilirubinice la acesti pacienti.

Atunci cand ceftriaxona se administreaza intramuscular iar lidocaina este utilizata ca solvent, trebuie luate in considerare contraindicatiile prevazute la lidocaina (vezi pct. 4.4). Vezi informatiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru lidocaina, in special contraindicatiile.

Solutiile de ceftriaxona care contin lidocaina nu trebuie niciodata administrate intravenos.

Atentionari
Reactii de hipersensibilitate

Ca si in cazul altor medicamente antibacteriene beta-lactamice, au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave si ocazional letale (vezi pct. 4.8). In cazul reactiilor severe de hipersensibilitate, tratamentul cu ceftriaxona trebuie intrerupt imediat si trebuie aplicate masurile de urgenta adecvate. Inainte de inceperea tratamentului, trebuie sa se stabileasca daca pacientul are antecedente de reactii severe de hipersensibilitate la ceftriaxona, la alte cefalosporine sau la orice alt tip de antibiotic beta-lactamic. Ceftriaxona trebuie administrata cu precautie la pacientii cu antecedente de reactii de hipersensibilitate non-severe la alte antibiotice beta-lactamice.

Au fost raportate reactii adverse severe cutanate (sindrom Stevens Johnson sau sindrom Lyell/necroliza epidermica toxica); cu toate acestea, frecventa acestor evenimente nu este cunoscuta (vezi pct. 4.8).

Interactiuni cu produse care contin calciu

La prematuri si la nou-nascutii la termen cu varsta mai mica de 1 luna au fost descrise cazuri de reactii letale cauzate de aparitia precipitatelor de calciu-ceftriaxona in plamani si rinichi. Cel putin unuia dintre ei i s-au administrat ceftriaxona si calciu la momente diferite si prin linii de administrare intravenoase diferite. In datele stiintifice disponibile, nu sunt raportate cazuri confirmate de precipitari intravasculare la pacienti, altii decat nou-nascutii tratati cu ceftriaxona si solutii care contin calciu sau orice alte produse care contin calciu. Studiile in vitro au demonstrat ca nou-nascutii prezinta un risc crescut de formare a precipitatelor de calciu-ceftriaxona, comparativ cu alte categorii de varsta.

La pacientii de orice varsta, ceftriaxona nu trebuie amestecata sau administrata simultan cu nicio solutie intravenoasa care contine calciu, chiar daca se utilizeaza linii de perfuzare sau locuri de perfuzare diferite. Cu toate acestea, la pacientii cu varsta mai mare de 28 de zile, ceftriaxona si solutiile care contin calciu pot fi administrate secvential una dupa alta daca sunt utilizate linii de perfuzare in locuri diferite sau daca liniile de perfuzare sunt inlocuite sau bine spalate intre perfuzii cu solutie de ser fiziologic, pentru a se evita precipitarea. La pacientii care necesita perfuzie continua cu solutii pentru nutritie parenterala totala (NPT) care contin calciu, profesionistii din domeniul sanatatii pot lua in considerare utilizarea de tratamente antibacteriene alternative, care nu prezinta un risc similar de precipitare. Daca utilizarea de ceftriaxona este considerata necesara la pacientii care au nevoie de nutritie continua, solutiile NPT si ceftriaxona pot fi administrate simultan, dar prin linii de perfuzare diferite si in locuri diferite. Alternativ, administrarea perfuziei de solutie NPT ar putea fi oprita in perioada de perfuzare a ceftriaxonei, tinand cont de recomandarea de spalare a liniilor de perfuzare intre administrari (vezi pct. 4.3, 4.8, 5.2 si 6.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea CEFORT la nou-nascuti, sugari si copii a fost stabilita pentru dozele descrise la Doze si Mod de administrare (vezi pct. 4.2). Studiile au aratat ca ceftriaxona, similar altor cefalosporine, poate deplasa bilirubina de pe albuminele plasmatice.

CEFORT este contraindicat la prematuri si la nou-nascutii la termen care prezinta riscul de a dezvolta encefalopatie bilirubinica (vezi pct. 4.3).

Anemia hemolitica mediata imun

O anemie hemolitica mediata imun a fost observata la pacientii carora li s-au administrat medicamente antibacteriene din clasa cefalosporinelor, inclusiv CEFORT (vezi pct. 4.8). In timpul tratamentului cu CEFORT au fost raportate cazuri severe de anemie hemolitica, inclusiv cazuri letale, atat la adulti cat si la copii.

Daca un pacient dezvolta anemie in timpul tratamentului cu ceftriaxona, trebuie luat in considerare diagnosticul de anemie asociata administrarii de cefalosporine, iar tratamentul cu ceftriaxona trebuie intrerupt pana cand factorul etiologic este elucidat.

Tratamentul pe termen lung

In cazul unui tratament prelungit, hemoleucograma completa trebuie sa fie efectuata la intervale regulate.

Colita/Dezvoltare excesiva a microorganismelor rezistente

Colita asociata medicamentelor antibacteriene si colita pseudomembranoasa au fost raportate aproape in cazul tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv in cazul ceftriaxonei si pot varia ca severitate, de la usoare pana la cele care pun viata in pericol. Prin urmare, este important sa fie luat in considerare acest diagnostic la pacientii care prezinta diaree in timpul sau dupa administrarea de ceftriaxona (vezi pct. 4.8). Trebuie avute in vedere intreruperea tratamentului cu ceftriaxona si administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhiba peristaltismul.

Suprainfectiile cu microorganisme rezistente pot aparea si in cazul altor medicamente antibacteriene.

Insuficienta renala si hepatica severe

In cazul insuficientei renale si hepatice severe este recomandata monitorizarea clinica atenta in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea (vezi pct. 4.2).

Interferenta cu testarea serologica

Pot aparea interferente cu testele Coombs, deoarece CEFORT poate conduce la obtinerea de rezultate fals-pozitive ale testului. De asemenea, administrarea de CEFORT poate conduce la obtinerea de rezultate fals-pozitive ale testului pentru galactozemie (vezi pct. 4.8).

Metodele neenzimatice pentru determinarea glucozei in urina pot conduce la obtinerea de rezultate fals-pozitive. Determinarea glucozei din urina in timpul tratamentului cu CEFORT trebuie efectuata prin metode enzimatice (vezi pct. 4.8).

Spectru antibacterian

Ceftriaxona prezinta un spectru limitat al activitatii antibacteriene si poate sa nu fie adecvata pentru utilizarea ca antibiotic unic in tratamentul anumitor tipuri de infectii, decat dupa confirmarea patogenului (vezi pct. 4.2). In cazul infectiilor polimicrobiene, unde patogenii suspectati includ microorganisme rezistente la ceftriaxona, trebuie luata in considerare administrarea unui antibiotic suplimentar.

Utilizarea lidocainei

In cazul in care solutia de lidocaina se utilizeaza ca solvent, solutiile de ceftriaxona trebuie administrate numai sub forma de injectie intramusculara. Trebuie luate in considerare contraindicatiile, atentionarile si alte informatii relevante, asa cum sunt prezentate in rezumatul caracteristicilor produsului pentru lidocaina inainte de administrare (vezi pct. 4.3).

Solutia de lidocaina nu trebuie niciodata administrata intravenos.

Litiaza biliara

Atunci cand la ecografie se observa umbre, trebuie avut in vedere faptul ca exista posibilitatea ca acestea sa reprezinte precipitate ale sarii de calciu a ceftriaxonei. La ecografia veziculei biliare, au fost detectate umbre, considerate in mod eronat ca fiind calculi biliari, si care au fost observate mai frecvent la administrarea unor doze de ceftriaxona de 1 g pe zi sau mai mari. Este necesara prudenta mai ales la copii si adolescenti. Aceste precipitate dispar complet dupa intreruperea tratamentului cu ceftriaxona. Aceste precipitate ale sarii de calciu a ceftriaxonei au fost asociate rar cu simptome. In cazurile simptomatice se recomanda tratament conservator non-invaziv, iar decizia de intrerupere a tratamentului cu ceftriaxona apartine medicului, pe baza evaluarii individuale a balantei beneficiu-risc (vezi pct. 4.8).

Staza biliara

La pacientii tratati cu CEFORT au fost raportate rar cazuri de pancreatita, posibilul factor etiologic fiind obstructia biliara (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacientilor au prezentat factori de risc pentru staza si microlitiaza biliara, de exemplu antecedente de interventii chirurgicale majore, boli severe si nutritie parenterala totala. Nu poate fi exclus rolul declansator sau de cofactor al CEFORT, in raport cu formarea de precipitate biliare.

Litiaza renala

Au fost raportate cazuri de litiaza renala, care este reversibila dupa intreruperea administrarii ceftriaxonei (vezi pct. 4.8). In cazuri simptomatice, trebuie efectuata o ecografie. Decizia de utilizare la pacienti cu antecedente de litiaza renala sau cu hipercalciurie este luata de catre medic, pe baza evaluarii balantei beneficiu-risc pentru fiecare pacient.

Cefort contine sodiu.
Cefort 250 mg contine 0,9 mmol (20,7 mg) sodiu/flacon. Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe doza, adica practic „nu contine sodiu”

Cefort 500 mg contine 1,8 mmol (41,4 mg) sodiu/flacon. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.

Cefort 1 g contine 3,60 mmol (82,8 mg) sodiu/flacon. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.

Cefort 2 g contine 7,2 mmol (165,6 mg) sodiu/flacon. Acest lucru trebuie avut in vedere la pacientii ce urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.

Interactiuni
Solutiile perfuzabile care contin calciu, cum sunt solutia Ringer sau solutia Hartmann, nu trebuie utilizate pentru a reconstitui continutul flacoanelor de CEFORT sau pentru a dilua ulterior continutul flaconului reconstituit pentru administrarea intravenoasa, deoarece se poate forma un precipitat.

Precipitatul de calciu-ceftriaxona poate aparea, de asemenea, atunci cand ceftriaxona este amestecata cu solutii care contin calciu in aceeasi linie de administrare intravenoasa. Ceftriaxona nu trebuie administrata simultan cu solutii pentru administrare intravenoasa care contin calciu, inclusiv cu perfuziile continue care contin calciu, cum sunt perfuziile pentru nutritie parenterala prin intermediul unui tub in forma de Y. Cu toate acestea, ceftriaxona si solutiile care contin calciu pot fi administrate secvential una dupa alta la toate categoriile de pacienti, cu exceptia nou-nascutilor, daca liniile de perfuzare sunt bine spalate intre perfuzii cu un lichid compatibil. Studiile in vitro care au utilizat plasma de la adulti si plasma din sangele cordonului ombilical al nou-nascutilor au demonstrat ca nou- nascutii prezinta un risc crescut de formare a precipitatelor de calciu-ceftriaxona (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 si 6.2).

Administrarea concomitenta cu anticoagulante orale poate creste efectul de tip antivitamina K si riscul de sangerare. Se recomanda ca, atat in timpul cat si dupa tratamentul cu ceftriaxona, valoarea Raportului International Normalizat (INR) sa fie monitorizata frecvent, iar posologia medicamentului cu efect de tip antivitamina K sa fie ajustata corespunzator (vezi pct. 4.8).

Exista dovezi contradictorii privind o potentiala crestere a toxicitatii renale a aminoglicozidelor atunci cand se administreaza concomitent cu cefalosporinele. In aceste cazuri, practica medicala recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor de aminoglicozida (si a functiei renale).

Intr-un studiu in vitro, au fost observate efecte antagoniste la administrarea cloramfenicolului in asociere cu ceftriaxona. Relevanta clinica a acestui aspect nu este cunoscuta.

Nu au fost raportate interactiuni intre ceftriaxona si medicamentele care contin calciu cu administrare orala sau interactiuni intre ceftriaxona administrata intramuscular si medicamentele care contin calciu (administrate pe cale intravenoasa sau orala).

Rar, la pacientii tratati cu ceftriaxona, se pot obtine rezultate fals-pozitive ale testului Coombs.

Ceftriaxona, ca si alte antibiotice, poate conduce la rezultate fals-pozitive ale testului pentru galactozemie.

De asemenea, metodele neenzimatice de determinare a glucozei in urina pot da rezultate fals-pozitive. De aceea, determinarea glucozei din urina in timpul tratamentului cu ceftriaxona trebuie efectuata prin metode enzimatice.

Nu a fost observata afectarea functiei renale dupa administrarea concomitenta de doze mari de ceftriaxona si medicamente diuretice (de exemplu furosemid).

Administrarea simultana de probenecid nu scade eliminarea ceftriaxonei.

Sarcina
Sarcina

Ceftriaxona traverseaza bariera placentara. Exista date limitate privind administrarea ceftriaxonei la femeile gravide. Studiile efectuate pe animale nu au evidentiat, direct sau indirect, efecte daunatoare asupra dezvoltarii embrionare/fetale, perinatale sau postnatale (vezi pct. 5.3). Ceftriaxona poate fi administrata in timpul sarcinii si in special in primul trimestru de sarcina numai daca beneficiul tratamentului depaseste riscul acestuia.

Alaptarea

Ceftriaxona se excreteaza in laptele uman in cantitati mici, dar la doze terapeutice nu se anticipeaza niciun efect asupra sugarilor alaptati. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul de aparitie a diareei si a infectiilor fungice la nivelul mucoaselor. Trebuie avuta in vedere posibilitatea sensibilizarii. Trebuie luata o decizie privind intreruperea alaptarii sau intreruperea/oprirea tratamentului cu ceftriaxona, tinand cont de beneficiile alaptarii pentru copil si de beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile asupra functiei de reproducere nu au evidentiat niciun efect advers asupra fertilitatii la femei sau barbati.

Condus auto
In timpul tratamentului cu ceftriaxona pot aparea reactii adverse (de exemplu, ameteli) care pot afecta abilitatea de a conduce si de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie sa fie atenti atunci cand conduc sau folosesc utilaje.

Reactii adverse
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate dupa administrarea ceftriaxonei sunt eozinofilie, leucopenie, trombocitopenie, diaree, eruptie cutanata tranzitorie si valori crescute ale enzimelor hepatice.

Datele necesare pentru a determina frecventa RA pentru ceftriaxona au fost extrase din studiile clinice. Pentru clasificarea frecventei, a fost utilizata urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 - mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥ 1/1000 - mai putin de 1/100) Rare (≥ 1/10000 - mai putin de 1/1000)

Cu frecventa necunoscuta (nu pot fi estimate din datele disponibile)

a

Pe baza raportarilor din perioada ulterioara punerii pe piata. Deoarece aceste reactii adverse sunt raportate in mod voluntar de catre o populatie de dimensiuni incerte, frecventa acestora nu poate fi estimata, fiind clasificate ca reactii adverse cu frecventa necunoscuta.

b

Vezi pct. 4.4

Infectii si infestari

Raportarile de diaree aparute dupa tratamentul cu ceftriaxona pot fi asociate cu prezenta Clostridium difficile. Trebuie instituit tratamentul adecvat cu administrarea de lichide si electroliti (vezi pct. 4.4).

Precipitarea sarii de calciu a ceftriaxonei

Au fost raportate rar reactii adverse severe, in unele cazuri letale, la nou-nascutii prematuri si la cei la termen (cu varsta mai mica de 28 de zile) care au fost tratati cu ceftriaxona si calciu administrate intravenos.

Precipitatele sare de calciu-ceftriaxona au fost observate la nivelul plamanilor si rinichilor, dupa deces.

Riscul mare de precipitare la nou-nascuti este determinat de volumul de sange scazut si de timpul de injumatatire plasmatica mai lung al ceftriaxonei, in comparatie cu cel al adultilor (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

Au fost raportate cazuri de aparitie a precipitatelor la nivel renal, initial la copiii cu varsta de peste 3 ani care au fost tratati fie cu doze zilnice mari (de exemplu, ≥ 80 mg/kg si zi) sau cu doze totale care depasesc 10 g si care au prezentat alti factori de risc (de exemplu, restrictii ale aportului de lichide sau imobilizare la pat). Riscul de formare a precipitatelor este crescut la pacientii imobilizati sau deshidratati. Aceasta reactie poate fi simptomatica sau asimptomatica, poate conduce la insuficienta renala sau anurie si este reversibila dupa intreruperea tratamentului cu ceftriaxona (vezi pct. 4.4).

Precipitarea sarii de calciu a ceftriaxonei la nivelul vezicii biliare a fost observata initial la pacientii tratati cu doze mai mari decat doza standard recomandata. La copii, studiile prospective au aratat o incidenta variabila a precipitarii dupa administrarea intravenoasa - peste 30% in unele studii. Incidenta pare sa fie mai mica in cazul administrarii lente a perfuziei (20-30 de minute). Aceasta reactie este de obicei asimptomatica, precipitatele fiind insotite rar de simptome clinice cum sunt durere, greata si varsaturi. In aceste cazuri se recomanda tratamentul simptomatic. De obicei, precipitarea este reversibila la intreruperea administrarii ceftriaxonei (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
In caz de supradozaj, pot aparea simptome de greata, varsaturi si diaree. Concentratia ceftriaxonei nu poate fi redusa prin hemodializa sau prin dializa peritoneala. Nu exista un antidot specific. In caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice de uz sistemic, cefalosporine de generatia a treia, codul ATC: J01DD04

Mod de actiune

Ceftriaxona inhiba sinteza peretelui celular bacterian prin legarea de proteinele de legare a penicilinei (PLP). Aceasta conduce la intreruperea biosintezei peretelui celular (peptidoglican), ceea ce determina in final liza si moartea celulei bacteriene.

Rezistenta

Rezistenta bacteriana la ceftriaxona este determinata de unul sau mai multe dintre mecanismele urmatoare:

• hidroliza de catre beta-lactamaze, inclusiv beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE), carbapenemaze si enzime de tipul Amp C care pot fi induse sau inhibate constant la anumite specii de bacterii aerobe Gram-negative.
• scaderea afinitatii ceftriaxonei pentru proteinele de legare a penicilinei.
• impermeabilitatea membranei externe a microorganismelor Gram-negative.
• prezenta pompelor de eflux bacteriene.

Valori critice pentru testarea sensibilitatii

Valorile critice ale concentratiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilitatii Microbiene (EUCAST) sunt urmatoarele:

Sensibilitate dedusa din sensibilitatea cefoxitinei.

Sensibilitate dedusa din sensibilitatea penicilinei.

Izolatele cu CMI pentru ceftriaxona peste valoarea critica de sensibilitate sunt rare si, daca sunt observate, acestea trebuie retestate. Daca sunt confirmate, ele trebuie sa fie trimise la un laborator de referinta.

Valorile critice se aplica in cazul unei doze zilnice de 1 g x 1 si a unei doze mai mari, de cel putin 2 g x 1, administrate intravenos.

Eficacitate clinica impotriva patogenilor specifici

Pentru anumite specii, prevalenta rezistentei dobandite poate sa varieze din punct de vedere geografic si temporal, fiind de dorit obtinerea de informatii de la nivel local privind rezistenta, in special in cazul tratamentului infectiilor severe. In functie de necesitati, trebuie solicitata opinia expertilor in cazurile in care prevalenta rezistentei este de natura sa puna sub semnul intrebarii eficacitatea medicamentului, cel putin in unele tipuri de infectii.

Specii frecvent sensibile

Microorganisme aerobe Gram-pozitive £Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil)£Staphylococci coagulazo-negativi (meticilino-sensibili)Streptococcus pyogenes (Grup A) Streptococcus agalactiae (Grup B) Streptococcus pneumoniae Streptococci din grupul ViridansMicroorganisme aerobe Gram-negativeBorrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp Treponema pallidum
Specii la care rezistenta dobandita poate constitui o problema
Microorganisme aerobe Gram-pozitive :+Staphylococcus epidermidis+Staphylococcus haemolyticus+Staphylococcus hominisMicroorganisme aerobe Gram-negative:Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae%Escherichia coli%Klebsiella pneumoniae%Klebsiella oxytocaMorganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescensMicroorganisme anaerobe:Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp.Clostridium perfringens
Microorganisme cu rezistenta naturala
Microorganisme aerobe Gram-positive: Enterococcus spp.Listeria monocytogenesMicroorganisme aerobe Gram-negative:Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophiliaMicroorganisme anaerobe: Clostridium difficileAltele:Chlamydia spp.Chlamydophila spp.Mycoplasma spp.Legionella spp.Ureaplasma urealyticum

£ Toate speciile de stafilococi meticilino-rezistenti sunt rezistente la ceftriaxona.

+ Rate de rezistenta mai mare de 50% in cel putin o regiune

% Tulpinile producatoare de beta lactamaze cu spectru extins (ESBL) sunt intotdeauna rezistente

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea intravenoasa in bolus a unor doze de 500 mg si 1 g ceftriaxona, media concentratiilor plasmatice maxime de ceftriaxona este de aproximativ 120 si respectiv, 200 mg/l. Dupa administrarea prin perfuzie intravenoasa a unor doze de 500 mg, 1 g si 2 g ceftriaxona, concentratiile plasmatice de ceftriaxona sunt de aproximativ 80, 150 si respectiv, 250 mg/l. Dupa administrarea injectabila intramusculara, valorile medii ale concentratiilor plasmatice maxime de ceftriaxona sunt aproximativ jumatate din cele observate dupa administrarea intravenoasa a unei doze echivalente.

Concentratia plasmatica maxima dupa administrarea unei singure doze de 1 g este de aproximativ 81 mg/l si este atinsa la 2-3 ore dupa administrare.

Dupa administrarea intramusculara, aria de sub curba a concentratiei plasmatice in functie de timp este echivalenta cu cea corespunzatoare administrarii intravenoase a unei doze echivalente.

Distributie

Volumul de distributie al ceftriaxonei este de 7-12 l. Concentratiile care depasesc concentratiile minime inhibitorii ale celor mai relevanti patogeni sunt detectabile in tesuturi incluzand plamani, inima, tract biliar/ficat, amigdale, ureche medie si mucoasa nazala si in lichidul cefalorahidian, pleural, prostatic si sinovial. Este observata o crestere a valorii medii a concentratiei plasmatice maxime (C max ) cu 8-15% dupa administrarea repetata; in cele mai multe cazuri, starea de echilibru este atinsa in decurs de 48-72 de ore, in functie de calea de administrare.

Penetrarea anumitor tesuturi

Ceftriaxona penetreaza meningele. Penetrarea atinge punctul maxim atunci cand meningele este inflamat. Valorile medii ale concentratiilor maxime de ceftriaxona in lichidul cefalorahidian (LCR) la pacientii cu meningita bacteriana au fost raportate ca fiind de pana la 25% din concentratiile plasmatice, comparativ cu 2% din concentratiile plasmatice la pacientii la care meningele nu a fost inflamat. Concentratiile maxime de ceftriaxona din LCR sunt atinse in aproximativ 4-6 ore dupa administrarea intravenoasa a injectiei. Ceftriaxona traverseaza bariera placentara si se excreta in lapte la concentratii mici (vezi pct. 4.6).

Legarea de proteinele plasmatice

Ceftriaxona se leaga reversibil de albumina. La concentratii plasmatice de sub 100 mg/l, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Legarea este un proces saturabil, iar procentul de legare scade o data cu cresterea concentratiei (pana la 85% la o concentratie de 300 mg/l).

Metabolizare

Ceftriaxona nu este metabolizata sistemic, dar este transformata intr-un metabolit inactiv cu ajutorul florei intestinale.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic al ceftriaxonei totale (legate si nelegate) este de 10-22 ml/minut. Clearance-ul renal este de 5-12 ml/minut. 50-60% din doza de ceftriaxona este excretata nemodificata prin urina, in prima faza prin filtrare glomerulara, in timp ce 40-50% din doza este excretata nemodificata in bila. La adulti, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al ceftriaxonei totale este de aproximativ 8 ore.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

La pacientii cu disfunctii renale sau hepatice, farmacocinetica ceftriaxonei este influentata doar in proportie mica, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este usor crescut (sub dublul valorii sale normale), chiar daca acestia au functia renala afectata sever.

Cresterea relativ modesta a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare in cazul insuficientei renale se explica printr-o crestere compensatorie a clearance-ului non-renal, ceea ce rezulta dintr-o scadere a legarii de proteinele plasmatice si o crestere corespunzatoare a clearance-ului non-renal al ceftriaxonei totale.

La pacientii cu insuficienta hepatica, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este crescut datorita unei cresteri compensatorii a clearance-ului renal. Acest fapt este de asemenea datorat unei cresteri a fractiunii libere de ceftriaxona din plasma, ceea ce contribuie la cresterea paradoxala a clearance-ului total al medicamentului, justificata prin cresterea in paralel a volumului de distributie.

Pacienti varstnici

La pacientii varstnici cu varsta peste 75 de ani, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de regula de doua sau trei ori mai mare decat cel al adultilor tineri.

Copii si adolescenti

La nou-nascuti, timpul de injumatatire plasmatica al ceftriaxonei este prelungit. De la varsta de 14 zile, concentratiile de ceftriaxona libera pot creste din cauza unor factori precum scaderea filtrarii glomerurale si afectarea legarii de proteinele plasmatice. In timpul copilariei, timpul de injumatatire plasmatica este mai scazut decat la nou-nascuti sau adulti.

Clearance-ul plasmatic si volumul de distributie al ceftriaxonei totale sunt mai mari la nou-nascuti, sugari si copii decat la adulti.

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica ceftriaxonei este non-lineara, iar toti parametrii farmacocinetici standard, cu exceptia timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare, sunt depedenti de doza, crescand mai putin decat proportional cu doza. Non-linearitatea este determinata de saturarea procesului de legare de proteinele plasmatice si de aceea, aceasta este observata pentru ceftriaxona totala din plasma si nu pentru ceftriaxona libera (nelegata).

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie

Ca si in cazul altor antibiotice beta-lactamice, parametrul farmacocinetic-farmacodinamic care demonstreaza cel mai bine corelarea cu eficacitatea in vivo este procentul din intervalul de dozare in care concentratia medicamentului nelegat se mentine peste concentratia minima inhibitorie (CMI) de ceftriaxona pentru fiecare specie tinta in parte (adica %T mai mare de CMI).

Date preclinice de siguranta
Exista dovezi din studiile efectuate la animale ca doze mari de sare de calciu a ceftriaxonei au condus la formarea de calculi si precipitate la nivelul vezicii biliare a cainilor si maimutelor, acestea dovedindu-se a fi reversibile. Studiile efectuate la animale nu au aratat nicio dovada de toxicitate asupra reproducerii si de genotoxicitate. Nu au fost desfasurate studii de carcinogenitate.