Indicatii
Tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide si spondilitei anchilozante.
Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al COX-2 trebuie sa se bazeze pe evaluarea individuala a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3, 4.4).
Celecoxib Terapia este indicat la adulti.
Dozaj
Doze
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creste odata cu doza si cu durata expunerii, trebuie sa se utilizeze cea mai scurta durata de tratament posibila si cea mai mica doza eficace zilnica. Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 si 5.1).
Artroza: doza uzuala zilnica recomandata este de 200 mg o data pe zi, administrata divizat in doua prize. La unii pacienti care prezinta o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la
200 mg de doua ori pe zi poate duce la cresterea eficacitatii medicamentului. Daca dupa doua saptamani de tratament nu exista o crestere a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Poliartrita reumatoida: doza initiala zilnica recomandata este de 200 mg, administrata divizat in doua prize. Daca este necesar, doza poate fi ulterior crescuta la 200 mg de doua ori pe zi. Daca dupa doua saptamani de tratament nu exista o crestere a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Spondilita anchilozanta: doza zilnica recomandata este de 200 mg o data pe zi, administrata in doua prize divizate. La unii pacienti cu o ameliorare insuficienta a simptomelor, cresterea dozei la 400 mg o data pe zi sau administrata divizat in doua prize poate creste eficacitatea medicamentului. Daca dupa doua saptamani de tratament nu exista o crestere a beneficiului terapeutic, trebuie luate in considerare alte optiuni terapeutice.
Doza zilnica maxima recomandata este de 400 mg o data pe zi, pentru toate indicatiile.
Varstnici (mai mult de 65 ani)
Ca si la adultii mai tineri, trebuie utilizata o doza initiala de 200 mg pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta ulterior pana la 200 mg, de doua ori pe zi. Se impune o prudenta deosebita la pacientii varstnici cu o greutate corporala sub 50 kg. (Vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica:
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata confirmata si cu valori ale albuminemiei de 25-35 g/l, tratamentul trebuie inceput cu jumatate din doza recomandata. Experienta clinica este limitata la pacientii cu ciroza hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
Insuficienta renala:
Exista o experienta limitata cu celecoxib la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata, prin urmare se impune prudenta atunci cand se administreaza tratamentul la acesti pacienti (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti:
Celecoxib nu este indicat pentru a fi administrat la copii si adolescenti.
Metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9:
Celecoxib trebuie administrat cu prudenta la pacientii despre care se cunoaste sau se suspecteaza faptul ca sunt metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9 CYP2C9, pe baza genotipului sau anamnezei/experientei anterioare cu alte substraturi ale CYP2C9, deoarece exista un risc crescut de reactii adverse dependente de doza. Trebuie avuta in vedere scaderea dozei la jumatate din doza minima recomandata. (Vezi pct. 5.2)
Mod de administrare Administrare orala
Celecoxib Terapia poate fi administrat cu sau fara alimente.
Contraindicatii
Antecedente de hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti (vezi pct. 6.1). Hipersensibilitate cunoscuta la sulfonamide.
Ulcer peptic activ sau hemoragie gastro-intestinala (GI).
Pacienti cu astm bronsic, rinita acuta, polipoza nazala, angioedem, urticarie sau alte reactii de tip alergic dupa administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2 (ciclooxigenaza 2).
La gravide sau la femei aflate la varsta fertila, cu exceptia cazului in care se utilizeaza o metoda contraceptiva eficace (vezi pct. 4.5). S-a demonstrat ca celecoxib provoaca malformatii la cele doua specii de animale studiate (vezi pct. 4.6 si 5.3). Nu se cunoaste riscul potential asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.
Alaptare (vezi pct. 4.6 si 5.3).
Disfunctie hepatica severa (albuminemie mai putin de 25 g/l sau scor Child-Pugh mai mare sau egal cu 10). Pacienti cu clearance-ul estimat al creatininei mai putin de 30 ml/min.
Boala inflamatorie intestinala.
Insuficienta cardiaca congestiva (clasa NYHA II-IV).
Boala cardiaca ischemica confirmata, arteriopatie periferica si/sau boala vasculara cerebrala.
Atentionari
Efecte gastro-intestinale (GI)
La pacientii carora li s-a administrat celecoxib au aparut complicatii la nivelul tractului gastro- intestinal superior [perforatii, ulceratii sau hemoragii (PUH)], unele dintre acestea avand evolutie letala. Se recomanda prudenta in tratamentul pacientilor cu risc de aparitie a complicatiilor gastro- intestinale ca urmare a administrarii AINS; la pacientii varstnici carora li se administreaza concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacientii cu antecedente de boli gastro- intestinale, cum sunt ulceratiile si hemoragiile gastro-intestinale.
Atunci cand celecoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar si in doze mici), exista un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse gastro-intestinale (ulceratii sau alte complicatii gastro- intestinale).
In cadrul studiilor clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenta semnificativa in ceea ce priveste profilul de siguranta la nivel GI in cazul asocierii inhibitorilor selectivi ai COX-2 cu acid acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS si acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitenta a AINS
Trebuie evitata administrarea concomitenta de celecoxib si un AINS, altul decat acidul acetilsalicilic (aspirina).
Efecte cardiovasculare
In cadrul unui studiu controlat cu placebo, pe termen lung, s-a evidentiat un numar crescut de evenimente cardiovasculare grave, in principal infarct miocardic, la subiecti cu polipoza adenomatoasa sporadica la care s-a administrat celecoxib in doze de 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg de doua ori pe zi, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).
Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creste cu doza si cu durata expunerii, trebuie sa se utilizeze cea mai scurta durata de tratament posibila si cea mai mica doza eficace zilnica.
Necesitatea administrarii medicamentului pentru ameliorarea simptomelor si raspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, in special la pacientii cu artroza (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.1).
Pacientii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arteriala, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie tratati cu celecoxib numai dupa o evaluare atenta (vezi pct. 5.1).
Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic in profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efecte antiagregante plachetare. Prin urmare, tratamentul antiagregant plachetar nu trebuie intrerupt (vezi pct. 5.1).
Retentie hidrica si edem
Similar altor medicamente care inhiba sinteza de prostaglandine, la pacientii tratati cu celecoxib au fost observate fenomene de retentie hidrica si edem. Prin urmare se impune precautie la pacientii cu antecedente de insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga sau hipertensiune arteriala, precum si la cei care prezinta edeme preexistente din orice alta cauza, deoarece inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deteriorarea functiei renale si la retentie hidrica. De asemenea se impune precautie la pacientii carora li se administreaza tratament diuretic sau care prezinta risc hipovolemic.
Hipertensiune arteriala
Similar tuturor AINS, celecoxibul poate duce la debutul hipertensiunii arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putand contribui la o incidenta crescuta a evenimentelor cardiovasculare. Prin urmare, tensiunea arteriala trebuie monitorizata indeaproape pe durata initierii terapiei cu celecoxib si pe parcursul tratamentului.
Efecte hepatice si renale
Functiile renale sau hepatice compromise si in special disfunctia cardiaca sunt mai posibile la varstnici; de aceea, la varstnici este necesara supraveghere medicala adecvata.
AINS, inclusiv celecoxib pot provoca toxicitate renala. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat ca efectele renale sunt similare cu cele observate in cazul tratamentului cu AINS. Pacientii cu risc maxim de toxicitate renala sunt cei cu insuficienta renala, insuficienta cardiaca, disfunctie hepatica, cei carora li se administreaza diuretice, inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor angiotensinei II precum si persoanele varstnice. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului cu celecoxib.
In cazul administrarii celecoxibului au fost raportate unele cazuri de reactii hepatice severe, inclusiv hepatita fulminanta (in unele cazuri letala), necroza hepatica si insuficienta hepatica (in unele cazuri cu evolutie letala sau care necesita transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul pana la debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au aparut in interval de o luna de la initierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).
Daca in timpul tratamentului pacientii prezinta tulburari ale functiilor oricarui organ dintre cele mentionate mai sus, trebuie luate masurile corespunzatoare si trebuie avuta in vedere eventuala intrerupere a tratamentului cu celecoxib.
Inhibarea CYP
Celecoxibul inhiba CYP2D6. Desi aceasta enzima nu este puternic inhibata, poate fi necesara reducerea dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Se impune prudenta in tratamentul pacientilor cunoscuti ca fiind metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 5.2).
Reactii de hipersensibilitate sistemica si cutanata
Foarte rar au fost raportate reactii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica in asociere cu administrarea celecoxibului (vezi pct. 4.8). Riscul maxim de aparitie a acestor reactii pare a fi la inceputul tratamentului: debutul reactiilor a avut loc in prima luna de tratament in majoritatea cazurilor. La pacientii carora li s-a administrat celecoxib au fost raportate reactii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem si eruptie cutanata medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice (sindromul DRESS sau de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8)). Pacientii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau la orice alt medicament alergizant pot prezenta un risc mai mare de aparitie a reactiilor cutanate grave sau a reactiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie intrerupt la prima
apritie a semnelor de eruptie cutanata, leziuni la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate.
Generale
Celecoxibul poate masca febra si alte semne de inflamatie.
La pacientii carora li s-a administrat tratament concomitent cu warfarina au fost observate hemoragii grave. Se recomanda prudenta in cazul tratamentului concomitent cu celecoxib si warfarina sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.5).
Celecoxib 100 mg si 200 mg capsule contine lactoza (21,5 mg si, respectiv, 43 mg). Pacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice
Activitatea anticoagulanta trebuie monitorizata la pacientii carora li se administreaza warfarina sau alte anticoagulante cumarinice, in mod deosebit in primele zile de la inceperea tratamentului sau de la modificarea dozei de celecoxib, deoarece la acesti pacienti exista un risc crescut de complicatii hemoragice. Prin urmare, la pacientii tratati cu anticoagulante orale, timpul de protrombina si INR-ul trebuie monitorizate cu atentie, mai ales in primele zile dupa inceperea tratamentului cu celecoxib sau dupa modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate evenimente hemoragice asociate cu cresterea timpului de protrombina, uneori letale, mai ales la pacientii varstnici carora li s-au administrat concomitent celecoxib si warfarina.
AINS pot reduce efectul medicamentelor diuretice si antihipertensive. Similar AINS, riscul de insuficienta renala acuta, de obicei reversibila, poate creste la unii pacienti cu disfunctie renala (de exemplu pacienti deshidratati sau carora li se administreaza diuretice sau pacienti varstnici) daca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonistii receptorilor pentru angiotensina II sunt utilizati concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib. Prin urmare, aceste utilizari concomitente trebuie utilizate cu prudenta, in special la pacientii varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod adecvat, iar functia renala trebuie monitorizata dupa inceperea terapiei concomitente si ulterior periodic.
In cadrul unui studiu clinic cu durata de 28 zile, efectuat la pacienti cu hipertensiune arteriala de gradul I si II controlata cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg de doua ori pe zi nu a determinat cresteri semnificative din punct de vedere clinic, comparativ cu placebo, ale valorilor medii zilnice ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice, masurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, timp de 24 de ore. Dintre pacientii carora li s-a administrat celecoxib 200 mg de doua ori pe zi, 48% au fost considerati non-respondenti la lisinopril la vizita medicala finala (definiti fie prin tensiune arteriala diastolica masurata cu tensiometrul cu manseta mai mare de 90 mmHg, fie prin cresterea cu mai mare de 10% a tensiunii arteriale diastolice masurata cu tensiometrul cu manseta, comparativ cu valoarea initiala), in comparatie cu 27% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo; aceasta diferenta a fost semnificativa statistic.
Administrarea concomitenta de AINS si ciclosporina sau tacrolimus a sugerat cresterea efectului nefrotoxic al ciclosporinei si tacrolimusului. Functia renala trebuie monitorizata atunci cand celecoxibul este administrat concomitent cu aceste medicamente.
Celecoxibul poate fi utilizat in asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al acidului acetilsalicilic in profilaxia afectiunilor cardiovasculare. In studiile comunicate, similar altor AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceratii sau alte complicatii gastro-intestinale in cazul administrarii concomitente de acid acetilsalicilic in doze mici, comparativ cu situatiile in care a fost administrat celecoxib in monoterapie (vezi pct. 5.1).
Interactiuni farmacocinetice
Efectele celecoxibului asupra altor medicamente
Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. In timpul tratamentului cu celecoxib, concentratiile plasmatice ale dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6, au crescut cu 136%. Concentratiile plasmatice ale medicamentelor care constituie substraturi pentru aceasta enzima pot creste in cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate de catre CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice si inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)), neurolepticele, antiaritmicele etc. Poate fi necesara reducerea dozelor medicamentelor care constituie substraturi ale enzimei CYP2D6 atunci cand se initiaza terapia cu celecoxib, in timpul cresterii dozelor sau la terminarea tratamentului cu celecoxib.
Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potential de inhibare a metabolizarii prin intermediul CYP2C19. Nu se cunoaste semnificatia clinica in vitro a acestui efect. Exemple de medicamente metabolizate de CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul si imipramina.
Intr-un studiu de interactiune, celecoxibul nu a influentat in mod semnificativ clinic farmacocinetica contraceptivelor orale (noretisteron 1 mg/etinilestradiol 35 micrograme).
Celecoxibul nu modifica in mod relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (un substrat al CYP2C9) sau glibenclamidei.
La pacientii cu poliartrita reumatoida, celecoxibul nu a influentat semnificativ statistic farmacocinetica (clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate in reumatologie). Cu toate acestea, trebuie avuta in vedere monitorizarea toxicitatii, atunci cand se administreaza concomitent aceste doua medicamente.
La subiectii sanatosi, administrarea concomitenta de celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si litiu
450 mg de doua ori pe zi a dus la o crestere medie a concentratiei plasmatice maxime (Cmax) cu 16% si a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cu 18%, in cazul litiului. Prin urmare, pacientii carora li se administreaza litiu trebuie supravegheati cu atentie la inceperea sau intreruperea tratamentului cu celecoxib.
Efectele altor medicamente asupra celecoxibului
La subiectii care sunt metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9 si care au demonstrat expunere sistemica crescuta la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 poate determina cresteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrari concomitente trebuie evitate la subiectii cunoscuti a fi metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Deoarece celecoxibul este metabolizat predominant de catre CYP2C9, acesta trebuie administrat la jumatate din doza recomandata in cazul pacientilor tratati cu fluconazol. Administrarea concomitenta a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doza de fluconazol 200 mg o data pe zi (inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la cresterea medie a Cmax cu 60% si a ASC cu 130% in cazul celecoxibului.
Administrarea concomitenta de inductori ai CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina si barbituricele, poate reduce concentratiile plasmatice ale celecoxibului.
Nu a fost observata modificarea farmacocineticii celecoxibului de catre ketoconazol sau antiacide. Copii si adolescenti
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.
Sarcina
Sarcina
Studiile la animale (sobolan si iepure) au demonstrat toxicitate asupra functiei de reproducere, inclusiv malformatii (vezi pct. 4.3 si 5.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina.
Datele provenite din studiile epidemiologice sugereaza un risc crescut de avorturi spontane dupa utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine la inceputul sarcinii. Nu se cunoaste riscul potential asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus. Similar altor medicamente inhibitoare ale sintezei
de prostaglandine, celecoxibul poate induce hipotonie uterina sau inchiderea prematura a canalului arterial in cazul utilizarii pe parcursul ultimului trimestru de sarcina. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat in timpul sarcinii si la femei aflate in perioada fertila (vezi pct. 4.3 si 4.4). Daca femeia ramane gravida in timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie intrerupt.
Alaptarea
Celecoxibul este excretat in laptele femelelor de sobolan in concentratii similare cu cele plasmatice. Administrarea celecoxibului la un numar limitat de femei care alaptau a demonstrat trecerea unor cantitati foarte mici de celecoxib in laptele matern. Femeile carora li se administreaza celecoxib nu trebuie sa alapteze.
Fertilitatea
Pe baza mecanismului de actiune, administrarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate intarzia sau preveni ruperea foliculilor ovarieni, asociata cu infertilitate reversibila la unele femei.
Condus auto
Pacientii care prezinta ameteli, vertij sau somnolenta in timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Reactiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme si organe si clasificate in functie de frecventa in
Tabelul 1, reflectand date provenite din urmatoarele surse:
Reactiile adverse raportate la pacienti cu artroza si la pacienti cu poliartrita reumatoida, cu frecvente mai mari de 0,01% si mai mari decat cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12 studii clinice controlate cu placebo si/sau comparator - substanta activa, cu o durata de pana la 12 saptamani, cu doze zilnice de celecoxib cuprinse intre 100 mg si 800 mg. In studiile suplimentare in care s-au administrat AINS neselective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienti cu artroza au fost tratati cu celecoxib in doze zilnice de pana la 800 mg, incluzand aproximativ 2300 de pacienti carora li s-a administrat tratament timp de 1 an sau mai mult. Reactiile adverse observate la administrarea de celecoxib in aceste studii suplimentare au fost in concordanta cu cele ale pacientilor cu artroza si poliartrita reumatoida, enumerate in Tabelul 1.
Reactii adverse raportate cu frecvente mai mari decat cele raportate pentru placebo, la subiecti tratati cu celecoxib 400 mg o data pe zi, in studii pe termen lung de prevenire a aparitiei polipilor, cu o durata de pana la 3 ani (studiile APC si PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietati farmacodinamice: Siguranta Cardiovasculara Studii pe termen lung implicand pacienti cu polipi adenomatosi sporadici).
Reactiile adverse raportate spontan dupa punerea pe piata a medicamentului pe o perioada de timp in care se estimeaza ca au fost tratati cu celecoxib mai mare de 70 de milioane de pacienti (doze, durata si indicatii diferite). Deoarece nu toate reactiile adverse la medicamente sunt raportate la DAPP si incluse in baza de date de siguranta, frecventele acestor reactii nu pot fi determinate in mod precis.
Tabelul 1. Reactii adverse la medicament in cadrul studiilor clinice cu celecoxib si raportate in cadrul activitatii de farmacovigilenta (termeni preferati MedDRA)1,2 Frecventa reactiilor adverse la medicament Clasificarea pe aparate, sisteme si organe Foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10) Frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), Mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), Rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000) Foarte rare (mai putin de 1/10000) Frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). (Experienta dupa punerea pe piata)3 Infectii si infestari Sinuzita, infectii ale tractului respirator superior, infectii ale tractului urinar Tulburari hematologice si limfatice
Anemie Leucopenie, trombocitope nie
Pancitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar Tulburari metabolice si de nutritie
Agravare a alergiei
Hiperkaliemie
Reactii alergice grave, soc anafilactic, anafilaxie
Tulburari psihice Insomnie Anxietate, depresie, oboseala
Confuzie Halucinatii
Tulburari ale sistemului nervos
Ameteli, hipertonie
Parestezie, somnolenta, infarct cerebral1
Ataxie, disgeuzie
Cefalee, agravare a epilepsiei, meningita aseptica, ageuzie, anosmie, hemoragie intracraniana letala
Tulburari oculare Vedere
incetosata
Conjunctivita, hemoragie oculara, ocluzie a arterei sau venei retiniene
Tulburari acustice si vestibulare Tulburari cardiace Tulburari vasculare Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Hipertens iune arteriala1
Tinitus, hipoacuzie1
Infarct miocardic1 Insuficienta
cardiaca, palpitatii, tahicardie Agravare a hipertensiunii arteriale
Faringita, rinita, tuse, dispnee1
Aritmie
Bufeuri, vasculita, embolie pulmonara Bronhospasm
Tulburari gastro- intestinale
Durere abdominala, diaree, dispepsie, flatulenta, varsaturi1, disfagie1
Constipatie, eructatie, gastrita, stomatita, agravare a inflamatiei gastro- intestinale
Ulceratii duodenale, gastrice, esofagiene, intestinale si ale colonului; perforatie intestinala, esofagita, melena, pancreatita
Greata, hemoragie gastro- intestinala, colita/agravar ea colitei
Tulburari hepatobiliare
Disfunctie hepatica, crestere a valorilor serice ale TGO si TGP
Crestere a concentratiilo r plasmatice ale enzimelor hepatice
Colestaza, hepatita colestatica
Insuficienta hepatica (uneori letala sau care necesita transplant hepatic), hepatita fulminanta (uneori cu evolutie letala), necroza hepatica, hepatita, icter
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv Tulburari renale si ale cailor urinare Tulburari ale aparatului genital si sanului
Eruptii cutanate tranzitorii, prurit
Urticarie Alopecie, fotosensibilita te
Crampe la nivelul picioarelor
Crestere a creatininemiei, crestere a concentratiei plasmatice a ureei
Pustuloza exantematic a generalizata acuta (PEGA)
Sindrom nefrotic, boala cu modificari minime
Echimoza, eruptie buloasa, dermatita exfoliativa, eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, necroliza epidermica toxica, angioedem, pustuloza exantematoas a generalizata acuta, eruptii cutanate tranzitorii la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) sau sindrom de hipersensibilit ate
Artralgie, miozita
Insuficienta renala acuta, nefrita interstitiala, hiponatremie
Tulburari menstruale nespecificate, scadere a fertilitatii la femei4
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Simptome de tip gripal,
edem periferic / retentie hidrica
Edem facial Durere
toracica
1 Reactii adverse la medicament, raportate in studii de prevenire a aparitiei polipilor, la subiecti carora li s-a administrat celecoxib 400 mg zilnic, in cadrul a doua studii clinice cu durata de pana la 3 ani (studiile APC si PreSAP). Reactiile adverse la medicament mentionate mai sus pentru studiile de prevenire a aparitiei polipilor sunt doar acelea care au fost in prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului dupa punerea pe piata sau care au aparut cu o frecventa mai mare decat in studiile privind artrita.
2 De asemenea, urmatoarele reactii adverse clasificate anterior cu frecventa necunoscuta, au fost raportate in cadrul studiilor de prevenire a aparitiei polipilor, la pacienti carora li s-a administrat celecoxib 400 mg o data pe zi, in cadrul a doua studii clinice cu durata de pana la 3 ani (studiile APC si PreSAP):
Frecvente: angina pectorala, sindromul colonului iritabil, nefrolitiaza, crestere a creatininemiei, hiperplazie benigna de prostata, crestere in greutate. Mai putin frecvente: infectii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintita, infectii gingivale, lipom, floculatii in umoarea vitroasa, hemoragie conjunctivala, tromboza venoasa profunda, disfonie, hemoragie hemoroidala, peristaltism accelerat, ulceratii la nivelul cavitatii bucale, dermatita alergica, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginala, mastodinie, fracturi la nivelul membrului inferior, crestere a natriemiei.
3 Reactii adverse raportate spontan catre baza de date pentru supravegherea sigurantei, pe o perioada de timp in care la un numar estimat la mai putin de 70 milioane de pacienti s-a administrat tratament cu celecoxib (doze, durata si indicatii diferite). Ca urmare, frecventele acestor reactii adverse nu pot fi determinate cu precizie. Reactiile adverse raportate la pacienti dupa punerea pe piata a medicamentului sunt doar cele care nu au fost deja enumerate in studiile clinice la pacienti cu artroza sau pentru prevenirea aparitiei polipilor.
4 Femeile care intentioneaza sa ramana gravide sunt excluse din toate studiile clinice, prin urmare consultarea bazei de date a studiului pentru frecventa acestui eveniment nu a fost justificata.
In datele finale (determinate) ale studiilor APC si PreSAP la pacienti tratati cu celecoxib 400 mg zinic pe o durata de pana la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu, vezi pct. 5.1), incidenta cu mult mai mare comparativ cu cea raportata in cazul administrarii de placebo pentru infarctul miocardic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienti (mai putin frecvente) si nu a existat o incidenta cu mult mai mare pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferentiate pe tipuri) comparativ cu placebo.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
.
Supradozaj
Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste supradozajul. Doze unice de celecoxib 1200 mg si doze repetate de pana la 1200 mg de doua ori pe zi au fost administrate la subiecti sanatosi timp de noua zile, fara reactii adverse semnificative din punct de vedere clinic. In cazul in care se suspecteaza un supradozaj, trebuie luate masuri de sustinere adecvata, de exemplu evacuarea continutului gastric, supraveghere medicala si, daca este necesar, tratament simptomatic Este putin probabil ca dializa sa fie o metoda eficace de eliminare a medicamentului, din cauza legarii in proportie mare de proteinele plasmatice.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare nesteroidiene si antireumatice; coxibi, codul ATC: M01AH01.
Mecanism de actiune
Celecoxibul este un inhibitor selectiv oral al ciclooxigenazei-2 (COX-2), la doze terapeutice (200- 400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sanatosi, nu a fost observata o inhibare semnificativa statistic a COX-1 (evaluata prin inhibarea formarii ex vivo a tromboxanului B2 [TxB2]).
Efect farmacodinamic
Ciclooxigenaza este responsabila de formarea de prostaglandine. Au fost identificate doua izoforme, COX-1 si COX-2. COX-2 este izoforma enzimei despre care s-a dovedit ca poate fi indusa de stimulii proinflamatori si care este considerata a fi responsabila, in principal, de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamatiei si febrei. De asemenea, COX-2 este implicata in ovulatie, nidare si inchidere a canalului arterial, reglare a functiei renale si a functiilor sistemului nervos central (inducerea reactiei febrile, perceptia durerii si functia cognitiva). De asemenea este posibil sa aiba un rol in vindecarea ulcerului. COX-2 a fost identificat in tesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la barbati, dar importanta sa in vindecarea ulcerului nu a fost demonstrata.
Diferentele, in ceea ce priveste activitatea antiplachetara, dintre anumite AINS cu efect inhibitor asupra COX-1 si inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicatii clinice la pacientii cu risc de aparitie a reactiilor tromboembolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminueaza formarea prostaciclinelor sistemice (si, posibil, endoteliale), fara influentarea tromboxanului plachetar.
Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-arilaminice (de exemplu tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt sulfametoxazolul si alte antibiotice sulfonamidice).
Dupa administrarea unor doze mari de celecoxib s-a observat un efect dependent de doza asupra formarii de TxB2. Cu toate acestea, la subiectii sanatosi, in studiile in cadrul carora s-au administrat doze repetate mici, de 600 mg de doua ori pe zi (de trei ori mai mari fata de doza maxima recomandata), celecoxibul nu a influentat agregarea plachetara si timpul de sangerare, comparativ cu placebo.
Eficacitate clinica si siguranta
Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacitatii si sigurantei in tratamentul artrozei, poliartritei reumatoide si spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate in cadrul tratamentului inflamatiei si durerii din gonartroza si coxartroza, la aproximativ 4200 pacienti, in cadrul studiilor controlate cu placebo si comparator substanta activa, cu durata de pana la
12 saptamani. De asemenea, efectele celecoxibului au fost evaluate si in cadrul tratamentului inflamatiei si durerii din poliartrita reumatoida, la aproximativ 2100 pacienti, in cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sau cu comparator substanta activa, cu durata de pana la 24 saptamani. La doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a determinat ameliorarea durerii in primele 24 de ore de la administrare. Celecoxibul a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienti in cadrul studiilor clinice controlate cu placebo si comparator substanta activa, cu durata de pana la 12 saptamani. In cadrul acestor studii, la doze de 100 mg de doua ori pe zi, 200 mg o data pe zi, 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg o data pe zi, celecoxibul a determinat imbunatatirea semnificativa a indicilor de durere, de activitate generala a bolii si de functionare in spondilita anchilozanta.
Au fost realizate cinci studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic al tractului gastro-intestinal superior, incluzand aproximativ 4500 pacienti fara ulceratii initiale (celecoxibul a fost utilizat in doze de 50-400 mg de doua ori pe zi). In studiie care au implicat investigatii endoscopice, cu durata de 12 saptamani, celecoxibul (100-800 mg pe zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic de ulcer gastro-duodenal, fata de naproxen (1000 mg pe zi) si ibuprofen (2400 mg pe zi). Datele privind comparatia cu diclofenacul (150 mg pe zi) au fost neconcludente. In doua studii cu durata de 12 saptamani, procentul pacientilor cu ulceratii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit intre grupul la care s-a administrat placebo si grupul tratat cu celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si 400 mg de doua ori pe zi.
Intr-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranta (studiul CLASS, cu durata de 6-15 luni), la 5800 pacienti cu artroza si 2200 pacienti cu poliartrita reumatoida s-au administrat celecoxib 400 mg de doua ori pe zi (doza de 4 ori si, respectiv, de 2 ori mai mare comparativ cu dozele terapeutice recomandate in artroza si poliartrita reumatoida), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac
75 mg de doua ori pe zi (ambele in doze terapeutice). Douazeci si doi la suta dintre pacientii inrolati au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (325 mg/zi), in principal pentru profilaxie cardiovasculara. In ceea ce priveste criteriul principal final de evaluare ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforatii sau obstructii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferente semnificative statistic fata de tratamentul cu ibuprofen sau diclofenac in monoterapie. De asemenea, in ceea ce priveste ulcerele complicate, grupul la care s-a administrat tratament asociat cu AINS nu a prezentat diferente semnificative statistic (risc relativ 0,77, II 95% 0,41-1,46, pentru toata durata studiului). In cazul criteriului combinat final de evaluare ulcere complicate si simptomatice incidenta a fost semnificativ mai mica in cazul grupului la care s-a administrat celecoxib comparativ cu grupul tratat cu AINS, cu un risc relativ de 0,66, II 95% 0,45-0,97, dar nu si comparativ cu grupul tratat cu diclofenac. Pacientii la care s-au administrat concomitent celecoxib si acid acetilsalicilic in doze mici au prezentat o incidenta de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, fata de cei la care s-a administrat celecoxib in monoterapie. Incidenta clinic semnificativa a scaderii concentratiei de hemoglobina (mai putin de 2 g/dl), confirmata prin analize repetate, a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu celecoxib, comparativ cu grupul de tratament cu AINS (risc relativ 0,29, II 95% 0,17-0,48).
Incidenta semnificativ mai mica a acestui eveniment in cazul celecoxibului s-a mentinut si in prezenta sau in absenta tratamentului asociat cu acid acetilsalicilic.
Intr-un studiu prospectiv randomizat privind siguranta, cu o durata de 24 de saptamani, la pacienti cu varsta 60 ani sau cu antecedente de ulcer gastro-duodenal (cei care utilizau acid acetilsalicilic au fost exclusi din studiu), procentul de pacienti cu scaderi ale hemoglobinei (2 g/dl) si/sau ale hematocritului (10%), dovedite sau presupuse a fi de origine gastro-intestinala, a fost mai mic in cazul pacientilor la care s-a administrat celecoxib 200 mg de doua ori pe zi (N=2238) comparativ cu pacientii la care s-a administrat diclofenac sub forma de comprimate cu eliberare prelungita in doza
75 mg de doua ori pe zi si omeprazol 20 mg o data pe zi (N=2246) (0,2% fata de 1,1% pentru etiologie gastro-intestinala dovedita, p= 0,004; 0,4% fata de 2,4% pentru etiologie gastro-intestinala presupusa, p = 0,0001). Frecventele de aparitie a complicatiilor gastro-intestinale manifestate clinic, cum sunt perforatie, obstructie sau hemoragie, au fost foarte scazute si nu au existat diferente intre grupurile de tratament (4-5 pe grup).
Siguranta Cardiovasculara Studii pe termen lung care au inclus subiecti cu polipi adenomatosi sporadici
Au fost efectuate doua studii cu celecoxib in care au fost inclusi subiecti cu polipi adenomatosi sporadici, si anume studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) (Prevenirea adenomului cu celecoxib) si studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) (Prevenirea polipilor adenomatosi spontani). In cadrul studiului APC, a existat o crestere dependenta de doza in ceea ce priveste criteriul de evaluare final compus legat de decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (atribuit) administrarii celecoxib comparativ cu placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut, semnificativ din punct de vedere statistic, pentru acelasi criteriu de evaluare final compus.
In cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu de evaluare final compus (atribuit), care a inclus decesul de cauza cardiovasculara, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral, au fost de 3,4 (II 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de doua ori pe zi si de 2,8 (II 95% 1,1-7,2) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioada de 3 ani, au fost de 3% (20/671 subiecti) si respectiv de 2,5% (17/685 subiecti) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecti) pentru placebo. Cresterile observate in ambele grupuri la care s-a administrat celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate, in principal, de cresterea incidentei infarctului miocardic.
In cadrul studiului PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelasi criteriu de evaluare final compus (atribuit) a fost de 1,2 (II 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o data pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioada de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecti) si, respectiv, 1,9% (12/628 subiecti). Incidenta infarctului miocardic (atribuit) a fost de 1,0% (9/933 subiecti) pentru celecoxib 400 mg o data pe zi si de 0,6% (4/628 subiecti) pentru placebo.
Datele provenite din al treilea studiu de lunga durata, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti- inflammatory Prevention Trial) (Studiu privind prevenirea bolii Alzheimer cu medicamente antiinflamatoare) nu au demonstrat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi comparativ cu placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un
criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, IM, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (II 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi. Incidenta infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienti) pentru celecoxib 200 mg de doua ori pe zi si de 1,2% (13/1070 pacienti) pentru placebo.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie:
Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingand concentratia plasmatica maxima dupa aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitenta cu alimente (cu continut crescut de lipide) intarzie absorbtia cu aproximativ 1 ora.
Distributie:
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentratiile plasmatice terapeutice iar medicamentul nu se leaga preferential de eritrocite.
Metabolizare:
Metabolizarea celecoxibului este mediata in principal prin intermediul citocromului P450 2C9. In plasma umana au fost identificati trei metaboliti, si anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzator si glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibarii COX-1 sau COX-2.
Activitatea citocromului P450 2C9 este redusa la subiectii cu polimorfism genetic care duce la scaderea activitatii enzimatice, cum sunt cei apartinand genotipului homozigot pentru polimorfismul CYP2C9*3.
In cadrul unui studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o data pe zi la voluntari sanatosi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3, fie CYP2C9 *3/*3, valorile mediane ale Cmax si ASC0- 24 ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori si, respectiv, de 7 ori mai mari la subiectii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. In trei studii separate cu doza unica, care au inclus un numar total de 5 subiecti cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC 0-24 pentru doza unica a crescut de aproximativ 3 ori comparativ cu metabolizatorii normali. Se estimeaza ca frecventa de aparitie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% intre diferite grupuri etnice.
Celecoxib trebuie administrat cu precautie la pacientii care sunt cunoscuti sau suspectati a fi metabolizatori lenti prin intermediul CYP2C9, pe baza antecedentelor/experientei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).
Nu au fost observate diferente semnificative clinic in ceea ce priveste parametrii farmacocinetici ai celecoxibului intre persoanele varstnice apartinand rasei negre si cele caucaziene.
Concentratiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile varstnice (mai putin de 65 de ani).
Comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara, Cmax a celecoxibului este mai mare in medie cu 53% si ASC este mai mare in medie cu 26%. Valorile corespunzatoare la pacientii cu insuficienta hepatica moderata au fost de 41% si, respectiv, 146% Capacitatea de metabolizare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata a fost cel mai bine corelata cu valorile albuminemiei. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata (cu albuminemie 25-35 g/l), tratamentul trebuie inceput cu jumatate din doza recomandata. Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa (albuminemie mai putin de 25 g/l) si, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienti.
Exista experienta limitata in ceea ce priveste administrarea celecoxibului in cazul insuficientei renale Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta renala, dar este improbabil ca aceasta sa fie influentata in mod semnificativ. Prin urmare, se recomanda prudenta in cazul administrarii medicamentului la pacientii cu insuficienta renala. Medicamentul este contraindicat in cazul insuficientei renale severe.
Eliminare:
Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai putin de 1% din doza administrata este excretata sub forma nemodificata in urina. Variabilitatea individuala in ceea ce priveste expunerea la celecoxib este de aproximativ 10 ori. In cadrul intervalului de doze terapeutice, farmacocinetica celecoxibului este independenta de doza si timp. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 8-12 ore. Concentratia plasmatica la starea de echilibru este atinsa in 5 zile de tratament.
Date preclinice de siguranta
Studiile conventionale de toxicitate embrio-fetala au relevat inducerea dependenta de doza a herniei diafragmatice la fetusii de sobolan si a malformatiilor cardiovasculare la fetusii de iepure, in cazul
expunerii sistemice la medicament, de aproximativ 5 ori (sobolan), respectiv 3 ori (iepure) mai mari decat expunerea determinata de administrarea dozei zilnice maxime recomandate la om (400 mg). De asemenea, hernia diafragmatica a fost constatata in cadrul unui studiu de toxicitate peri- si postnatala efectuat la sobolan, care a inclus expunerea in cursul perioadei de organogeneza. Intr-un studiu ulterior, la expunerea sistemica minima, in care aceasta anomalie a aparut la un singur animal, aceasta limita a fost estimata ca fiind de 3 ori mai mare decat expunerea determinata de administrarea dozei zilnice maxime recomandate la om.
La animale, expunerea la celecoxib in faza incipienta a dezvoltarii embrionare a dus la pierderea produsului de conceptie pre- si postnidare. Aceste efecte par a fi determinate de inhibarea sintezei de prostaglandine.
Celecoxibul este excretat in laptele de sobolan. Intr-un studiu peri- si postnatal efectuat la sobolan, au fost observate fenomene de toxicitate la pui.
Pe baza studiilor conventionale, de genotoxicitate si carcinogenitate, nu a fost identificat niciun risc potential pentru om, cu exceptia celor mentionate la alte sectiuni ale RCP. Intr-un studiu toxicologic cu durata de 2 ani, la sobolanii de sex masculin tratati cu doze mari a fost observata cresterea frecventei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.