Cellcept 250mg, 100 capsule, Roche

Indicatii
CellCept este indicat, in asociere cu ciclosporina si corticosteroizi, pentru profilaxia rejetului acut de grefa la pacientii carora li se efectueaza transplant alogen renal, cardiac sau hepatic.

Dozaj
Tratamentul trebuie inceput si continuat de catre medici specialisti, calificati in mod adecvat in abordarea terapeutica a transplantului.

Doze

Utilizarea la pacientii cu transplant renal

Adulti

Tratamentul trebuie inceput in primele 72 ore dupa efectuarea transplantului. Doza recomandata la pacientii cu transplant renal este de 1 g, administrata de doua ori pe zi (doza zilnica de 2 g).

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 18 ani

Doza recomandata de micofenolat de mofetil este de 600 mg/m2, administrata oral, de doua ori pe zi (pana la maximum 2 g pe zi). Capsulele trebuie prescrise doar la pacientii cu suprafata corporala de cel putin 1,25 m2. La pacientii cu suprafata corporala de 1,25-1,5 m2 se pot prescrie capsule de micofenolat de mofetil in doza de 750 mg de doua ori pe zi (doza zilnica de 1,5 g). La pacientii cu suprafata corporala mai mare de 1,5 m2 se pot prescrie capsule de micofenolat de mofetil in doza de 1 g de doua ori pe zi (doza zilnica de 2 g). Deoarece unele reactii adverse apar cu o frecventa mai mare la acest grup de varsta comparativ cu adultii (vezi pct. 4.8), pot fi necesare reducerea temporara a dozei sau intreruperea temporara a administrarii medicamentului; pentru acestea trebuie avuti in vedere factorii clinici relevanti, inclusiv severitatea reactiei.

Copii cu varsta 2 ani

Exista date limitate privind eficacitatea si siguranta administrarii la copii cu varsta sub 2 ani. Acestea sunt insuficiente pentru a formula recomandari de dozaj si, de aceea, nu este recomandata utilizarea medicamentului la acest grup de varsta.

Utilizarea la pacientii cu transplant cardiac

Adulti

Tratamentul trebuie inceput in primele 5 zile dupa efectuarea transplantului. Doza recomandata la pacientii cu transplant cardiac este 1,5 g, administrata de doua ori pe zi (doza zilnica de 3 g).

Copii si adolescenti

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii si adolescentii cu transplant cardiac.

Utilizarea la pacientii cu transplant hepatic

Adulti

Administrarea intravenoasa (i.v.) a CellCept trebuie facuta in primele 4 zile dupa efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orala a CellCept trebuie inceputa imediat ce aceasta poate fi tolerata. Doza orala recomandata la pacientii cu transplant hepatic este de 1,5 g, administrata de doua ori pe zi (doza zilnica de 3 g).

Copii si adolescenti

Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii si adolescentii cu transplant hepatic.

Utilizarea la grupe speciale de pacienti

Varstnici

Doza recomandata de 1 g, administrata de doua ori pe zi la pacientii cu transplant renal, si de 1,5 g, administrata de doua ori pe zi la pacientii cu transplant cardiac sau hepatic, este adecvata pentru utilizare la pacientii varstnici.

Insuficienta renala

Cu exceptia perioadei imediat urmatoare efectuarii transplantului, trebuie evitata utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de doua ori pe zi, la pacientii cu transplant renal si cu insuficienta renala cronica severa (rata filtrarii glomerulare < 25 ml/min si 1,73 m2). De asemenea, acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie. Nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii care prezinta intarziere post- operatorie a reluarii functiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu transplant cardiac sau hepatic si cu insuficienta renala cronica severa.

Insuficienta hepatica severa

Nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacientii cu transplant renal si cu boala severa a parenchimului hepatic. Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacientii cu transplant cardiac si cu boala severa a parenchimului hepatic.

Tratamentul in timpul episoadelor de rejet

Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determina modificari ale farmacocineticii AMF; nu este necesara reducerea dozelor sau intreruperea administrarii CellCept. Nu exista motive pentru ajustarea dozei de CellCept dupa rejetul transplantului cardiac. Nu sunt disponibile date de farmacocinetica obtinute in timpul rejetului transplantului hepatic.

Copii si adolescenti

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacientii copii si adolescenti.

Mod de administrare

Pentru administrare orala

Masuri obligatorii de precautie inainte de manipularea sau administrarea medicamentului.

Intrucat micofenolatul de mofetil a demonstrat efecte teratogene la sobolan si iepure, capsulele nu trebuie deschise sau sfaramate, pentru a evita inhalarea sau contactul direct dintre piele sau mucoase si pulberea continuta in capsule. Daca totusi acest contact se produce, se spala zona respectiva cu sapun si apa din abundenta; se clatesc ochii cu apa de la robinet.

Contraindicatii
CellCept nu trebuie utilizat de catre pacientii cu hipersensibilitate la micofenolat de mofetil, acid micofenolic sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1. S-au observat reactii de hipersensibilitate la CellCept (vezi pct. 4.8).

CellCept nu trebuie utilizat de catre femeile aflate la varsta fertila care nu utilizeaza metode de contraceptie cu eficacitate ridicata (vezi pct. 4.6).

Tratamentul cu CellCept nu trebuie initiat la femeile aflate la varsta fertila, fara prezentarea unui test de sarcina cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizarii neintentionate in timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

CellCept nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care nu exista un alt

tratament adecvat pentru a preveni rejetul de transplant (vezi pct 4.6).

CellCept nu trebuie utilizat de catre femeile care alapteaza (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Neoplasme

Pacientii carora li se administreaza tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv CellCept, prezinta un risc crescut de a face limfoame si alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.8). Riscul pare a fi legat mai mult de intensitatea si durata imunosupresiei decat de utilizarea unui anumit medicament.

Ca recomandare generala, pentru minimalizarea riscului de aparitie a cancerului de piele, expunerea la lumina solara si la radiatiile UV trebuie limitata prin purtarea unor haine protectoare si prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protectie mare.

Infectii

Pacientii tratati cu imunosupresoare, inclusiv CellCept, au un risc crescut de infectii oportuniste (bacteriene, fungice, virale si cu protozoare), infectii letale si sepsis (vezi pct. 4.8). Astfel de infectii includ reactivarea virala latenta, cum este reactivarea hepatitei B sau hepatitei C si infectii cauzate de polyomavirus (nefropatia asociata virusului BK, leucoencefalopatia multifocala progresiva LMP asociata virusului JC). Cazuri de hepatite datorate reactivarii hepatitei B sau hepatitei C au fost raportate la pacientii purtatori tratati cu medicamente imunosupresoare. Aceste infectii sunt frecvent asociate cu o incarcatura totala mare de imunosupresoare si pot duce la afectiuni grave sau letale pe care medicii trebuie sa le ia in considerare in diagnosticul diferential la pacientii imunosupresati care prezinta deteriorarea functiei renale sau simptome neurologice. Acidul micofenolic are un efect citostatic asupra limfocitelor T si B, ca urmare poate aparea o severitate crescuta a COVID-19 si trebuie avuta in vedere initierea unor masuri terapeutice adecvate.

La pacientii carora li s-a administrat CellCept in asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-au raportat cazuri de hipogamaglobulinemie in asociere cu infectii recurente. La unele dintre aceste cazuri, inlocuirea CellCept cu un alt medicament imunosupresor a avut drept rezultat revenirea la

normal a valorilor serice ale IgG. In cazul pacientilor care dezvolta infectii recurente, este necesara masurarea valorilor imunoglobulinelor serice. In cazurile de hipogamaglobulinemie persistenta, relevanta clinic, trebuie avuta in vedere initierea unor masuri terapeutice adecvate, tinand cont de efectele citostatice puternice ale acidului micofenolic asupra limfocitelor T si B.

S-au publicat rapoarte de cazuri de bronsiectazie aparuta la adultii si copiii carora li s-a administrat CellCept in asociere cu alte medicamente imunosupresoare. La unele dintre aceste cazuri, inlocuirea CellCept cu un alt medicament imunosupresor a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Riscul de aparitie a bronsiectaziei poate fi asociat cu hipogamaglobulinemie sau cu un efect direct asupra plamanului. Au existat, de asemenea, raportari izolate de boala pulmonara interstitiala si fibroza pulmonara, unele dintre ele letale (vezi pct. 4.8). Se recomanda investigarea pacientilor care prezinta simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea si dispneea.

Sange si sistem imunitar

Pacientii carora li se administreaza CellCept trebuie sa fie monitorizati pentru a observa aparitia neutropeniei, care poate fi legata chiar de administrarea CellCept, de medicamentele administrate concomitent, de infectiile virale sau de oricare asociere a acestor cauze. Hemoleucograma trebuie efectuata la pacientii care utilizeaza CellCept saptamanal in prima luna, de doua ori pe luna in a doua si a treia luna de tratament, apoi lunar pana la sfarsitul primului an. Daca apare neutropenia (numarul absolut de neutrofile < 1,3 x 103/µl), poate fi adecvata intreruperea sau oprirea tratamentului cu CellCept.

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitara pura (AEP) la pacientii tratati cu CellCept in asociere cu

alte imunosupresoare. Mecanismul prin care micofenolatul de mofetil induce AEP este necunoscut. AEP poate fi rezolvata prin reducerea dozelor sau intreruperea tratamentului cu CellCept. La pacientii care au efectuat un transplant, modificari ale tratamentului cu CellCept pot fi facute doar sub atenta supraveghere, pentru a minimaliza riscul de rejet al grefei (vezi pct. 4.8).

Pacientii carora li se administreaza CellCept trebuie instruiti sa raporteze imediat orice semn de infectie, echimoza sau sangerare neasteptata sau orice alta manifestare de insuficienta a maduvei osoase.

Pacientii trebuie avertizati ca, in timpul tratamentului cu CellCept vaccinarile pot fi mai putin eficace si ca trebuie evitata utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.5). Vaccinarea impotriva gripei poate fi utila. Medicii trebuie sa respecte ghidurile nationale de vaccinare impotriva gripei.

Tract gastro-intestinal

Administrarea CellCept a fost asociata cu cresterea incidentei evenimentelor adverse ale aparatului digestiv, inclusiv cazuri rare de ulceratie, hemoragie sau perforatie a tractului gastrointestinal, aceasta trebuie efectuata cu precautie la pacientii cu boala activa severa a aparatului digestiv.

CellCept este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaza). De aceea, trebuie evitata administrarea acestuia la pacientii cu deficit ereditar rar al hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei (HGPRT), cum sunt cei cu sindromul Lesch-Nyhan si cei cu sindromul Kelley-Seegmiller.

Interactiuni

Se recomanda prudenta atunci cand se schimba terapia asociata, de la scheme de tratament care contin imunosupresoare, care interfereaza cu circuitul enterohepatic al AMF, de exemplu ciclosporina, la altele care nu au acest efect, de exemplu tacrolimus, sirolimus, belatacept sau invers, intrucat aceasta poate determina modificari ale expunerii la AMF. Medicamentele care interfereaza cu ciclul enterohepatic al AMF (de exemplu, colestiramina, antibiotice) trebuie utilizate cu prudenta, din cauza potentialului acestora de a reduce nivelurile plasmatice si eficacitatea CellCept (vezi si pct. 4.5).

Monitorizarea terapeutica a AMF poate fi indicata atunci cand se schimba terapia asociata (de exemplu, de la ciclosporina la tacrolimus sau viceversa) sau pentru a asigura o imunosupresie adecvata la pacientii cu risc imunologic ridicat (de exemplu, risc al rejetului, tratament cu antibiotice, adaugarea sau eliminarea unui medicament cu care interactioneaza).

Se recomanda ca CellCept sa nu fie administrat concomitent cu azatioprina, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri.

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrarii micofenolatului de mofetil in asociere cu

sirolimus (vezi de asemenea pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienti

Pacientii varstnici pot prezenta un risc crescut de reactii adverse, cum sunt anumite infectii (inclusiv boala tisulara invaziva determinata de virusul citomegalic) si, posibil, hemoragii gastro-intestinale si edem pulmonar, comparativ cu pacientii mai tineri (vezi pct. 4.8).

Efecte teratogene

Micofenolatul de mofetil este o substanta activa cu un efect teratogen puternic la om. Au fost raportate cazuri de avort spontan (cu o rata de 45% pana la 49%) si de malformatii congenitale (cu o rata estimata de 23% pana la 27%) dupa expunerea la micofenolatul de mofetil in timpul sarcinii. Prin urmare, CellCept este contraindicat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care nu exista alte tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacientii de sex feminin cu potential fertil trebuie informati la inceputul tratamentului cu privire la riscuri si trebuie sa respecte recomandarile de la pct. 4.6 (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcina) inainte, in timpul si dupa tratamentul cu CellCept. Medicii trebuie sa se asigure ca femeile care utilizeaza micofenolat de mofetil inteleg riscul de afectare a fatului si sunt informati cu privire la necesitatea de a utiliza masuri contraceptive eficiente si de a solicita imediat consult medical daca exista riscul aparitiei unei sarcini.

Contraceptie (vezi pct. 4.6)

Datorita unor dovezi clinice solide care demonstreaza un risc mare de avort si malformatii congenitale atunci cand micofenolatul de mofetil este utilizat in timpul sarcinii, trebuie depuse toate eforturile pentru evitarea unei sarcini in timpul tratamentului. Ca urmare, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze cel putin o metoda contraceptiva eficace (vezi pct. 4.3), inainte de inceperea tratamentului cu CellCept, in timpul si timp de 6 saptamani dupa incetarea tratamentului, cu exceptia cazului in care metoda contraceptiva aleasa este abstinenta. Este de preferat sa se utilizeze simultan doua metode de contraceptie complementare pentru a reduce potentialul unui esec contraceptiv si a unei sarcini nedorite.

Pentru sfaturi privind contraceptia la barbati, vezi pct. 4.6.

Materiale educationale

In scopul de a ajuta pacientii sa evite expunerea fetala la micofenolatul de mofetil si de a furniza informatii suplimentare importante privind siguranta, Detinatorul Autorizatiei de Punere pe Piata (DAPP) va furniza materiale educationale catre profesionistii din domeniul sanatatii. Materialele educationale vor consolida atentionarile privind efectul teratogen al micofenolatului de mofetil, vor furniza sfaturi privind contraceptia inainte de inceperea tratamentului si recomandari privind necesitatea efectuarii testelor de sarcina. Informatii complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen si masurile de prevenire a sarcinii trebuie date de catre medici femeilor aflate la varsta fertila si, dupa caz, pacientilor de sex masculin.

Precautii suplimentare

Pacientii nu trebuie sa doneze sange in timpul tratamentului si timp de cel putin 6 luni dupa intreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil. Pacientii de sex masculin nu trebuie sa doneze sperma in timpul tratamentului si timp de cel putin 90 de zile dupa intreruperea tratamentului cu micofenolat de mofetil.

Continutul in sodiu

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsula, adica practic "nu contine sodiu".

Interactiuni
Aciclovir

S-au observat concentratii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci cand micofenolatul de mofetil a fost administrat in asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate in cazul administrarii aciclovir in monoterapie. Modificarile farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatului fenolic al AMF) (cresterea cu 8% a concentratiei plasmatice a AMFG) au fost minime si nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentratiile plasmatice ale AMFG, precum si cele ale aciclovirului, sunt crescute in prezenta insuficientei renale, exista posibilitatea ca micofenolatul de mofetil si aciclovirul, sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovir, sa intre in competitie pentru secretia tubulara si pot sa apara cresteri suplimentare ale concentratiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Antiacide si inhibitori ai pompei de protoni (IPP)

Atunci cand au fost administrate, concomitent cu CellCept, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu si aluminiu si IPP, inclusiv lansoprazol si pantoprazol, s-a observat scaderea expunerii la AMF. Nu au fost observate diferente semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacientii tratati cu CellCept, carora li se administreaza IPP, fata de pacientii tratati cu CellCept, carora nu li se administreaza IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci cand CellCept a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu si aluminiu, scaderea expunerii a fost considerabil mai mica decat atunci cand CellCept a fost administrat concomitent cu IPP.

Medicamente care interfereaza cu recircularea enterohepatica (de exemplu, colestiramina,ciclosporina A, antibiotice)

Medicamentele care interfereaza cu recircularea enterohepatica trebuie administrate cu precautie, din cauza potentialului acestora de a reduce eficacitatea CellCept.

Colestiramina

Dupa administrarea unei singure doze de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sanatosi carora li s-a administrat in prealabil colestiramina 4 g de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat o scadere cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 si 5.2). Administrarea concomitenta trebuie facuta cu prudenta, din cauza potentialului de a reduce eficacitatea CellCept.

Ciclosporina A

Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu este afectata de catre micofenolatul de mofetil. In contrast, daca tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipeaza o crestere de aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interfereaza cu circuitul enterohepatic al AMF, ducand la scaderea cu 30-50% a expunerii la AMF la pacientii cu transplant renal tratati cu CellCept si CsA, comparativ cu pacientii carora li se administreaza sirolimus sau belatacept si doze similare de CellCept (vezi si pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificari ale expunerii la AMF atunci cand se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interfereaza cu circuitul enterohepatic al AMF.

Antibioticele care elimina bacteria ce produce β-glucuronidaza in intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone si peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatica a AMFG /AMF, ducand astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF. Sunt disponibile informatii referitoare la urmatoarele antibiotice:

Ciprofloxacina sau amoxicilina plus acid clavulanic

La pacientii cu transplant renal au fost raportate scaderi de aproximativ 50% ale concentratiilor plasmatice ale AMF minime, inregistrate inaintea administrarii dozei, in zilele imediat urmatoare initierii tratamentului oral cu ciprofloxacina sau amoxicilina plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinta de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului si a disparut in cateva zile de la incetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentratiilor minime, inregistrate inaintea administrarii dozei, poate sa nu exprime cu acuratete modificarile expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de CellCept nu este in mod normal necesara in absenta evidentierii clinice a disfunctiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuata monitorizare clinica atenta in timpul administrarii asociate si imediat dupa tratamentul antibiotic.

Norfloxacina si metronidazol

La voluntarii sanatosi, nu s-au observat interactiuni semnificative atunci cand CellCept a fost administrat in asociere cu norfloxacina sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacina si metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, dupa o singura doza de CellCept.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilitatii AMF.

Medicamente care afecteaza glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitenta a AMF cu medicamente care afecteaza glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomanda preacutie, atunci cand se administreaza aceste medicamente concomitent cu CellCept.

Isavuconazol

A fost observata o crestere a expunerii AMF (ASC0-∞)cu 35% in cazul administrarii concomitente cu

isavuconazol.

Telmisartan

Administrarea concomitenta a telmisartan si CellCept a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentratiilor AMF. Telmisartan modifica eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferarii peroxizomale), care la randul sau duce la cresterea expresiei si activitatii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparand ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reactiilor adverse la pacientii tratati cu CellCept cu si fara medicatie concomitenta cu telmisartan, nu s-au observat consecinte clinice ale interactiunilor medicamentoase farmacocinetice.

Ganciclovir

Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare a dozei unice in care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil in asociere cu ganciclovir, administrat i.v., si cunoscand efectele insuficientei renale asupra farmacocineticii CellCept (vezi pct. 4.2) si asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa ca administrarea in asociere a acestor medicamente (care intra in competitie pentru mecanismele de secretie tubulara renala) determina cresteri ale concentratiilor plasmatice ale AMFG si ganciclovirului. Nu se anticipeaza modificari substantiale ale farmacocineticii AMF si nu sunt necesare ajustari ale dozelor de CellCept. La pacientii cu insuficienta renala carora li se administreaza in asociere CellCept si ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie.

Contraceptive orale

Farmacodinamia si farmacocinetica contraceptivelor orale nu au fost afectate intr-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea in asociere a CellCept (vezi de asemenea pct. 5.2).

Rifampicina

La pacientii care nu iau si ciclosporina, administrarea concomitenta de CellCept si rifampicina determina o scadere in expunerea la AMF (ASC0-12h) de 18% pana la 70%. De aceea, se recomanda monitorizarea nivelurilor expunerii la AMF si ajustarea corespunzatoare a dozelor de CellCept pentru mentinerea eficacitatii clinice, atunci cand rifampicina este administrata concomitent.

Sevelamer

S-au observat scaderi in Cmax si ASC0-12h ale AMF de 30% si respectiv 25%, atunci cand CellCept a fost administrat in asociere cu sevelamer, fara nicio consecinta clinica (de exemplu rejetul grefei). Cu toate acestea, este recomandat sa se administreze CellCept cu cel putin o ora inainte sau trei ore dupa administrarea de sevelamer pentru a minimiza impactul asupra absorbtiei de AMF. Nu exista date referitoare la administrarea CellCept concomitent cu alti agenti de legare a fosfatului in afara de sevelamer.

Tacrolimus

La pacientii cu transplant hepatic la care s-a initiat tratamentul cu CellCept si tacrolimus, ASC si Cmax ale AMF, metabolitul activ al CellCept, nu au fost semnificativ afectate prin administrarea in asociere cu tacrolimus. In schimb, s-a observat o crestere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus cand au fost administrate doze multiple de CellCept (1,5 g de doua ori pe zi) la pacientii cu transplant hepatic carora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la pacientii cu transplant renal, concentratiile plasmatice ale tacrolimus nu par sa fie modificate de CellCept (vezi de asemenea pct. 4.4).

Vaccinuri vii

Vaccinurile vii nu trebuie administrate pacientilor cu insuficienta a raspunsului imun. Raspunsul

umoral la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi de asemenea pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Alte posibile interactiuni

Administrarea concomitenta de probenecid si micofenolat de mofetil la maimuta a determinat cresterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substante care sunt eliminate prin secretie tubulara renala ar putea intra in competitie cu AMFG si, prin aceasta, ar putea determina cresterea concentratiei plasmatice a AMFG sau a altor substante eliminate prin secretie tubulara.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Trebuie evitata aparitia sarcinii in timpul tratamentului cu micofenolat. De aceea, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze cel putin o metoda contraceptiva eficace (vezi pct. 4.3) inainte de inceperea tratamentului cu CellCept, in timpul si o perioada de 6 saptamani dupa incetarea tratamentului, cu exceptia cazului in care metoda contraceptiva aleasa este abstinenta. Este de preferat sa se utilizeze simultan doua metode de contraceptie complementare.

Sarcina

CellCept este contraindicat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care nu exista un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie initiat la femeile aflate la varsta fertila, fara prezentarea unui test de sarcina cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizarii neintentionate in timpul sarcinii.

Pacientii de sex feminin aflati la varsta fertila trebuie informati la inceputul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan si de malformatii congenitale si trebuie consiliati cu privire la prevenirea si planificarea sarcinii.

Inainte de inceperea tratamentului cu CellCept, femeile aflate la varsta fertila trebuie sa prezinte doua teste de sarcina, din sange sau din urina, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintentionata a unui embrion la micofenolat de mofetil. Se recomanda ca al doilea test sa fie efectuat la interval de 8 - 10 zile mai tarziu dupa primul test. In cazul transplanturilor provenite de la donatori decedati, daca nu este posibila efectuarea a doua teste cu 8 -10 zile inainte de inceperea tratamentului (din cauza momentului disponibilitatii organului de transplant), un test de sarcina trebuie efectuat imediat inainte de inceperea tratamentului si un alt test 8 - 10 zile mai tarziu. Testele de sarcina trebuie repetate dupa cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, dupa ce este raportat un decalaj in utilizarea contraceptiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcina trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite sa se adreseze imediat medicului lor daca raman gravide.

Micofenolatul de mofetil este o substanta activa cu un efect teratogen puternic la om, prezentand risc crescut de avorturi spontane si malformatii congenitale in caz de expunere in timpul sarcinii;

S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 - 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat mofetil, comparativ cu o rata raportata cu valori cuprinse intre 12 si 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decat micofenolat mofetil.

Pe baza raportarilor din literatura de specialitate, cazurile de malformatii congenitale au aparut la 23 - 27% dintre nou-nascutii vii ai caror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil in timpul sarcinii (comparativ cu 2 pana la 3% dintre nou-nascutii vii din intreaga populatie si cu 4 pana la 5% dintre nou-nascutii vii ai caror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare decat micofenolat de mofetil dupa un transplant de organ).

In perioada ulterioara punerii pe piata s-au observat malformatii congenitale, inclusiv raportari de malformatii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse in timpul sarcinii la CellCept in asociere cu alte imunosupresoare. Urmatoarele malformatii congenitale au fost raportate cel mai frecvent:

• Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenta urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie);
• Malformatii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognatie si hipertelorism orbital;
• Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom);
• Afectiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial si ventricular;
• Malformatii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie);
• Malformatii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiana);
• Malformatii ale sistemului nervos, cum este spina bifida.
• Anomalii renale
• In plus, au existat raportari izolate privind urmatoarele malformatii:
• Microftalmie;
• Chist de plex coroid congenital;
• Agenezia septului pellucid;
• Agenezia nervului olfactiv.

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

La sobolan, s-a demonstrat ca micofenolatul de mofetil este excretat in lapte. Nu se stie daca aceasta substanta este excretata in laptele uman. Din cauza potentialului de aparitie la sugarii alimentati natural a reactiilor adverse grave determinate de micofenolatul de mofetil, administrarea CellCept este contraindicata la mamele care alapteaza (vezi pct. 4.3).

Barbati

Dovezile disponibile clinice limitate nu evidentiaza existenta unui risc crescut de malformatii congenitale sau avort in urma expunerii pe cale paterna la micofenolat.

AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent in sperma. Pe baza dazelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferata la femeie sugereaza ca s-ar transmite intr-o proportie prea mica pentru a avea vreun efect probabil. Studiile efectuate la animale au evidentiat ca, micofenolatul este genotoxic la concentratii care depasesc doar cu putin nivelurile de expunere terapeutica la om, astfel incat riscul de efecte genotoxice asupra celulelor din sperma nu poate fi exclus complet.

Ca urmare, se recomanda urmatoarele masuri de precautie: utilizarea de catre pacientii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de catre partenerele acestora a unei metode de contraceptie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin si timp de cel putin 90 de zile dupa incetarea administrarii micofenolatului de mofetil. Pacientii de sex masculin cu potential fertil trebuie informati despre aceasta si sa discute cu personal calificat din domeniul sanatatii cu privire la potentialele riscuri de a deveni tati.

Fertilitatea

Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilitatii sobolanilor masculi in cazul administrarii orale de doze de pana la 20 mg/kg si zi. Expunerea sistemica in cazul administrarii acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decat expunerea clinica realizata in cazul administrarii dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacientii cu transplant renal si de 1,3 – 2 ori mai mare decat expunerea clinica realizata in cazul administrarii dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacientii cu transplant cardiac. Intr-un studiu asupra fertilitatii si functiei de reproducere efectuat la femelele de sobolan, administrarea orala de doze de 4,5 mg/kg si zi a determinat malformatii (incluzand anoftalmie, agnatie si hidrocefalie) la prima generatie de urmasi, in absenta toxicitatii materne. Expunerea sistemica in cazul administrarii acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinica realizata in cazul administrarii dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacientii cu transplant renal si aproximativ 0,3 ori din expunerea clinica realizata in cazul administrarii dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacientii cu transplant cardiac. La urmatoarea generatie sau la femele nu s-a evidentiat niciun efect asupra parametrilor fertilitatii sau reproducerii.

Condus auto
CellCept are o influenta moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. CellCept poate cauza somnolenta, confuzie, ameteala, tremor sau hipotensiune arteriala, prin urmare, se recomanda precautie pacientilor atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Diareea (pana la 52,6%), leucopenia (pana la 45,8%), infectiile bacteriene (pana la 39,9%) si varsaturile (pana la 39,1%) au fost printre cele mai frecvente reactii adverse si/sau grave asociate administrarii CellCept in combinatie cu ciclosporina si corticosteroizi. Exista, de asemenea, dovezi privind cresterea frecventei de aparitie a anumitor tipuri de infectii (vezi pct. 4.4).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse din studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata, clasificate pe aparate, sisteme si organe (ASO) si in functie de conventia MedDRA, impreuna cu frecventele lor, sunt prezentate in Tabelul 1. Categoria de frecventa corespunzatoare pentru fiecare reactie adversa se bazeaza pe urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000).

Din cauza diferentelor mari observate in frecventa anumitor reactii adverse in cazul indicatiilor de transplant diferite, frecventa este prezentata separat pentru pacientii cu transplant renal, hepatic si cardiac.

Tabelul 1 Reactii adverse

Descrierea reactiilor adverse selectate

Afectiuni maligne

Pacientii carora li se administreaza tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv CellCept, prezinta un risc crescut de a face limfoame si alte boli maligne, mai ales ale pielii (vezi pct. 4.4).

Datele privind siguranta administrarii pe o perioada de 3 ani provenite de la pacientii cu transplant renal si transplant cardiac nu au evidentiat modificari neasteptate ale incidentei bolilor maligne comparativ cu datele obtinute intr-o perioada de 1 an. Pacientii cu transplant hepatic au fost urmariti timp de cel putin 1 an, dar mai putin de 3 ani.

Infectii

Toti pacientii tratati cu imunosupresoare prezinta un risc crescut de a face infectii bacteriene, virale si fungice (unele dintre ele conducand la deces), inclusiv cele cauzate de agenti oportunisti si reactivare virala latenta. Riscul creste odata cu incarcatura totala de imunosupresoare (vezi pct. 4.4). Cele mai severe infectii au fost sepsis, peritonita, meningita, endocardita, tuberculoza si infectia cu micobacterii atipice. Infectiile cu germeni oportunisti aparute cel mai frecvent in cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacientii cu transplant renal, cardiac si hepatic carora li s-a administrat CellCept (2 g sau 3 g pe zi) in asociere cu alte imunosupresoare si care au fost urmariti timp de cel putin 1 an au fost candidoze cutaneo-mucoase, viremie/sindrom determinate de CMV si infectie cu Herpes simplex.

Procentul pacientilor cu viremie/sindrom determinate de CMV a fost de 13,5%. La pacientii tratati cu imunosupresoare, inclusiv CellCept, au fost raportate cazuri de nefropatie asociata virusului BK si leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) asociata virusului JC.

Tulburari hematologice si limfatice

Citopeniile, inclusiv leucopenia, anemia, trombocitopenia si pancitopenia, sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil si pot duce sau contribui la aparitia unor infectii si hemoragii (vezi pct. 4.4). S-au raportat agranulocitoza si neutropenie, prin urmare, se recomanda monitorizarea regulata a pacientilor carora li se administreaza CellCept (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri de anemie aplastica si insuficienta a maduvei osoase la pacientii tratati cu CellCept, unele dintre acestea fiind letale.

Au fost raportate cazuri de aplazie eritrocitara pura (AEP) la pacientii tratati cu CellCept (vezi pct. 4.4).

La pacientii tratati cu CellCept au fost observate cazuri izolate de morfologie anormala a neutrofilelor, incluzand anomalia dobandita Pelger-Huet. Aceste modificari nu sunt asociate cu deteriorarea functiei neutrofilelor. In investigatiile hematologice, aceste modificari pot sugera o “deviere la stanga“ a maturitatii neutrofilelor, care poate fi interpretata gresit ca un semn al infectiei la pacientii imunosupresati cum ar fi cei carora li se administreaza CellCept.

Tulburari gastro-intestinale

Cele mai grave tulburari gastro-intestinale au fost ulceratia si hemoragia, care sunt riscuri cunoscute asociate cu micofenolat mofetil. In studiile clinice pivot, s-au raportat frecvent ulcere bucale, esofagiene, gastrice, duodenale si intestinale, complicate deseori cu hemoragii, precum si hematemeza, melena si forme hemoragice de gastrita si colita. Cele mai frecvente tulburari gastro-intestinale, insa, au fost diareea, greata si varsaturile. Investigatiile endoscopice la pacientii cu diaree asociata cu CellCept au indicat cazuri izolate de atrofie a vilozitatilor intestinale (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate

S-au raportat reactii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem si reactii anafilactice.

Conditii in legatura cu sarcina, perioada puerperala si perinatala

S-au raportat cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat de mofetil, in principal in primul trimestru, vezi pct. 4.6.

Afectiuni congenitale

In perioada ulterioara punerii pe piata au fost observate malformatii congenitale la copiii ai caror mame au fost expuse in timpul sarcinii la terapia cu CellCept in asociere cu alte imunosupresoare, vezi pct. 4.6.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

La pacientii tratati cu CellCept in asociere cu alte imunosupresoare, au existat raportari izolate de boala pulmonara interstitiala si fibroza pulmonara, unele dintre ele fiind letale. De asemenea, s-au raportat cazuri de bronsiectazie la copii si adulti.

Tulburari ale sistemului imunitar

La pacientii carora li s-a administrat CellCept in asociere cu alte medicamente imunosupresoare s-a raportat hipogamaglobulinemie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

In timpul studiilor pivot s-a raportat foarte frecvent edemul, inclusiv edemul periferic, facial si scrotal. De asemenea, s-au raportat foarte frecvent dureri musculoscheletice cum sunt mialgia si dureri de gat si de spate.

In perioada ulterioara punerii pe piata, a fost descris sindromul inflamator acut asociat inhibitorilor sintezei de novo a purinei, ca o reactie proinflamatorie paradoxala, asociata cu administrarea de micofenolat mofetil si acid micofenolic, caracterizat prin febra, artralgie, artrita, durere musculara si valori crescute ale markerilor inflamatori. Rapoartele de caz din literatura au aratat imbunatatirea rapida dupa intreruperea administrarii medicamentului.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Tipul si frecventa reactiilor adverse raportate intr-un studiu clinic, in care au fost recrutati 92 copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 2 si 18 ani, carora li s-a administrat pe cale orala micofenolat de mofetil, in doza de 600 mg/m2 de doua ori pe zi, au fost, in general, similare celor observate la pacientii adulti carora li s-a administrat 1 g CellCept de doua ori pe zi. Cu toate acestea, urmatoarele reactii adverse cauzate de tratament au fost mai frecvente la copii si adolescenti, mai ales la copiii cu varsta sub 6 ani, comparativ cu cele aparute la adulti: diaree, sepsis, leucopenie, anemie si infectie.

Varstnici

In general, pacientii varstnici (≥ 65 ani) pot prezenta un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse cauzate de imunosupresie. Pacientii varstnici, carora li se administreaza CellCept in cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot prezenta un risc crescut de a face anumite infectii (inclusiv boala invaziva tisulara determinata de virusul citomegalic) si, posibil, hemoragii gastrointestinale si edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Rapoartele de supradozaj cu micofenolat de mofetil au fost primite din studiile clinice si in timpul experientei dupa punerea pe piata. In multe dintre aceste cazuri, nu au fost raportate evenimente adverse. In acele cazuri de supradozaj in care au fost raportate evenimente adverse, reactiile se incadreaza in profilul de siguranta cunoscut al medicamentului.

Se anticipeaza ca o supradozare a micofenolatului de mofetil ar putea avea ca rezultat deprimarea accentuata a sistemului imunitar si cresterea susceptibilitatii la infectii si deprimarea maduvei osoase (vezi pct. 4.4). In caz de aparitie a neutropeniei, doza de CellCept trebuie intrerupta sau redusa (vezi pct. 4.4).

Nu se anticipeaza ca prin hemodializa sa se elimine cantitati clinic semnificative de AMF sau AMFG. Chelatorii acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, pot elimina AMF prin scaderea recircularii enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5.2).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA06.

Mecanism de actiune

Micofenolatul de mofetil este esterul 2-morfolinoetil al AMF. AMF este un inhibitor selectiv, necompetitiv si reversibil al IMPDH si, de aceea, inhiba calea de sinteza de novo a nucleotidului guanozina fara incorporare in ADN.

Deoarece proliferarea limfocitelor T si B este dependenta in mod critic de sinteza de novo a purinelor, iar celelalte tipuri de celule pot utiliza cai accesorii, AMF are efecte citostatice mai puternice asupra limfocitelor decat asupra altor celule.

In plus fata de inhibarea IMPDH si deprivarea rezultata a limfocitelor, AMF influenteaza si punctele de control celulare responsabile de programarea metabolica a limfocitelor. S-a demonstrat, folosind celule umane T CD4+, ca AMF muta activitatile transcriptionale in limfocite dintr-o stare proliferativa in procese catabolice relevante pentru metabolism si supravietuire, conducand la o stare de anergie a celulelor T, prin care celulele nu raspund la antigenul lor specific.

Proprietati farmacoci