Cervugid, 12 ovule, Ircon Iasi

Indicatii

• Tratamentul vaginitelor si cervicitelor produse de bacterii aerobe si anaerobe (inclusiv Clostridium spp.), Gram-pozitiv sau Gram-negativ
• Tratamentul vaginitelor si cervicitelor produse de Trichomonas vaginalis in asociere cu alte tipuri de microorganisme;
• Tratamentul vaginitelor si cervicitelor produse de Mycoplasma spp. sau Chlamydia spp. in asociere cu alte tipuri de microorganisme;
• Tratamentul vaginitelor micotice produse de Candida spp. in asociere cu alte tipuri de microorganisme;
• Tratamentul vaginitelor mixte, produse de asocierea de bacterii, Trichomonas vaginalis, Candida spp si Mycoplasma spp. sau Chlamydia spp;
• Profilaxia vaginitelor si cervicitelor in cazul pacientelor aflate sub tratament sistemic cu imunosupresoare, citostatice sau corticosteroizi si in cazul pacientelor supuse radioterapiei;
• Profilaxia vaginitelor si cervicitelor in cazul in care pacientele urmeaza a fi supuse unor interventii chirurgicale sau exploratorii in sfera genitala (histero-salpingografie, hidrotubatie, biopsie de endometru, etc.);
• Tratamentul florei patogene inainte de recoltarea frotiului pentru citotestul Babes-Papanicolau, in vederea clarificarii campului microscopic si imbunatatirea interpretarii citotestului;

CERVUGID, ovule este indicat la femeile adulte. Daca este necesar, poate fi administrat si la adolescente.

Dozaj

Doze

Pentru toate indicatiile terapeutice, doza zilnica recomandata este de un ovul, administrat seara, inainte de culcare. Durata tratamentului este de 12 zile.

In cazul cervicitelor ulcerate tratamentul se va repeta de 1-2 ori, pana la cicatrizarea acestora, cu o pauza de 7 zile intre perioadele de administrare.

In cazul cervicitelor si vaginitelor insotite de afectiuni inflamatorii severe de cauza infectioasa (congestii pelvine, metroanexite, pelviperitonite), CERVUGID ovule se va asocia cu antibiotice administrate sistemic la indicatia medicului curant.

Copii si adolescenti

CERVUGID, ovule nu prezinta utilizare relevanta la copii sub 14 ani.

Daca este necesara administrarea la adolescenti, dozele sunt aceleasi ca in cazul adultilor.

Mod de administrare

Calea de administrare: vaginala;

Fiecare ovul se introduce profund in vagin.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Insuficienta hepatica sau renala severa;

Afectiuni hematologice severe; Sarcina si alaptare;

Atentionari
In cazul existentei unor antecedente de tulburari hematologice si/sau tratament prelungit, se

recomanda efectuarea periodica de teste sanguine, in special controlul hemoleucogramei. Desi nu s-au raportat astfel de reactii in cazul acestui medicament, orice eventuala scadere a numarului de hematii, leucocite sau/si trombocite impune oprirea tratamentului.

In cazul tratamentului prelungit trebuie urmarita aparitia reactiilor adverse de tip neuropatie centrala sau periferica (parestezii, ataxie, vertij, crize convulsive). Desi nu s-au raportat astfel de reactii in cazul acestui medicament, tratamentul trebuie intrerupt in cazul aparitiei manifestarilor de tip ataxie, vertij sau confuzie.

Acest medicament trebuie utilizat cu precautie la pacientele cu afectiuni neurologice centrale si periferice severe, cronice sau evolutive, datorita riscului de agravare al tulburarilor neurologice.

Desi absorbtia sistemica a metronidazolului si cloramfenicolului din medicament este redusa, pentru a preveni eventualitatea aparitiei reactiilor de tip disulfiram, pacientele trebuie avertizate sa nu consume alcool etilic sau medicamente care contin alcool etilic in timpul tratamentului si timp de 48 de ore dupa intreruperea tratamentului. (vezi pct 4.5).

Nu se recomanda administrarea a mai mult de 2-3 cure de tratament pe an.

Utilizarea simultana a prezervativului sau a diafragmei cu CERVUGID ovule poate creste riscul ruperii dispozitivului contraceptiv.

Interactiuni

Studiile de stabilitate efectuate pentru produsul CERVUGID ovule, pentru o perioada de pana la 24 de luni, nu au evidentiat existenta unor interactiuni de tip chimic sau/si fizico-chimic intre substantele

active ale acestuia, care sa influenteze absorbtia sau/si eficacitatea. Determinarile cantitative ale celor patru substante active (cloramfenicol, metronidazol, nistatina si acetat de hidrocortizon) efectuate

conform studiilor de stabilitate la 6 luni, 12 luni, 18 luni si 24 de luni nu au evidentiat modificari calitative sau cantitative ale acestor substante.

Nu s-au evidentiat interactiuni de ordin farmacocinetic intre substantele active ale CERVUGID ovule la nivel de absorbtie, precum nici la nivel de transport, distributie, biotransformare sau eliminare.

Absorbtia sistemica a substantelor active din CERVUGID ovule este redusa, riscul manifestarii interactiunilor de ordin farmacocinetic sau/si farmacodinamic dintre acestea si alte substante medicamentoase fiind nesemnificativ.

In scop preventiv, trebuie tinut cont de urmatoarele consideratii:

• nu se recomanda administrarea disulfiramului in timpul tratamentului cu CERVUGID ovule (asocierea disulfiramului cu metronidazolul poate duce la aparitia unor reactii de tip psihotic – accese delirante, stari confuzionale), precum nici consumul de alcool etilic sau medicamente care contin alcool etilic (metronidazolul si cloramfenicolul au efect de tip disulfiram (antalcool) – senzatie de caldura, eritem facial, varsaturi, tahicardie) (vezi pct. 4.4.);
• nu se recomanda administrarea de CERVUGID ovule in timpul tratamentului cu busulfan (metronidazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a busulfanului, ducand la cresterea efectelor toxice ale acestuia);
• sunt necesare precautii in cazul administrarii CERVUGID ovule in timpul tratamentului cu:

1. anticoagulante orale (de tipul warfarinei) (metronidazolul si cloramfenicolul inhiba metabolizarea acestora la nivel hepatic, ducand la cresterea concentratiilor plasmatice si a efectului si implicit a riscului de aparitie a hemoragiilor; se recomanda masurarea mai frecventa a timpului de protrombina si INR si eventual ajustarea dozei de anticoagulant in timpul administrarii de metronidazol si/sau cloramfenicol si 8 zile dupa intreruperea acesteia; nu exista interactiuni in cazul heparinei);
2. saruri de litiu (metronidazolul poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale litiului; in timpul administrarii de metronidazol se recomanda monitorizarea creatininemiei si a concentratiilor plasmatice ale litiului si electrolitilor);
3. ciclosporina (metronidazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a ciclosporinei; se recomanda monitorizarea creatininemiei si a concentratiei plasmatice a ciclosporinei);

Sarcina

Studiile la animale sunt insuficiente cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare si fetale, nasterii si dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. CERVUGID ovule nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

Nu exista date privind evaluarea cantitativa a excretiei substantelor active din CERVUGID ovule in laptele matern. In functie de importanta tratamentului pentru mama, se recomanda fie evitarea administrarii, fie intreruperea tratamentului.

Condus auto

CERVUGID ovule nu are nicio influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Riscul aparitiei reactiilor adverse este neglijabil, datorita absorbtiei sistemice reduse a substantelor active.

In special in cazul tratamentului prelungit, dar si dupa administrarea primei doze, pot sa apara eritem, senzatie de arsura locala, prurit.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Antiinfectioase si antiseptice ginecologice, Antiinfectioase/antiseptice in combinatie cu corticosteroizi, Antibiotice si corticosteroizi, codul ATC: G01BA

Mecanisme de actiune
Cloramfenicolul este activ pe o serie de microorganisme aerobe si are cu spectru de actiune larg. Actiunea se datoreaza inhibarii sintezei proteinelor microbiene, prin fixare de subunitatea 50 S a ribozomilor bacterieni, oprind formarea lanturilor peptidice.

Metronidazolul este un chimioterapic de sinteza, derivat de 5-nitroimidazol. Patrunde in celule prin difuziune, iar apoi este activat printr-un proces de reducere enzimatica propriu microorganismelor anaerobe. Se formeaza compusi intermediari reactivi labili, care actioneaza prin afectarea structurii ADN-ului, proteinelor si membranelor.

Nistatina este un antibiotic polienic activ mai ales fata de levurile apartinand genului -Candida spp. Actiunea este datorata legarii de sterolii membranei celulare, cu permeabilizarea acesteia.

Acetatul de hidrocortizon este un glucocorticoid derivat de la cortizon, actiunea sa fiind mediata de receptorii pentru glucocorticoizi. Glucocorticoizii, incluzand acetatul de hidrocortizon, sunt agonisti si pentru receptorii mineralocorticoizi.

Efecte farmacodinamice si/sau relatii PK/PD
Cloramfenicolul are in majoritatea cazurilor actiune bacteriostatica. Concentratiile inhibitorii in vitro sunt de 0,2-0.5 µg/ml pentru majoritatea germenilor Gram-negativi si 1-10 µg/ml pentru majoritatea celor Gram-pozitivi.

Metronidazolul are actiune bactericida/trichomonacida/amoebicida. In vitro omoara in decurs de 24 ore E. histolytica, la concentratii de 1-2 µg/ml si T. vaginalis la concentratii de 2,5 µg/ml. In vivo este foarte eficace asupra trofozoitilor mobili, mai putin asupra chisturilor amoebiene.

Nistatina are actiune fungistatica sau fungicida (in functie de concentratie). In vitro, concentratia minima inhibitorie in cazul Candida albicans si al altor fungi/levuri sensibili/e se situeaza in intervalul 1,56 – 6,25 µg/ml.

Hidrocortizonul are actiune antiinflamatoare si de retentie hidrosalina. Impiedica procesul exudativ, micsoreaza infiltratia celulara, reduce dilatatia capilara si inhiba proliferarea.

Mecanismele rezistentei

In cazul bacteriilor Gram-negative (E. coli, H. Influenzae etc.) rezistenta la cloramfenicol este de obicei mediata plasmidic si se datoreste unei acetiltransferaze constitutive. Rezistenta de acest tip este transferabila prin conjugare intra- si inter-specii si are caracter multiplu (majoritatea colibacililor rezistenti la cloramfenicol devin rezistenti si la streptomicina, tetraciclina si sulfamide). Rezistenta bacteriilor Gram-pozitive (S. aureus) se datoreaza unei acetiltransferaze, dar enzima nu este constitutiva, formarea ei fiind indusa de prezenta antibioticului. Rezistenta poate sa apara si prin scaderea permeabilitatii membranei microorganismelor (Proteus spp., Klebsiella spp.).

S-a constatat existenta unei corelatii intre rezistenta tulpinilor de Trichomonas vaginalis la metronidazol si nivelul celular al ferredoxinei. In tulpinile rezistente nivelul ferredoxinei este redus, datorita unei expresii genice diminuate - un mecanism de adaptare indus de utilizarea frecventa a metronidazolului.

Rezistenta la nistatina este foarte rara, mecanismul constand in modificari ale structurii ergosterolului membranar, cu reducerea afinitatii nistatinei pentru sterolii membranari si reducerea lezarii membranare.

Spectre de actiune

Cloramfenicolul are un spectru de actiune larg:

• bacili Gram-negativi: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp.,Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Brucella spp., etc.;
• coci Gram-pozitivi: Staphylococcus aureus (inclusiv tulpinile secretoare de penicilinaza), Streptococcus spp., etc.
• coci Gram-negativi: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis;
• ricketsii (Rickettsia spp., etc.)
• Mycoplasma spp.
• Chlamydia spp.

Pseudomonas aeruginosa este rezistent la cloramfenicol.

Metronidazolul este activ pe o serie de microorganisme anaerobe sau facultativ anaerobe:

• protozoare anaerobe/facultativ anaerobe: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis;
• bacili Gram-negativi anaerobi: Bacteroides spp., Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis;
• coci Gram-pozitivi anaerobi: Peptostreptoccocus spp., Clostridium spp.,

Nistatina are un spectru de actiune relativ ingust, incluzand levuri si fungi implicati in micoze superficiale: Candida albicans si alte specii de Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum audouini, Epidermophyton spp., Tricophyton spp.;

Unele tulpini de Candida glabrata sunt relativ rezistente la nistatina.

Eficacitate si siguranta

Cloramfenicolul, metronidazolul si nistatina, ca monoterapie sau in asociere, dupa administrare pe cale vaginala, au dovedit a avea o eficacitate si siguranta acceptabila in cazul tratamentului infectiilor cervico-vaginale.

A fost intreprins un studiu observational pe un lot de 500 de paciente cu varstele cuprinse intre 15 si 85 de ani, care si-au administrat cate un ovul de CERVUGID (cloramfenicol 200 mg, metronidazol 500 mg, nistatina 660000 U.I., acetat de hidrocortizon 15 mg) in fiecare seara, timp de 12 zile, apoi repetand tratamentul de 2 ori, cu pauze de 7 zile intre perioadele de administrare. Dupa cura de tratament, in 98 % din cazuri s-a inregistrat o remitere a manifestarilor subiective locale (iritatie, senzatie de arsura, disurie, dispareunie, dureri pelvine), iar in 95 % din cazuri o remitere a leucoreei – reprezentand principalul simptom obiectiv. In majoritatea cazurilor, dupa tratamentul cu CERVUGID ovule s-a inregistrat o normalizare a citotestului, atunci cand acesta a fost ASCUS, LSIL sau AGUS.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie
Absorbtia sistemica dupa administrarea pe cale vaginala a 200 mg cloramfenicol continut in

CERVUGID ovule a fost mai mica de 1% conform studiului farmacocinetic. S-a estimat ca biodisponibilitatea sistemica in acest caz este mai mica de 1%. Valoarea medie a Cmax a fost de 74,67 ng/ml, Tmax mediu fiind de 18 ore.

Rezultatele altor studii au evidentiat ca dupa administrarea pe cale orala in doze de 15 mg/kg biodisponibilitatea cloramfenicolului a fost de 75-90 %, valorile Cmax fiind de 10-20 µg/ml, iar ale Tmax fiind de 2-3 ore.

Absorbtia sistemica dupa administrarea pe cale vaginala a 500 mg metronidazol continut in CERVUGID ovule a fost de 25% conform studiului farmacocinetic. Valoarea medie a Cmax a fost de 2124 ng/ml, iar a Tmax de 16 ore.

Rezultatele altor studii au evidentiat ca dupa administrarea pe cale vaginala a unei doze de 500 mg metronidazol valoarea Cmax a fost de 1900 ng/ml iar Tmax a fost de 7,7 ore. Biodisponibilitatea relativa, in comparatie cu administrarea pe cale orala, a fost in acest caz de 25 %.

Absorbtia sistemica dupa administrarea pe cale vaginala a 15 mg acetat de hidrocortizon continut in CERVUGID ovule este practic nula. Valorile plasmatice nu au putut fi cuantificate utilizand o metoda de analiza prin HPLC-MS.

Nistatina nu este absorbita prin mucoase.

Distributie

Cloramfenicolul este o substanta liposolubila, distributia sa tisulara fiind buna. Trece usor in lichidul cefalo-rahidian si sistemul nervos central, unde realizeaza concentratii similare celor plasmatice.

Volumul aparent de distributie in cazul cloramfenicolului este de 0,6 – 1,0 L/kg.

Metronidazolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 5-20 %. Volumul aparent de distributie este semnificativ, de aproximativ 40 l (corespunzator la 0,65 L/kg). Distributia este rapida, atingandu-se concentratii similare cu cele plasmatice in plamani, rinichi, ficat, tegument, bila, lichid cefalorahidian, creier, saliva, lichid seminal, secretii vaginale, abcese.

Metabolizare

Cloramfenicolul este metabolizat la compusi inactivi, majoritar prin glucuronoconjugare hepatica. Metronidazolul este metabolizat predominant hepatic, prin oxidare, rezultand doi compusi principali:

un metabolit de tip „alcool”, cu grupare hidroxilica - metabolit principal, activitatea asupra microorganismelor anaerobe fiind de aproximativ 30 % din cea a metronidazolului, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 11 ore;

un metabolit „acid”, in cantitate mica, avand o activitate de aproximativ 5 % din cea a metronidazolului iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare de 8-10 ore.

Eliminare

Cloramfenicolul este eliminat in urina in cea mai mare parte sub forma inactiva (90%) si in mai mica masura sub forma activa. O mica parte din doza administrata este eliminata si prin bila.

Metronidazolul este eliminat in mica masura prin fecale. Eliminarea este predominant urinara, metronidazolul si metabolitii oxidati excretati prin urina reprezentand aproximativ 35-65% din doza administrata.

Date preclinice de siguranta

S-a dovedit ca metronidazolul are efect carcinogen la soarece si sobolan. Studiile similare efectuate la hamster au avut rezultate negative, iar studii epidemiologice ample efectuate la om, nu au evidentiat un risc carcinogen crescut pentru om.

Metronidazolul s-a dovedit a avea efecte mutagene la bacterii, in vitro. In studii efectuate in vitro, pe celule de mamifer sau in vivo, la rozatoare si om, dovezile unui efect mutagen al metronidazolului au fost insuficiente.

S-a dovedit faptul ca la sobolan, soarece si iepure cloramfenicolul are un efect teratogen slab. La doze foarte mari, de 10-20 de ori mai mari efectul teratogen a crescut semnificativ.

Hidrocortizonul s-a dovedit a fi teratogen la hamster si sobolan.