Cinryze pulbere si solvent pentru solutie injectabila 500UI, 2 flacoane, Takeda

Indicatii
Tratamentul si preventia pre-procedurala a episoadelor de angioedem la adulti, adolescenti si copii (cu varsta de 2 ani si peste) cu angioedem ereditar (AEE).

Preventia de rutina a episoadelor de angioedem la adulti, adolescenti si copii (cu varsta de 6 ani si peste) cu crize severe si recurente de angioedem ereditar (AEE), care prezinta intoleranta la tratamentele orale preventive sau sunt insuficient protejati de acestea, sau la pacienti a caror stare este inadecvat controlata prin tratamente de faza acuta aplicate in mod repetat.
Dozaj
Tratamentul cu Cinryze trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratamentul pacientilor cu angioedem ereditar (AEE).

Doze

Adulti

Tratamentul episoadelor de angioedem

Cinryze 1000 UI la primul semn de debut al unui episod de angioedem.
O a doua doza de 1000 UI poate fi administrata daca pacientul nu a raspuns adecvat dupa 60 de minute.
in cazul pacientilor care prezinta episoade cu manifestari laringiene, sau in cazul in care initierea tratamentului este intarziata, cea de-a doua doza poate fi administrata mai devreme de 60 de minute.

Preventia de rutina a episoadelor de angioedem
Doza initiala recomandata pentru preventia de rutina a episoadelor de angioedem este de

1000 UI Cinryze la interval de 3 sau 4 zile; este posibil sa fie necesara ajustarea intervalului de administrare, conform raspunsului individual. Necesitatea continua de tratament profilactic regulat cu Cinryze trebuie re-evaluata in mod regulat.

Preventia pre-procedurala a episoadelor de angioedem
1000 UI Cinryze in decurs de 24 de ore inaintea unei proceduri medicale, stomatologice sau chirurgicale.

Copii si adolescenti Adolescenti

Pentru tratament, preventia de rutina si preventia pre-procedurala la adolescenti cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani, doza este aceeasi ca si la adulti.

Copii

Siguranta si eficacitatea Cinryze la copiii cu varsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele care sustin recomandarile de dozare la copiii cu varsta sub 6 ani sunt foarte limitate. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctele 4.8, 5.1 si 5.2.

Pacienti varstnici

Nu au fost efectuate investigatii speciale. Pentru tratament, preventia de rutina si preventia pre- procedurala la pacientii varstnici, cu varsta de cel putin 65 ani, doza este aceeasi ca si la adulti.

Pacienti cu insuficienta renala sau hepatica

Nu au fost efectuate investigatii speciale. Pentru tratament, preventia de rutina si preventia pre- procedurala la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, doza este aceeasi ca si la adulti.

Mod de administrare

Numai pentru administrare intravenoasa.

Medicamentul reconstituit trebuie administrat prin injectie intravenoasa cu o viteza de 1 ml pe minut. Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Evenimente trombotice

Au fost raportate evenimente trombotice la nou-nascuti si sugari carora li s-au efectuat proceduri de by-pass cardiac in timpul administrarii unor doze mari, care depaseau dozele recomandate (pana la 500 unitati(⇒)/kg) dintr-un alt medicament care contine inhibitor de C1-esteraza, in scopul prevenirii sindromului de hiperpermeabilitate capilara. Pe baza datelor obtinute in cadrul unui studiu la animale, exista un prag al potentialului trombogen, la doze mai mari de 200 unitati(⇒)/kg. Pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru evenimente trombotice (incluzandu-i pe cei cu catetere permanente) trebuie monitorizati strict.

(⇒) [Valorile atribuite istoric ale concentratiei se bazau pe o referinta interna, conform careia 1 unitate (U) este egala cu cantitatea medie de inhibitor de C1-esteraza prezent intr-un ml de plasma umana normala.] A fost implementat acum un standard de referinta international (UI), conform caruia o UI este definita, de asemenea, drept cantitatea de inhibitor de C1-esteraza prezent intr-un ml de plasma umana normala.

Agenti patogeni transmisibili

Masurile standard de prevenire a infectiilor aparute prin utilizarea medicamentelor preparate din sange sau plasma de provenienta umana includ selectarea donatorilor, screeningul fiecarei donari si al rezervelor de plasma pentru detectarea markerilor specifici de infectie, precum si includerea in procesul de fabricatie a unor etape eficace de inactivare/eliminare a virusurilor. in ciuda tuturor acestor masuri, atunci cand sunt administrate medicamente preparate din sange sau plasma de provenienta umana, posibilitatea transmiterii de agenti infectiosi nu poate fi complet exclusa. Acest lucru este valabil, de asemenea, in cazul virusurilor necunoscute si celor nou-aparute precum si al altor germeni patogeni.

Masurile adoptate sunt considerate eficace impotriva virusurilor incapsulate cum sunt HIV, VHB si VHC, dar si a virusurilor neincapsulate VHA si a parvovirusului B19.

Trebuie luata in considerare vaccinarea adecvata (impotriva hepatitei A si B) in cazul pacientilor la care se administreaza in mod regulat/repetat tratament cu un medicament inhibitor de C1-esteraza, derivat din plasma umana.

Hipersensibilizare

Similar oricarui medicament de origine biologica, pot aparea reactii de hipersensibilizare. Reactiile de hipersensibilizare se pot manifesta prin simptome similare cu cele ale episoadelor de angioedem.

Pacientii trebuie sa fie informati asupra semnelor precoce ale reactiilor de hipersensibilizare, incluzand papule, urticarie generalizata, senzatie de constrictie toracica, wheezing, hipotensiune arteriala si anafilaxie. Daca apar aceste simptome dupa administrare, pacientii trebuie sa isi alerteze medicul. in cazul aparitiei reactiilor anafilactice sau a socului anafilactic, trebuie administrat tratament medical de urgenta.

Tratamentul la domiciliu si auto-administrarea

Exista date limitate referitoare la utilizarea acestui medicament la domiciliu sau prin auto- administrare. Riscurile potentiale asociate tratamentului la domiciliu sunt legate de administrare in sine, precum si de abordarea terapeutica a reactiilor adverse, in special hipersensibilizarea. Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu pentru un anumit pacient trebuie luata de catre medicul curant, care trebuie sa se asigure ca este oferit instructajul adecvat si sa verifice, la intervale regulate, modul de administrare a tratamentului.

Copii si adolescenti

Au fost raportate reactii trombotice la nou-nascuti si sugari carora li s-au efectuat proceduri de bypass cardiac in timpul administrarii unor doze mari, care depaseau dozele recomandate (pana la 500 unitati(⇒)/kg) dintr-un alt medicament care contine inhibitor de C1-esteraza, in scopul prevenirii sindromului de hiperpermeabilitate capilara.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu 11,5 mg pe flacon echivalent cu 0,5% din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.
Sarcina
Sarcina

Datele obtinute de la un numar limitat de sarcini expuse nu au indicat reactii adverse ale inhibitorului uman de C1-esteraza asupra sarcinii sau asupra sanatatii fatului/nou-nascutului. Pana in prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Nu au fost observate efecte ale tratamentului la nivel matern sau embriofetal in cadrul studiilor cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate la sobolani, in cadrul carora s-au administrat doze de pana la 28 de ori mai mari decat doza recomandata la om (1000 UI), luandu-se in considerare greutatea corporala medie la adult de 70 kg. Riscul potential pentru om este necunoscut.

Prin urmare, administrarea Cinryze la gravide trebuie sa se faca numai daca exista o indicatie clara in acest sens.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca inhibitorul uman de C1-esteraza se excreta in laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu Cinryze, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii de fertilitate, de dezvoltare embrionara precoce si postnatala, sau de carcinogenitate (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Pe baza datelor clinice disponibile in prezent, Cinryze are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse foarte frecvente observate dupa administrarea perfuziei Cinryze in studiile clinice au fost reprezentate de cefalee si ameteli.

Rezumatul tabelar al reactiilor adverse

Frecventele reactiilor adverse au fost estimate pe baza a 2 studii-pivot controlate cu placebo si a 2 studii desfasurate in regim deschis la 251 de subiecti unici. Numai frecventele bazate pe numarul raportarilor din studiile clinice sunt utilizate pentru a stabili categoria de frecventa.

Reactiile adverse la tratamentul cu Cinryze sunt clasificate in Tabelul 1 in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe, precum si de frecventa absoluta. in cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventele de aparitie sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1. Reactiile adverse raportate in cadrul studiilor clinice si in raportarile de dupa punerea pe piata

Descrierea reactiilor adverse selectate in cadrul raportarilor de tromboza venoasa, cel mai frecvent factor de risc pre-existent a fost prezenta unui cateter permanent.

Reactiile locale aparute la locul de injectare au fost mai putin frecvente. in cadrul studiilor clinice, reactiile locale (descrise prin durere, echimoze sau eruptii cutanate tranzitorii la nivelul locului de injectare/de introducere a cateterului, senzatie de arsura la nivel venos sau flebita) au aparut in asociere cu aproximativ 0,2% dintre perfuzii.

Copii si adolescenti

in cadrul studiilor clinice, 61 de subiecti unici copii sau adolescenti, au fost inrolati si expusi la peste 2500 de perfuzii cu Cinryze (2-5 ani, n=3; 6-11 ani, n=32; 12-17 ani, n=26). La acesti copii si adolescenti, singurele reactii adverse constatate in cazul administrarii Cinryze au inclus cefalee, greata, febra, si eritem la nivelul locului de administrare a perfuziei. Niciuna din aceste reactii adverse nu a fost severa si nu a dus la intreruperea administrarii medicamentului. in general, siguranta si tolerabilitatea Cinryze sunt similare la copii, adolescenti si adulti.

Pentru siguranta referitoare la agentii patogeni transmisibili, vezi pct. 4.4. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate in tratamentul angioedemului ereditar, inhibitor de C1-esteraza, derivat din plasma, codul ATC: B06AC01.

Mecanism de actiune

Inhibitorul de C1-esteraza este un membru al superfamiliei de proteine cu proprietati de inhibare a serin-proteazei, denumite si serpine. Principala functie a serpinelor este aceea de a regla activitatea serin-proteazelor. Inhibitorul de C1-esteraza este o glicoproteina cu catena unica prezenta in plasma care, la stadiul de maturitate, consta din 478 de aminoacizi, avand o greutate moleculara aparenta de 105 kD.

Inhibitorul de C1-esteraza inhiba sistemul complement prin legarea de C1r si C1s, doua dintre subunitatile enzimatice active ale primei componente a sistemului complement (C1) pe calea clasica, precum si de serin-proteazele asociate lectinei, cu legare pe manoza, pe calea lectinei. Substratul principal al enzimei C1 activate este C4; lipsa de inhibare a C1 duce la scaderea concentratiilor plasmatice ale C4. C1 este cel mai important inhibitor al activarii de contact si regleaza sistemul de contact si calea intrinseca de coagulare prin legarea de kalicreina si factorul XIIa, pe care le inactiveaza. intrucat aceste cai fac parte din cascadele de amplificare enzimatica, in lipsa inhibitorului de C1-esteraza, activarea spontana sau indusa de un factor declansator a acestor cai poate duce la activare neinhibata si tumefiere.

Efecte farmacodinamice

in cadrul studiilor clinice, administrarea intravenoasa a Cinryze a dus la o crestere semnificativa a concentratiilor sistemice de inhibitor al C1-esteraza antigenic si functional in decurs de 1 ora de la administrare. Administrarea inhibitorului de C1-esteraza creste concentratiile plasmatice ale inhibitorului de C1-esteraza si restaureaza temporar reglarea naturala a sistemelor de contact, complement si fibrinolitic, controland astfel tumefierea sau tendinta la tumefiere.

Concentratiile plasmatice scazute de C4 se coreleaza adeseori cu episoadele de AEE. Tratamentul cu Cinryze a dus la cresterea concentratiilor plasmatice de C4 dupa 12 ore. A existat o diferenta statistic semnificativa (p = 0,0017) in ceea ce priveste modificarile valorilor medii ale concentratiilor plasmatice comparativ cu cele de la momentul initial, intre grupurile de studiu, dupa 12 ore, demonstrand faptul ca tratamentul cu Cinryze se asociaza cu o crestere a activitatii C4 (Cinryze + 2,9 mg/dl comparativ cu placebo + 0,1 mg/dl).

Eficacitate si siguranta clinica

Datele din doua studii randomizate, desfasurate in regim dublu-orb, controlate fata de placebo (LEVP 2005-1/A si LEVP 2005-1/B), datele provenite de la doua studii desfasurate in regim deschis (LEVP 2006-1 si LEVP 2006-4) si 2 studii clinice pediatrice (0624-203 si 0624-301) au demonstrat eficacitatea Cinryze in tratamentul si prevenirea episoadelor de angioedem la subiectii cu AEE.

Utilizarea Cinryze pentru tratamentul episoadelor de AEE

Studiul LEVP 2005-1/A a utilizat un design randomizat, dublu-orb, controlat fata de placebo, pe grupuri paralele de studiu; au fost randomizati 71 de subiecti cu episoade acute de AEE (36 in grupul de tratament cu Cinryze, 35 in grupul la care s-a administrat placebo). Studiul a demonstrat faptul ca administrarea Cinryze in decurs de 4 ore de la instalarea episoadelor de AEE a dus la o scadere de mai mult de 2 ori a timpului pana la debutul ameliorarii neechivoce a simptomelor definitorii ale atacului de AEE, comparativ cu placebo (valoare mediana 2 ore pentru Cinryze comparativ cu mai mare de 4 ore pentru placebo, p=0,048). De asemenea, tratamentul cu Cinryze a dus la o scadere de mai mult de 2 ori a timpului pana la remisia completa a episodului de AEE, comparativ cu placebo (valoare mediana 12,3 ore comparativ cu 31,6 ore, p=0,001). Procentul subiectilor care au prezentat debutul ameliorarii neechivoce a simptomelor definitorii in decurs de 4 ore dupa administrare a fost de 60% pentru Cinryze si 42% pentru placebo (p=0,062). Dintre cei 15 subiecti tratati cu Cinryze in regim deschis pentru episod de AEE cu manifestari la nivel laringian, niciunul nu a avut nevoie de intubare.

in cadrul studiului LEVP 2006-1, desfasurat in regim deschis, 101 subiecti au fost tratati pentru un total de 609 episoade de AEE (valoare mediana 3 episoade per subiect; interval 1-57). in decurs de 4 ore de la administrarea Cinryze, in 87% dintre episoade s-a obtinut ameliorarea neechivoca a simptomelor definitorii. in 95% dintre episoade, a fost observata ameliorarea clinica si/sau subiectii au fost externati in decurs de 4 ore. Pentru subiectii care au prezentat mai mare de 1 episod, proportia episoadelor pentru care s-a obtinut raspunsul terapeutic in decurs de 4 ore dupa administrarea Cinryze si timpul pana la aparitia raspunsului au fost comparabile, indiferent de numarul de episoade tratate. Dintre cele 84 de cazuri separate de episoade de AEE cu manifestari la nivel laringian, niciunul nu a avut nevoie de intubare in urma tratamentului cu Cinryze.

Utilizarea Cinryze pentru preventia de rutina a episoadelor de AEE

Studiul LEVP 2005-1/B a utilizat un design randomizat, dubu-orb, de tip incrucisat, controlat fata de placebo; 22 de subiecti au putut fi evaluati din punct de vedere al eficacitatii (randomizati si tratati in ambele perioade ale regimului de tip incrucisat). Studiul a demonstrat ca profilaxia cu Cinryze a dus la o scadere de mai mult de 2 ori a numarului de episoade de AEE comparativ cu placebo (valoarea medie 6,3 episoade in grupul de tratament cu Cinryze comparativ cu 12,8 episoade in grupul la care s- a administrat placebo, pmai putin de 0,0001). De asemenea, episoadele de angioedem au fost mai putin severe in cursul tratamentului profilactic cu Cinryze, in comparatie cu administrarea placebo (scorul mediu de severitate 1,3 comparativ cu 1,9 sau o reducere de 32%, p=0,0008) si, totodata, au avut durata mai scurta (valoarea medie 2,1 zile comparativ cu 3,4 zile sau o reducere de 38%, p=0,0004). Numarul total de zile in care a existat tumefiere sub tratamentul profilactic cu Cinryze a fost redus, in comparatie cu placebo (valoarea medie 10,1 zile comparativ cu 29,6 zile sau o reducere de 66%, pmai putin de 0,0001). in plus, au fost necesare mai putine perfuzii cu Cinryze, administrate in regim deschis, pentru tratamentul episoadelor de AEE in grupul de tratament cu Cinryze, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (valoarea medie 4,7 perfuzii comparativ cu 15,4 perfuzii sau o reducere de 70%, pmai putin de 0,0001).

in cadrul studiului LEVP 2006-4, efectuat in regim deschis, la 146 subiecti s-a administrat Cinryze ca tratament profilactic al AEE pe perioade cuprinse intre 8 zile si aproximativ 32 de luni (valoarea mediana 8 luni). inainte de inrolare, subiectii au raportat o frecventa mediana lunara a episoadelor de AEE de 3,0 (interval: 0,08-28,0); in cursul tratamentului profilactic cu Cinryze, aceasta frecventa a fost de 0,21 (interval: 0-4,56) si 86% dintre subiecti au prezentat o medie ≤1 episod pe luna. Pentru subiectii la care s-a administrat tratament profilactic cu Cinryze timp de cel putin 1 an, frecventa lunara a episoadelor per subiect a ramas semnificativ scazuta (0,34 episoade pe luna), comparativ cu frecventele inregistrate inainte de studiu.

Utilizarea Cinryze pentru preventia pre-procedurala a episoadelor de AEE

Tratamentul in regim deschis cu Cinryze a fost administrat in intervalul de 24 de ore inainte de efectuarea procedurii, pentru un total de 91 proceduri medicale, stomatologice sau chirurgicale, pe toata durata programului clinic (40 proceduri la copii si 51 proceduri la adulti). Pentru 98% dintre proceduri, nu au fost raportate episoade de AEE in intervalul de 72 ore dupa administrarea dozei de Cinryze.

Copii si adolescenti (grupa de varsta 6-11 ani)

Cinryze pentru tratamentul episoadelor de AEE

Studiul LEVP 2006-1: douazeci si doi de pacienti copii si adolescenti au fost tratati pentru 121 de episoade acute de AEE. Proportia episoadelor de AEE la care s-a obtinut ameliorarea neechivoca a simptomelor definitorii in decurs de 4 ore dupa administrarea tratamentului cu Cinryze a fost

comparabila la cei 22 de copii si adolescenti inrolati (interval de varsta: 2 – 17 ani) cu cea de la adulti, ameliorarea fiind obtinuta la 89% si, respectiv, 86% din episoade.

Studiul 0624-203: noua subiecti (interval de varsta: 6 – 11 ani) au fost inrolati si li s-a administrat o doza unica de Cinryze: 3 subiecti (10 - 25 kg) au utilizat 500 de unitati(⇒); 3 subiecti (mai mare de 25 kg) au utilizat 1000 de unitati(⇒), iar 3 subiecti (mai mare de 25 kg) au utilizat 1500 de unitati(⇒). Toti cei

9 (100%) subiecti au prezentat semne certe de debut al ameliorarii simptomului definitoriu in interval de 4 ore de la inceperea tratamentului cu Cinryze. Mediana intervalului a fost de 0,5 ore (interval: 0,25-2,5 ore): 1,25, 0,25, si respectiv 0,5 ore in grupurile carora li s-a administrat doza de 500 de unitati(⇒), 1000 de unitati(⇒), si 1500 de unitati(⇒) de Cinryze. Mediana intervalului necesar pentru eliminarea completa a atacului de AEE pentru cei 9 subiecti a fost 13,6 ore (interval: 1,6-102,3 ore).

Cinryze pentru preventia episoadelor de AEE

LEVP 2006-4: inainte de inrolare, la 23 de copii si adolescenti (interval de varsta: 3 – 17 ani) a fost raportata o valoare mediana lunara a frecventei episoadelor de AEE de 3,0 (interval: 0,5-28,0). in cursul studiului, in timpul tratamentului profilactic cu Cinryze (1000 de unitati(⇒) o data la 3 pana la 7 zile; cu exceptia unui copil de 3 ani caruia i s-au administrat 500 de unitati(⇒) o data la 3 pana la 7 zile), copiii din diferite subgrupe de varsta au prezentat o frecventa mediana lunara a episoadelor de AEE de 0,4 (interval: 0 - 3,4) si 87% dintre copii au raportat ≤1 episod pe luna; aceste rezultate au fost comparabile cu cele observate la adulti.

Studiul 0624-301: sase subiecti copii si adolescenti (cu varstele cuprinse intre 6 si 11 ani) au fost inrolati si randomizati pentru a li se administra tratamentul de doua ori pe saptamana, timp de 12 saptamani, in 2 secvente de tratament (500/1000 de unitati(⇒) sau 1000/500 de unitati(⇒) de Cinryze). Ambele doze au determinat o reducere similara a frecventei episoadelor si au prezentat beneficii clinice in ce priveste gravitatea, durata si necesitatea tratamentului acut al episoadelor.

Copii si adolescenti (grupa de varsta mai putin de 6 ani)

in cazul celor 3 subiecti cu varsta mai mica de 6 ani, administrarea Cinryze (500 de unitati(⇒) sau 1000 de unitati(⇒)) a fost asociata cu cresteri ale valorilor inhibitorului de C1-esteraza si ale eficacitatii clinice in tratamentul acut si preventia episoadelor. in general, administrarea Cinryze a fost bine tolerata.

in toate studiile, administrarea Cinryze a dus la cresteri post-perfuzie ale valorilor concentratiilor plasmatice ale inhibitorului de C1 antigenic si functional, comparativ cu valorile dinainte de administrarea perfuziei, atat la copii cat si la adulti.
Proprietati farmacocinetice
A fost efectuat un studiu farmacocinetic randomizat, in regim deschis, pe grupuri paralele de studiu, cu Cinryze la subiecti cu AEE asimptomatic. Subiectilor li s-a administrat fie o doza unica intravenoasa de 1000 unitati(⇒), fie o doza de 1000 unitati(⇒) urmata de o a doua doza de 1000 unitati(⇒), 60 de minute mai tarziu. Mediile parametrilor farmacocinetici pentru inhibitorul uman de C1-esteraza functional, derivati din datele concentratiei plasmatice corectate fata de valoarea de la momentul initial, sunt prezentate in Tabelul 2.

Tabelul 2. Mediile parametrilor farmacocinetici pentru inhibitorul de C1-esteraza functional, in urma administrarii Cinryze

n= numarul de subiecti evaluati.

*Valorile atribuite istoric ale concentratiei sunt exprimate in unitati (U) interne.

Dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice de Cinryze la subiectii cu AEE, concentratia plasmatica a inhibitorului de C1-esteraza functional s-a dublat in decurs de 1 pana la 2 ore.

Concentratia plasmatica maxima (Cmax) si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a parut sa creasca de la doza unica la doza dubla, desi cresterea nu a fost proportionala cu doza. Valoarea medie a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru inhibitorul de C1-esteraza functional, dupa administrarea Cinryze, a fost de 56 de ore in cazul administrarii dozei unice si de

62 de ore in cazul administrarii dozei duble.

Intrucat inhibitorul de C1-esteraza este o proteina plasmatica umana endogena, nu este supus metabolizarii de catre izoenzimele citocromului P450, excretiei sau interactiunilor farmacocinetice inter-medicamentoase la care sunt supusi multi compusi cu greutate moleculara mica. Calea previzibila de metabolizare a unei glicoproteine este prin degradarea in peptide mici si aminoacizi individuali. Astfel, nu este de asteptat ca farmacocinetica si excretia Cinryze sa fie influentate de insuficienta renala sau hepatica.

Copii si adolescenti

Activitatea inhibitorului de C1-esteraza functional a fost masurata la copii in cadrul a doua studii desfasurate in regim deschis (vezi pct. 5.1). Cresterile medii de la valoarea inregistrata la momentul initial pentru activitatea inhibitorului de C1-esteraza functional, masurata la 1 ora dupa administrarea la copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 2 si sub18 ani, au fost cuprinse intre 20% si 88% in studiul LEVP 2006-1 (tratament) si intre 22% si 46% in studiul LEVP 2006-4 (preventie), comparativ cu valori cuprinse intre 21% si 66% si, respectiv, intre 25% si 32% inregistrate la adulti. Doua studii suplimentare au evaluat valorile plasmatice la copii (cu varstele cuprinse intre 6 si 11 ani).

In studiul 0624-203, valorile plasmatice si activitatea functionala ale antigenului inhibitor de C1- esteraza a 9 pacienti au fost obtinute dupa o doza unica i.v. de 500 de unitati(⇒), 1000 de unitati(⇒), sau 1500 de unitati(⇒) de Cinryze, in functie de greutatea corporala (vezi pct. 5.1). S-a demonstrat cresterea valorilor si a activitatii functionale ale antigenului inhibitor de C1-esteraza peste valorile initiale la 1 ora si la 24 de ore dupa dozare.

In studiul 0624-301, valorile plasmatice si activitatea functionala ale antigenului inhibitor de C1- esteraza a 6 pacienti au fost masurate inainte de dozare si la 1 ora dupa administrarea i.v. a doua doze de Cinryze de concentratii diferite (500 de unitati(⇒) si 1000 de unitati(⇒)) o data la 3 sau 4 zile, timp de 12 saptamani. Ambele doze de Cinryze au determinat valori plasmatice relevante ale antigenului inhibitor de C1-esteraza si ale activitatii functionale a acestuia.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind toxicitatea generala si toxicitatea asupra functiei de reproducere. Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate, intrucat este improbabil ca substanta activa sa interactioneze direct cu ADN-ul sau cu alt material cromozomial. Nu au fost efectuate studii de fertilitate, de dezvoltare embrionara precoce si postnatala sau de carcinogenitate, deoarece este de asteptat ca administrarea cronica la animale sa fie asociata cu dezvoltarea unor anticorpi neutralizanti impotriva proteinelor umane.