Cisplatina 1mg/ml, 10ml, Accord

Indicatii
Cisplatina este indicata in tratamentul:

cancerului testicular metastazat sau avansat

cancerului ovarian metastazat sau avansat

carcinomului de vezica urinara metastazat sau avansat

carcinomului cu celule scuamoase al capului si gatului metastazat sau avansat

carcinomului pulmonar altul decat cel cu celule mici metastazat sau avansat

carcinomului pulmonar cu celule mici metastazat sau avansat.

Cisplatina este indicata in asociere cu alte chimioterapice sau cu radioterapie in tratamentul carcinomului de col uterin.

Cisplatina poate fi utilizata atat in monoterapie cat si in terapie asociata.

Dozaj
Doze Adulti si copii
Doza de cisplatina depinde de afectiunea primara, de reactia anticipata si de utilizarea cisplatinei ca monoterapie sau ca parte a chimioterapiei asociate. Instructiunile privind administrarea dozelor sunt aplicabile atat pentru adulti, cat si pentru copii.

Pentru monoterapie sunt recomandate urmatoarele doua scheme de tratament:

50 pana la 120 mg/m2 in priza unica, la intervale de 3 pana la 4 saptamani;

15 - 20 mg/m2 pe zi timp de cinci zile, la intervale de 3 pana la 4 saptamani.

Daca cisplatina este utilizata in terapie asociata, doza de cisplatina trebuie redusa. O doza obisnuita este de 20 mg/m2 sau mai mult la intervale de 3 pana la 4 saptamani.

Pentru tratamentul cancerului de col uterin se utilizeaza in asociere cu radioterapia. O doza obisnuita este de 40 mg/m2 saptamanal timp de 6 saptamani.

Pentru atentionari sau precautii ce trebuie avute in vedere inainte de inceperea urmatorului ciclu de tratament, vezi pct. 4.4.

La pacientii cu insuficienta renala sau supresia maduvei osoase, doza trebuie redusa in mod corespunzator.

Solutia de cisplatina perfuzabila preparata in conformitate cu instructiunile (vezi pct. 6.6.) trebuie administrata in perfuzie intravenoasa in decurs de 6 pana la 8 ore.

O hidratare adecvata trebuie mentinuta cu 2 pana la 12 ore anterior administrarii si inca cel putin 6 ore dupa administrarea de cisplatina. Hidratarea este necesara pentru a crea diureza necesara in timpul si dupa tratamentul cu cisplatina. Aceasta se realizeaza prin perfuzie intravenoasa cu una din urmatoarele solutii: solutie de clorura de sodiu 0,9%.

Mod de administrare

Cisplatina 1 mg/ml concentrat steril trebuie diluat inainte de administrare. Pentru instructiuni de diluare a produsului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Solutia diluata trebuie administrata numai intravenos prin perfuzie (vezi mai jos). Pentru administrare,

trebuie evitat orice dispozitiv care contine aluminiu si care poate intra in contact cu cisplatina (seturi pentru perfuzie intravenoasa, ace, catetere, seringi).

Hidratarea anterior tratamentului cu cisplatina:

Perfuzie intravenoasa cu 100200 ml/ora timp de 6 pana la 12 ore, intr-o cantitate totala de cel putin 1 litru

Hidratarea dupa terminarea administrarii de cisplatina:

Perfuzie intravenoasa a inca 2 litri cu o viteza de 100-200 ml/ora timp de 6 pana la 12 ore.

Daca secretia urinara este mai mica de 100-200 ml/ora in urma hidratarii, atunci este necesara diureza fortata. Aceasta se poate realiza prin administrarea intravenoasa de 37,5 g manitol sub forma de solutie 10% (manitol 375 ml solutie 10%) sau prin administrarea unui diuretic daca functia renala este normala.

Administrarea de manitol sau diuretic este necesara si cand doza administrata de cisplatina este mai mare de 60 mg/m2.

Este necesar ca pacientul sa consume cantitati mari de lichide timp de 24 de ore dupa perfuzia cu cisplatina, pentru a asigura o secretie urinara adecvata.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la cisplatina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Cisplatina poate cauza reactii alergice la unii pacienti. Utilizarea este contraindicata la pacientii cu

antecedente de reactie alergica la cisplatina sau la alti compusi pe baza de platina sau la orice componenta a formulei. Cisplatina induce nefrotoxicitate, care este cumulativa. Prin urmare, acest medicament este

contraindicat la pacientii cu insuficienta renala pre-existenta.

De asemenea, s-a demonstrat ca cisplatina este neurotoxica in cazul acumularii in organism (in special, ototoxica) si nu trebuie administrata pacientilor cu insuficienta auditiva pre-existenta. De asemenea,

cisplatina este contraindicata la pacienti cu mielosupresie si la cei care sunt deshidratati. Pacientele carora li se administreaza cisplatina nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.6).

Administrarea concomitenta a vaccinului impotriva febrei galbene este contraindicata.

Atentionari
Acest agent trebuie administrat doar sub supravegherea oncologilor in unitati specializate, in conditii care permit monitorizarea si supravegherea corespunzatoare. Trebuie sa fie disponibile echipamente de suport vital pentru controlarea reactiilor anafilactice.

Cisplatina reactioneaza cu aluminiul, formand un precipitat negru de platina. Toate trusele i.v., acele, cateterele si seringile care contin aluminiu trebuie evitate.

Solutia perfuzabila nu trebuie amestecata cu alte medicamente sau aditivi.

Monitorizarea si gestionarea corespunzatoare a tratamentului si a complicatiilor sale sunt posibile numai daca sunt disponibile conditii stricte de diagnostic adecvat si tratament exact.

Nefrotoxicitate

Cisplatina produce nefrotoxicitate cumulativa severa, care poate fi potentata de administrarea de antibiotice aminoglicozidice. Nivelurile creatininei serice, ureei plasmatice sau clearance-ului creatininei si magneziului, sodiului, potasiului si calciului trebuie masurate inainte de initierea terapiei si inainte de fiecare ciclu ulterior. Cisplatina nu trebuie administrata cu frecventa mai mare de o data la 3-4 saptamani.

Un debit urinar de 100 mL/ora sau mai mare tinde sa reduca nefrotoxicitatea cisplatinei. Acesta se poate obtine prin hidratare anterioara cu 2 litri de solutie intravenoasa corespunzatoare si hidratare similara dupa tratamentul cu cisplatina (cantitate recomandata 2,500 mL/m2/24 ore). Daca hidratarea intensa nu este suficienta pentru a mentine un debit urinar adecvat, poate fi administrat un diuretic osmotic (de exemplu, manitol).

Neuropatie

Au fost raportate cazuri de neuropatie severa.

Aceste neuropatii pot fi ireversibile si se manifesta prin parestezie, areflexie, pierderea proprioceptiei si o perceptie a vibratiilor. A fost raportata, de asemenea, pierderea functiei motorii. Se recomanda consultul neurologic la intervale regulate.

Neurotoxicitatea pare sa fie cumulativa. Absenta simptomelor de neuropatie periferica trebuie stabilita inainte de fiecare ciclu de tratament.

Ototoxicitate

Ototoxiciatea a fost observata la pana la 31% dintre pacientii tratati cu cisplatina in doza unica de 50mg/m2 si se manifesta prin tinitus si/sau insuficienta auditiva la frecvente inalte (intre 4000Hz si 8000Hz).

Ocazional, se poate pierde capacitatea de a auzi frecventele vorbirii normale. Efectul ototoxic poate fi mai pronuntat la copiii care primesc tratament cu cisplatina. Pierderea auzului poate sa fie unilaterala sau

bilaterala, iar frecventa si gravitatea pot creste in cazul dozelor repetate; cu toate acestea s-au raportat cazuri rare de hipoacuzie dupa doza initiala de cisplatina. Ototoxicitatea poate fi crescuta de iradierea craniana

anterioara sau simultana si poate fi corelata cu concentratia plasmatica maxima a cisplatinei. Nu s-a stabilit daca hipoacuzia indusa de cisplatina este reversibila. Monitorizarea atenta prin efectuarea de audiograme trebuie realizata inainte de instituirea tratamentului si dupa administrarea dozelor de cisplatina. A fost

raportata toxicitatea vestibulara (vezi pct. 4.8). 4.Fenomene alergice

S-au raportat reactii similare reactiilor anafilactice la cisplatina. Aceste reactii au aparut in decurs de cateva minute de la administrare la pacienti care au fost expusi anterior la cisplatina si au fost ameliorate prin administrarea de adrenalina, steroizi si antihistaminice.

Similar altor produse pe baza de platina, se pot produce frecvent reactii de hipersensibilitate pe durata administrarii intravenoase; se impune intreruperea perfuziei si administrarea tratamentului simptomatic adecvat. In cazul tuturor compusilor pe baza de platina s-au raportat reactii incrucisate, uneori ducand la deces (vezi pct. 4.3 si 4.8).

Functia hepatica si formula sanguina

Formula sanguina si functia hepatica trebuie monitorizate la intervale regulate.

Potentialul carcinogenic

Au existat cazuri rare de aparitie a leucemiei acute la oameni, concomitent cu administrarea de cisplatina, fenomen asociat in general cu alti agenti leucemogenici.

Cisplatina este o substanta mutagena bacteriana si provoaca modificari cromozomiale ale culturilor de celule animale. Carcinogenicitatea este posibila, insa nu a fost demonstrata. In cazul soarecilor, cisplatina are efect teratogenic si embriotoxic.

Reactii la locul de injectare

Pot aparea reactii la locul de injectare in timpul administrarii de cisplatina. Deoarece exista posibilitatea de extravazare, se recomanda monitorizarea atenta a locului de perfuzare pentru a detecta eventuala infiltrare pe durata administrarii medicamentului. Nu se cunoaste deocamdata un tratament specific pentru extravazare.

ATENTIE!

Acest medicament citostatic are o toxicitate mai mare decat valorile obisnuite de tocixitate ale substantelor folosite in chimioterapia antineoplazica.

Toxicitatea renala, care este cumulativa, este severa si necesita precautii deosebite pe durata administrarii (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Greata si varsaturile pot fi intense, necesitand tratament antiemetic adecvat.

Trebuie supravegheate indeaproape ototoxicitatea, mielosupresia si reactiile anafilactice (vezi pct. 4.8). Prepararea solutiei intravenoase

Atentie

Similar altor medicamente cu potential toxic, masurile de precautie sunt esentiale in manipularea solutiei de cisplatina. Poate provoca leziuni ale pielii in cazul expunerii accidentale. Se recomanda purtarea de manusi. In cazul contactului cu pielea sau mucoasele, se recomanda spalarea atenta cu apa si sapun a zonei afectate.

Se recomanda respectarea procedurilor corecte de manipulare si eliminare a agentilor citostatici. Inainte de a administra solutia pacientului, verificati claritatea solutiei si absenta particulelor.

Acest medicament contine 3,5 mg de sodiu per ml, echivalent cu 38,3% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.

Interactiuni
Substante nefrotoxice:
Administrarea concomitenta de medicamente nefrotoxice (de exemplu cefalosporine, aminoglicozide,

amfotericina B sau substante de contrast) sau ototoxice (de exemplu aminoglicozide) va potenta efectul toxic al cisplatinei asupra rinichilor. In timpul sau dupa tratamentul cu cisplatina este necesara prudenta in cazul substantelor eliminate predominant renal, de exemplu medicamentele citostatice cum sunt bleomicina si metotrexatul, din cauza potentialului de eliminare renala redusa.

Este posibil ca ifosfamida sa aiba o toxicitate renala mai mare in cazul administrarii concomitente cu cisplatina sau in cazul pacientilor carora li s-a administrat anterior cisplatina.

In cateva cazuri a fost observata reducerea concentratiilor plasmatice ale litiului in urma tratamentului cu cisplatina asociata cu bleomicina si etopozida. Prin urmare, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale litiului.

Substante ototoxice:
Administrarea concomitenta de produse medicinale ototoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice ciclice) potenteaza efectul toxic al cisplatinei asupra functiei auditive. Cu exceptia pacientilor carora li se

administreaza doze de cisplatina mai mari de 60 mg/m2, a caror secretie urinara este mai mica de 1000 ml in 24 ore, nu trebuie indusa diureza fortata cu diuretice de ansa, din cauza posibilitatii de afectare a tractului urinar si a ototoxicitatii.

Ifosfamida poate agrava hipoacuzia provocata de cisplatina.

Vaccinuri cu virusuri vii atenuate:
Vaccinul pentru febra galbena este strict contraindicat, din cauza riscului de aparitie a afectiunilor sistemice letale (vezi pct. 4.3). Dat fiind riscul de afectiuni generalizate, se recomanda utilizarea unui vaccin cu virus inactiv, daca exista.

Anticoagulante orale:
Daca se administreaza concomitent anticoagulante orale, se recomanda cresterea frecventei de monitorizare a INR (indice de protrombina).

Antihistaminice, fenotiazine si altele:
Administrarea concomitenta de antihistaminice, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazine, tioxantene sau trimetobenzamide poate masca simptomele de ototoxicitate (cum este ameteala sau tinitusul).

Substante anticonvulsivante:
Concentratia serica a medicamentelor anticonvulsivante poate ramane la valori sub cele terapeutice pe durata tratamentului cu cisplatina.

Combinatia piridoxina - altretamina:
Intr-un studiu randomizat pentru tratamentul cancerului ovarian in stadiu avansat, timpul de raspuns a fost influentat nefavorabil cand s-a administrat piridoxina in combinatie cu altretamina (hexametilmelamina) si cisplatina.

Paclitaxel:
Tratamentul cu cisplatina administrat anterior unei perfuzii cu paclitaxel poate reduce clearance-ul paclitaxelului cu 33%, si, prin urmare, poate intensifica neurotoxicitatea.

Medicamente antiepileptice:
In cazul pacientilor carora li se administreaza cisplatina si fenitoina, concentratia serica de fenitoina poate fi redusa. Acest lucru este cauzat probabil de absorbtia redusa si/sau rata crescuta a metabolismului. La acesti pacienti, trebuie monitorizate nivelurile plasmatice de fenitoina si trebuie ajustata doza in consecinta.

Sarcina
Sarcina

In cazul administrarii la femeile gravide, cisplatina poate fi toxica pentru fetus. Cisplatina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care medicul considera ca riscul pentru pacienta este justificat clinic.

In timpul tratamentului si cel putin inca 6 luni dupa tratamentul cu cisplatina trebuie utilizate masuri contraceptive eficace; acest lucru este valabil pentru pacientii de ambele sexe.

Alaptarea

Cisplatina este excretata in laptele matern. Pacientele tratate cu cisplatina trebuie sa nu alapteze.

Fertilitatea

Se recomanda consultul genetic daca pacientul doreste sa aiba copii dupa incheierea tratamentului.

Deoarece este posibil ca tratamentul cu cisplatina sa provoace infertilitate ireversibila, se recomanda ca barbatii care doresc ca in viitor sa aiba copii sa fie informati cu privire la posibilitatea de crioconservare a spermei inainte de tratament.

Contraceptia la barbati si femei

Barbatii si femeile trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului si cel putin inca 6 luni dupa tratamentul cu cisplatina.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, profilul reactiilor adverse (precum nefrotoxicitatea) poate avea o influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Evenimentele adverse cele mai frecvent raportate (peste 10%) ale cisplatinei au fost hematologice (leucopenie, trombocitopenie si anemie), gastro-intestinale (anorexie, greata, varsaturi si diaree), tulburari vestibulare (deteriorari auditive), tulburari renale (insuficienta renala, nefrotoxicitate, hiperuricemie) si febra.

Efecte toxice grave renale, medulare si vestibulare au fost raportate la aproape o treime din pacientii carora li s-a administrat o doza unica de cisplatina; efectele sunt, in general, cumulative si dependente de doza.

Ototoxicitatea poate fi mai severa la copii.

Frecventele sunt definite utilizand urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si 1/1000); foarte rare (1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul reactiilor adverse raportate in studiile clinice si din experienta dupa punerea pe piata a medicamentului (termeni MedRA).

a: Complicatiile aparute in urma infectiilor au cauzat decesul unor pacienti.

b: Simptomele raportate pentru reactia de soc anafilactic, cum sunt edemul facial, respiratia suieratoare, tahicardia si hipotensiunea arteriala vor fi incluse intre paranteze pentru reactia de soc anafilactic descrisa in tabelul cu frecventa

reactiilor adverse.c: Cresterea valorilor azotemiei, a concentratiei azotului din urina, creatininei, uremiei, si/sau scaderea clearance-ului creatininei sunt incluse in insuficienta renala.

d: Toxicitatea la nivel local asupra tesuturilor moi include celulita, fibroza si necroza (frecvente), durerea (frecventa), edemul (frecvent) si eritemul (frecvent) aparute in urma extravazarii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj
PRUDENTA ESTE ESENTIALA PENTRU PREVENIREA UNUI SUPRADOZAJ ACCIDENTAL.
Supradoza acuta de cisplatina poate provoca insuficienta renala, insuficienta hepatica, surditate, toxicitate oculara (inclusiv dezlipire de retina), mielosupresie semnificativa, greturi si varsaturi intratabile si/sau nevrita. Supradozajul poate duce la deces.

Nu exista antidot specific pentru supradoza de cisplatina. Chiar daca se instituie hemodializa la 4 ore dupa supradoza, are un efect redus de eliminare a cisplatinei din organism, deoarece cisplatina se leaga rapid si puternic de proteine.

In caz de supradoza, se instituie tratamentul suportiv general.

Convulsiile pot fi tratate prin terapie anticonvulsivanta corespunzatoare. Functia renala, functia cardiovasculara si hemograma trebuie monitorizate zilnic, pentru a se evalua toxicitatea potentiala asupra acestor sisteme. Trebuie monitorizate cu atentie magneziemia si calcemia, precum si semnele si simptomele de iritabilitate a musculaturii striate. Daca se instaleaza tetania simptomatica, se recomanda administrarea de electroliti. Valorile enzimelor hepatice si ale acidului uric din sange trebuie monitorizate zilnic dupa o supradoza acuta.

Daca apare febra pe durata mielosupresiei indelungate, trebuie sa se instituie tratamentul antibiotic prezumtiv dupa obtinerea culturilor

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antineoplazice, compusi ai platinei, Cod ATC: L01XA01

Cisplatina are proprietati biochimice similare cu cele ale agentilor alchilanti bifunctionali. Medicamentul inhiba sinteza ADN-ului prin formarea de legaturi incrucisate intracatenare si intercatenare in ADN. De asemenea, sinteza proteinelor si ARN-ului sunt inhibate intr-un grad mai mic.

Desi principalul mecanism de actiune al cisplatinei pare sa fie inhibarea sintezei ADN-ului, alte mecanisme, inclusiv potentarea imunogenitatii tumorale, pot fi implicate in activitatea sa antineoplazica. Cisplatina are, de asemenea, proprietati imunosupresive, radiosensibile si antimicrobiene. Cisplatina nu pare sa actioneze specific asupra ciclului celular.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Cisplatina este asimilata bine de rinichi, ficat si intestin. Peste 90% din compusii cu continut de platina care raman in sange se leaga (posibil ireversibil) de proteinele plasmatice.

Gradul de patrundere in lichidul cefalorahidian (LCR) este scazut, desi cantitati semnificative de cisplatina pot fi detectate in tumorile intracerebrale.

Distributie

Clearance-ul platinei totale din plama este rapid in primele patru ore de la administrarea intravenoasa, dar ulterior se continua mai lent din cauza legarii covalente de proteinele serice. Nivelurile de platina nelegata scad cu un timp de injumatatire de 20 de minute pana la 1 ora in functie de rata de perfuzare a medicamentului.

Eliminare

Eliminarea medicamentului intact si diferitilor produsi de biotransformare care contin platina se face prin urina. Aproximativ 15-25% din platina administrata se excreta rapid in primele 2-4 ore de la administrarea cisplatinei. Aceasta excretie timpurie consta, in principal, din cisplatina intacta. In primele 24 de ore de la administrare, se excreta 20-80%, restul reprezentand medicamentul legat de tesuturi sau proteinele plasmatice.

Date preclinice de siguranta
S-a demonstrat ca cisplatina este mutagena. De asemenea, poate avea un efect anti-fertilitate. S-a demonstrat ca alte substante antineoplazice sunt cancerigene, iar aceatsa posibilitate trebuie avuta in vedere in cazul utilizarii cisplatinei pe termen lung.