Clopixol Depot 200mg/ml, 10 fiole, Lundbeck

Indicatii

Tratamentul de intretinere la pacienti adulti cu schizofrenie si alte psihoze, in special cele cu simptome cum sunt halucinatii, iluzii si tulburari de gandire insotite de agitatie, neliniste, ostilitate si agresivitate.

Dozaj

Doze Adulti

Dozajul si intervalul dintre injectii trebuie individualizate in functie de starea pacientului pentru a se obtine supresia maxima a simptomelor psihotice cu minimum de reactii adverse.

Decanoat de zuclopentixol 200 mg/ml

In tratamentul de intretinere intervalul dozelor este cuprins, obisnuit, intre 200 – 400 mg (1-2 ml) la intervale de 2 – 4 saptamani.

Pentru unii pacienti pot fi necesare doze mai mari sau scurtarea intervalului intre doze. Pentru injectarea unui volum mai mare de 2 ml doza trebuie fractionata si administrata in doua locuri diferite.

Daca sunt necesare volume mai mari de 2-3 ml din solutia cu concentratia de 200 mg/ml, este preferabila utilizarea solutiei cu concentratie mai mare (decanoat de zuclopentixol 500 mg/ml).

In cazul in care se trece de la zuclopentixol oral sau zuclopenthixol acetat intramuscular la tratament de intretinere cu zuclopentixol decanoat trebuie avuta in vedere urmatoarea schema de dozaj:

Trecerea de la zuclopentixol oral la zuclopentixol decanoat

Doza orala uzuala zilnica de zuclopentixol exprimata in mg pe zi este echivalenta cu de 8 ori doza de decanoat exprimata in mg administrata la fiecare 2 saptamani.

Doza orala uzuala zilnica de zuclopentixol exprimata in mg pe zi este echivalenta cu de 16 ori doza de decanoat exprimata in mg administrata la fiecare 4 saptamani.

Zuclopenthixol oral trebuie continuat in prima saptamana dupa prima injectare, dar in doza redusa.

Trecerea de la zuclopenthixol acetat la zuclopenthixol decanoat

Concomitent cu ultima injectie de zuclopenthixol acetat (100 mg) trebuie injectat intramuscular

200 - 400 mg (1-2 ml) zuclopenthixol decanoat 200 mg/ml; administrarea de zuclopenthixol decanoat se repeta la intervale de 2 saptamani. Pot fi necesare doze mai mari sau intervale de timp mai scurte.

Zuclopenthixol acetat si zuclopenthixol decanoat pot fi amestecate in aceeasi seringa si administrate in injectie unica (co-injectare).

Pacientilor tratati anterior cu alte medicamente de tip depot trebuie sa li se administreze o doza de 200 mg zuclopentixol decanoat echivalenta cu 25 mg decanoat de flufenazina, 40 mg decanoat de cis(Z)- flupentixol sau 50 mg decanoat de haloperidol.

Dozele ulterioare de zuclopentixol decanoat si intervalul dintre injectii trebuie ajustate in functie de raspunsul pacientului.

Pacienti in varsta

Pacientii in varsta trebuie tratati cu doza minima.

Copii

La copii, nu se recomanda utilizarea Clopixol Depot datorita lipsei experientei clinice.

Insuficienta renala

Clopixol Depot poate fi administrat in doze uzuale pacientilor cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica

Pacientilor cu insuficienta hepatica trebuie sa li se stabileasca dozele cu atentie si, daca este posibil, sa li se determine concentratia plasmatica.

Mod de administrare

Clopixol Depot se administreaza prin injectie intramusculara in cadranul supero-extern din regiunea gluteala. Volumele de injectie care depasesc 2 ml trebuie fractionate in doua locuri de administrare. Tolerabilitatea locala a medicamentului este buna.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la zuclopentixol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Stare de soc-colaps, afectarea starii de constientade diferite etiologii (de exemplu, intoxicatie acuta cu alcool etilic, barbiturice sau opiacee), coma.

Atentionari
Similar oricarui neuroleptic in timpul tratamentului exista posibilitatea aparitiei sindromului neuroleptic malign (hipertermie, rigiditate musculara, tulburari ale starii de constienta, instabilitatea sistemului nervos vegetativ). Riscul este mai crescut cu agentii cu potenta mai mare. Pacientii cu sindrom cerebral organic preexistent, retard mintal, consumatorii de alcool etilic si substante opioide prezinta risc letal crescut.

Tratament: se intrerupere administrarea neurolepticului. Se instituie tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Poate fi utila administrarea de dantrolen si bromocriptina.

Simptomele pot persista mai mult de o saptamana dupa intreruperea neurolepticelor orale si uneori, perioade mai mari cand sunt asociate cu formele depot ale medicamentului.

Similar altor medicamente neuroleptice, decanoatul de zuclopentixol trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu sindrom cerebral organic, convulsii si boli hepatice in stadii avansate.

Asa cum se cunoaste in cazul altor medicamente psihotrope‚ zuclopentixol decanoat poate modifica raspunsul organismului la insulina si glucoza, necesitand ajustarea dozelor de medicamente in cadrul terapiei antidiabetice.

Pacientii cu terapie de lunga durata, in special cei tratati cu doze mari de medicament, trebuie monitorizati atent si evaluati periodic pentru a decide daca li se pot reduce dozele de intretinere.

Similar altor medicamente apartinand grupului de medicamente antipsihotice, zuclopentixol decanoat poate determina prelungirea intervalului QT.

Persistenta intervalului QT prelungit poate creste riscul aritmiilor maligne. De aceea, zuclopentixol decanoat trebuie administrat cu precautie pacientilor susceptibili (cu hipokaliemie, hipomagneziemie sau predispozitie genetica) si pacientilor cu antecedente de tulburari cardiovasculare, de exemplu, QT prelungit, bradicardie semnificativa (< 50 batai pe minut), infarct miocardic acut recent, insuficienta cardiaca decompensata sau aritmie cardiaca. Administrarea concomitenta cu alte antipsihotice trebuie evitata (vezi pct. 4.5)

Cazuri de tromboembolism venos au fost raportate la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacientii tratati cu antipsihotice adesea prezinta un risc dobandit pentru tromboembolism venos, toti factorii posibili pentru riscul de tromboembolism venos trebuie identificati inainte si in timpul tratamentului cu zuclopentixol decanoat si trebuie luate masuri preventive.

Leucopenia, neutropenia si agranulocitoza au fost raportate in legatura cu antipsihoticele, inclusiv cu flupentixol decanoat.

Antipsihoticele depot cu actiune prelungita trebuie utilizate cu precautie in combinatie cu alte medicamente cunoscute pentru potentialul mielosupresiv, deoarece acestea nu pot fi eliminate rapid din organism in stari cand acest lucru ar fi necesar.

Pacienti in varsta Accident vascular cerebral

In studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la pacienti cu dementa, carora li s-au administrat

antipsihotice atipice a fost observata o crestere de aproximativ 3 ori a riscului reactiilor adverse cerebro-vasculare. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut. Acest risc crescut nu poate fi exclus si in cazul administrarii altor antipsihotice sau la alte grupuri de pacienti. Zuclopentixol decanoat trebuie administrat cu precautie pacientilor cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale.

Cresterea mortalitatii la pacientii in varsta cu dementa

Date din doua studii observationale arata ca pacientii varstnici cu dementa care sunt tratati cu antipsihotice prezinta un risc usor crescut de deces comparativ cu cei care nu sunt tratati cu antipsihotice. Nu sunt date suficiente pentru a prezenta o estimare precisa a gradului de risc si cauzele cresterii riscului sunt necunoscute.

Zuclopentixol decanoat nu are indicatie aprobata pentru a trata tulburarile de comportament din dementa,

Interactiuni

Asocieri care necesita precautie

Zuclopentixol decanoat poate creste efectul sedativ al alcoolului, efectul barbituricelor si al altor substante deprimante ale SNC

Neurolepticele pot creste sau reduce efectul medicamentelor antihipertensive; efectul antihipertensiv al guanetidinei si al altor medicamente cu actiune similara este redus.

Administrarea concomitenta a neuroleptice cu litiu creste riscul neurotoxic.

Antidepresive triciclice si neurolepticele isi inhiba reciproc metabolizarea. Zuclopentixol decanoat poate scadea efectul levodopa si al medicamentelor adrenergice.

Utilizarea concomitenta de metoclopramida si piperazina creste riscul tulburarilor extrapiramidale

Deoarece zuclopentixol este metabolizat partial prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitenta cu medicamente cunoscute ca inhibitori ai acestei enzime poate determina reducerea clearance-ului zuclopentixolului.

Prelungirea intervalului QT in timpul cu tratamentului cu antipsihotice poate fi exacerbata prin administrarea concomitenta a altor medicamente care determina cresterea semnificativa a intervalului QT. Administrarea concomitenta a unor astfel de medicamente trebuie evitata.

Clasele relevante includ:

clasa I si III antiaritmice (de exemplu: chinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida);

unele antipsihotice (de exemplu tioridazina);

unele macrolide (de exemplu eritromicina);

unele antihistaminice (de exemplu: terfenadina, astemizol);

unele chinolone (de exemplu: gatifloxacina, moxifloxacina).

Lista de mai sus nu este completa si trebuie evitate alte medicamente care determina cresterea semnificativa a intervalului QT (de exemplu: cisaprida, litiu).

Medicamentele care determina tulburari ale echilibrului hidroelectrolitic, cum sunt: diureticele tiazidice (hipokaliemie) si medicamentele care determina cresterea concentratiei plasmatice a zuclopentixolului trebuie, de asemenea, utilizate cu precautie, deoarece pot creste riscul prelungirii intervalului QT si aparitiei aritmiilor maligne (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Sarcina

Zuclopentixol decanoat nu trebuie administrat in timpul sarcinii exceptand cazurile in care beneficiul terapeutic matern asteptat depaseste riscul teoretic fetal.

La nou-nascutii expusi la medicatie antipsihotica (inclusiv zuclopentixol decanoat) in trimestrul al III-lea de sarcina pot aparea reactii adverse, inclusiv reactii extrapiramidale si/sau simptome de intrerupere, care pot varia ca severitate si durata dupa nastere. S-au raportat simptome precum agitatie, hipertonie musculara, hipotonie musculara, tremor, somnolenta, tulburari respiratorii si dificultati de alimentatie. In consecinta, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Studiile la animale nu au evidentiat toxicitate reproductiva (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Deoarece zuclopentixolul se excreta in laptele matern in cantitati mici, este putin probabilsa afecteze sugarul in cazul administrarii dozelor terapeutice. Doza ingerata de sugar reprezinta sub 1% din doza administrata mamei (exprimata in mg/kg). Alaptarea poate fi continuata in timpul tratamentului cu zuclopentixol daca se considera ca este importanta pentru starea clinica a pacientei, dar se recomanda supravegherea sugarului, in special dupa primele 4 saptamani de la nastere.

Fertilitatea

La om, s-au raportat reactii adverse cum ar fi: hiperprolactinemie, galactoree, amenoree, libido redus, disfunctii erectile si tulburari de ejaculare (vezi pct. 4.8). Acestea pot avea un impact negativ asupra functiei sexuale si fertilitatii la femei si/sau barbati.

Daca apar semne clinice semnificative de hiperprolactinemie, galactoree, amenoree sau disfunctii sexuale, trebuie lauta in coniderare reducere dozei (daca se poate) sau oprirea tratamentului. Aceste efecte sunt reversibile la oprirea tratatmentului.

Administrarea de zuclopentixol la sobolani masculi si femele a fost asociata cu o usoara intarziere la imperechere. Intr-un experiment in care zuclopentixol a fost administrat in alimente, s-au observat tulburari la imperechere si procent redus de conceptie.

Condus auto

Clopixol Depot este un medicament cu efect sedativ. Pacientii care urmeaza un tratament cu medicamente psihotrope pot prezenta unele tulburari de atentie sau de concentrare trebuie avertizati despre posibilitatea afectarii capacitatii lor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Majoritatea reactiilor adverse sunt dependente de doza. Frecventa si severitatea acestor reactii adverse sunt mai pronuntate in faza initiala a tratamentului si scad in intensitate in timpul continuarii acestuia.

Pot sa apara reactii de tip extrapiramidal, in special in timpul primelor zile dupa injectarea medicamentului sau la inceputul tratamentului. In majoritatea cazurilor aceste reactii adverse pot fi controlate prin scaderea dozei si/sau prin administrarea medicamentelor antiparkinsoniene.

Administrarea de rutina, in scop preventiv, a medicamentelor antiparkinsoniene nu este recomandata. Medicamentele antiparkinsoniene nu amelioreaza diskinezia tardiva, ci o pot agrava aceste simptome. Se recomanda reducerea dozei sau, daca este posibil, intreruperea terapiei. In cazul akatisiei persistente pot fi utile benzodiazepinele sau propranololul.

Frecventa reactiilor adverse este prezentata conform datelor din literatura de specialitate si din raportarile spontane:

Frecventa este definita folosind urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal cu 1/10), frecvente (mai mult sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000 si mai putin de1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Similar altor medicamente din clasa terapeutica a antipsihoticelor, au fost raportate in legatura cu administrarea de zuclopentixolul decanoat: cazuri rare de prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare-fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara, torsada varfurilor si moarte subita inexplicabila (vezi pct. 4.4).

Intreruperea brusca a administrarii zuclopentixolului decanoat poate determina simptome ale sindromului de intrerupere. Cele mai frecvente simptome sunt: greata, varsaturi, anorexie, diaree, rinoree, transpiratii, mialgii, parestezie, insomnie, neliniste, anxietate si agitatie. Pacientii pot, de asemenea, sa prezinte vertij, senzatii alternative de cald-rece si tremor. In general, simptomele apar dupa 1-4 zile de la intrerupere si dispar in decurs de 7-14 zile.

Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

Avand in vedere modul de administrare, este putin probabil sa se produca simptome de supradozaj.

Simptomatologie

Somnolenta‚ coma, simptome extrapiramidale, convulsii, soc, hipertermie sau hipotermie.

In cazul unui supradozaj asociat cu medicamente cunoscute pentru efecte asupra inimii s-au raportat: modificari de ECG, prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor, stop cardiac si aritmii ventriculare.

Tratament

Tratamentul este simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Trebuie instituite masuri pentru sustinerea aparatului respirator si cardiovascular. Adrenalina (epinefrina) nu trebuie utilizata, deoarece in aceasta situatie poate accentua hipotensiunea arteriala. Convulsiile pot fi tratate cu diazepam si tulburarile de miscare cu biperiden.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Neuroleptice (antipsihotice) codul ATC: N05AF05.

Mecanism de actiune

Zuclopenthixol este un neuroleptic din grupul tioxantenelor.

Efectul antipsihotic al medicamentelor neuroleptice este datorat efectului de blocare a receptorilor dopaminergici, dar este posibil sa contribuie si blocarea receptorului 5-HT (5-hidroxitriptamina). In vitro, zuclopentixolul are afinitate mare atat pentru receptorii dopaminergici D1 cat si pentru D2, precum si pentru receptorii alfa1-adrenergici si 5-HT2, dar nu are afinitate pentru receptorii colinergici muscarinici. De asemenea, are afinitate slaba pentru receptorii histaminergici (H1) si nu are activitate de blocare pentru receptorii alfa2-adrenergici.

In vivo, afinitatea de legare de receptorii D2 este mai puternica decat cea pentru receptorii D1. Zuclopentixolul s-a dovedit un neuroleptic potent in toate studiile de comportament privind activitatea neurolepticelor (efectul de blocare al receptorilor dopaminergici). S-a stabilit o corelatie intre modelele testelor in vivo‚ afinitatea pentru receptorii D2 in vitro si media dozelor antipsihotice orale zilnice.

Similar altor neuroleptice, zuclopentixolul creste prolactinemia.

Studii farmacologice au demonstrat clar ca decanoatul de zuclopentixol decanoat in solutie uleioasa are un efect neuroleptic prelungit, iar cantitatea de medicament necesara pentru a mentine un anumit efect pe o perioada mai lunga de timp este considerabil mai mica in cazul administrarii formelor depot decat pentru administrarea zilnica orala. In ceea ce priveste uzul clinic, aceste rezultate din studiile farmacologice pot indica obtinerea unui efect neuroleptic prelungit fara sedare cu preparatele retard. In plus, riscul de interferare cu anestezicele poate fi redus.

Eficacitate si siguranta clinica

In clinica, decanoatul de zuclopentixol este indicat pentru tratamentul de intretinere la pacientii cu psihoze cronice.S-au obtinut rezultate pozitive si in tratamentul pacientilor cu handicap mintal hiperactivi si agresivi.

Decanoatul de zuclopentixol induce o sedare tranzitorie dependenta de doza. Totusi, daca pacientul este trecut la tratament de intretinere cu decanoat de zuclopentixol de la tratamentul oral sau intramuscular cu acetat de zuclopentixol, sedarea nu va fi o problema. Toleranta la efectul sedativ nespecific se dezvolta rapid.

Decanoatul de zuclopentixol este util mai ales pacientilor care subt ostili, suspiciosi, agitati si agresivi.

Decanoatul de zuclopentixol permite continuarea tratamentului, in special la pacientii care nu sunt complianti in respectarea tratamentului oral prescris. Astfel, decanoatul de zuclopentixol previne recaderile frecvente datorate necompliantei pacientilor la medicatia orala.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Prin esterificarea zuclopentixolului cu acid decanoic, acesta este transformat in decanoat de zuclopentixol, care are un caracter lipofil pronuntat. Injectat intramuscular sub forma de solutie uleioasa, esterul difuzeaza lent din faza uleioasa in faza apoasa a organismului unde este rapid hidrolizat eliberand substanta activa, zuclopentixolul.

Dupa injectare intramusculara, concentratia plasmatica maxima se realizeaza in decurs de 3-7 zile. Timpul de injumatatire plasmatica prin distributie (care reflecta eliberarea din preparatul depot) este de aproximativ 3 saptamani‚ astfel incat concentratia constanta, la starea de echilibru este atinsa dupa aproximativ 3 luni de administrari repetate.

Distributie

Volumul aparent de distributie (Vd)β este de aproximativ 20 l/kg.

Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 98 – 99%.

Biotransformare

Metabolizarea zuclopentixolului are trei cai principale – sulfoxidarea‚ N-dezalchilarea la nivelul catenei laterale si glucurono-conjugarea. Metabolitii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic Zuclopentixolul are o concentratie mai mare decat metabolitii sai in creier si alte tesuturi.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (T½ β) este de aproximativ 20 ore si clearance-ul sistemic mediu (Cls) este de aproximativ 0,86 1/min.

Zuclopentixolul este excretat in principal prin fecale, dar este prezent in mica masura (aproximativ 10%) si in urina. Numai aproximativ 0,1% din doza este excretata nemodificata in urina, ceea ce arata ca incarcarea renala este neglijabila.

La mamele care alapteaza, zuclopentixolul este excretat in cantitati mici in lapte. La femeile tratate cu preparate orale sau cu decanoat, la starea de echilibru, inaintea administrarii urmatoare, media raportului concentratiei in laptele matern/concentratie plasmatica a fost de aproximativ 0,29.

Linearitate

Cinetica este liniara. Media concentratiei serice la starea de echilibru inainte de administrarea dozei urmatoare corespunzand administrarii a 200 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 2 saptamani este de aproximativ 10 ng/ml (25 nmol/l).

Pacienti in varsta

Parametrii farmacocinetici sunt practic independenti de varsta pacientilor.

Insuficienta renala

Pe baza parametrilor eliminarii mentionati mai sus se poate aprecia ca reducerea functiei renale nu va avea mare influenta asupra concentratiilor plasmatice ale medicamentului.

Insuficienta hepatica

Nu sunt disponibile date pentru acest grup de pacienti.

Polimorfism

Un studiu in vivo a aratat ca o parte din caile de metabolizare sunt supuse polimorfismului genetic al oxidarii sparteinei/debrisochinei (CYP2D6).

Relatii farmacocinetica/farmacodinamie

Se recomanda ca valoarea concentratiei plasmatice minime (inainte de injectie) sa fie de 2,8–12 ng/ml (7-30 nmol/l), iar amplitudinea fluctuatiei concentratiei plasmatice (maxima/minima) < 2,5 pentru tratamentul de intretinere la pacientii cu schizofrenie cu un grad mic pana la moderat de severitate a bolii. Din punct de vedere farmacocinetic administrarea unei doze de 200 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 2 saptamani sau de 400 mg decanoat de zuclopentixol la intervale de 4 saptamani este echivalenta cu o doza orala zilnica de 25 mg zuclopentixol.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta

Zuclopentixolul are toxicitate acuta mica.

Toxicitate cronica

In studiile de toxicitate cronica nu au fost demonstrate efecte toxice la dozele terapeutice de zuclopentixol.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Intr-un studiu pe trei generatii la sobolani, a fost observata o intarziere in imperechere. Dupa imperechere, nu a existat niciun efect asupra fertilitatii. Intr-un experiment in care zuclopentixol a fost administrat in alimente, s-au observat tulburari la imperechere si procent redus de conceptie.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere la animale nu au evidentiat efecte embriotoxice sau teratogene.Intr-un studiu efectuat in perioada peri- sau postnatala la sobolani, administrarea dozelor de 5 si 15 mg/kg si zi au determinat cresterea mortalitatii natale, reducerea supravietuirii puilor si intarzierea dezvoltarii acestora. Semnificatia clinica a acestor date nu este clara si este posibil ca efectul asupra puilor sa fie datorat neglijentei mamelor expuse la doze toxice de zuclopentixol.

Mutagenitate si carcinogenitate

Zuclopentixolul nu are potential mutagen sau carcinogen.

Intr-un studiu la sobolan privind oncogenitatea administrarea unei doze de 30 mg/kg si zi timp de 2 ani, a determinat cresteri usoare ale frecventei adenocarcinomului mamar, adenomului si carcinomului insular pancreatic la femele si carcinomului parafolicular tiroidian. Cresterea usoara a frecventei acestor tumori este frecventa pentru antagonistii D2 care cresc secretia de prolactina cand sunt administrati la sobolani. Datorita diferentelor fiziologice intre sobolani si om privitor la prolactina semnificatia clinica a acestor rezultate nu este clara, dar se accepta ca nu este previzibil un risc carcinogen pentru pacienti.

Toxicitate locala

Se observa afectare locala musculara dupa injectarea solutiei apoase de neuroleptice, inclusiv de zuclopentixol. Afectarea muschiului dupa injectarea solutiei apoase este mai mare decat dupa injectarea unei solutii uleioase de acetat de zuclopentixol si de decanoat de zuclopentixol.