Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat numai prin administrarea de perindopril.
Dozaj
Doze
Pentru individualizarea dozei eficace, cand este posibil, se recomanda stabilirea treptata a dozei pentru fiecare dintre componentele active. Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg trebuie utilizata daca tensiunea arteriala nu este controlata In mod adecvat cu Co-Prenessa 2 mg/0,625 mg (daca este disponibila). Daca se considera necesar din punct de vedere clinic, poate fi luata In considerare trecerea directa de la monoterapie la Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg.
Doza recomandata este de un comprimat Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg, o data pe zi, preferabil dimineata, Inainte de micul dejun.
Insuficienta renala (vezi pct. 4.4):
Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg comprimate este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).
La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) se recomanda initierea tratamentului cu cele mai mici doze adecvate ale medicamentelor administrate individual concomitent. Doza maxima recomandata este de un comprimat Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg pe zi.
La un clearance al creatininei de peste 60 ml/min nu este necesara ajustarea dozelor.
Monitorizarea starii clinice a pacientului trebuie sa includa determinari frecvente ale potasemiei si creatininemiei (de exemplu, la interval de o luna).
Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3, 4.4. si 5.2)
In caz de insuficienta hepatica severa, tratamentul este contraindicat.
La pacientii cu disfunctie hepatica moderata, nu este necesara ajustarea dozelor.
Copii si adolescenti
Eficacitatea si siguranta Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg comprimate nu au fost stabilite la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. De aceea, utilizarea medicamentului la aceasta grupa de varsta nu este recomandata.
Persoane varstnice
Tratamentul trebuie initiat dupa evaluarea raspunsului tensiunii arteriale si a functiei renale. Mod de administrare
Administrare orala.
Contraindicatii
Legate de perindopril:
Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA;
Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA;
Angioedem ereditar sau idiopatic;
Sarcina (vezi pct. 4.6);
Administrarea concomitenta a Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Administrarea concomitenta cu terapia cu sacubitril/valsartan. Co-Prenessa nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
Tratamente extracorporeale care duc la contactul sangelui cu suprafete Incarcate negativ (vezi pct.4.5)
Stenoza bilaterala a arterelor renale semnificativa clinic sau stenoza arterei renale pe rinichi unic functional (vezi pct. 4.4).
Legate de indapamida:
Hipersensibilitate la indapamida sau la alta sulfonamida;
Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min);
Encefalopatie hepatica;
Insuficienta hepatica severa;
Hipokaliemie;
Ca regula generala, nu este recomandata asocierea acestui medicament cu medicamente non antiaritmice care determina torsada varfurilor (vezi pct. 4.5);
Alaptare (vezi pct. 4.6).
Legate de perindopril și indapamida:
Hipersensibilitate la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Din cauza lipsei experientei clinice, Co-Prenessa comprimate nu trebuie utilizat la:
pacientii care efectueaza sedinte de dializa;
pacientii cu insuficienta cardiaca decompensata netratata.
Atentionari
Atentionari speciale
Litiu:
Tratamentul concomitent cu litiu si combinatia perindopril si indapamida nu este, de obicei, recomandat (vezi pct 4.5).
Legate de perindopril Neutropenie/agranulocitoza/trombocitopenie/anemie
La pacienti In tratament cu inhibitori ECA a fost raportata neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemie. La pacientii cu functie renala normala, fara alti factori de risc, neutropenia apare rareori. Perindoprilul trebuie utilizat cu precautie extrema la pacienti cu boli vasculare de colagen, pacienti In tratament imunodepresiv, tratament cu allopurinol sau procainamida, sau cei care prezinta o asociere a acestor factori de risc, In special pe fondul unei insuficiente renale preexistente. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care, In unele cazuri, nu au raspuns la tratament intensiv cu antibiotice. Daca perindoprilul este utilizat la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului de leucocite, iar pacientii trebuie sfatuiti sa anunte aparitia oricarui semn de infectie (de exemplu, durere faringiana, cresterea temperaturii corpului) (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Hipertensiune renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala și insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza arteriala renala bilaterala sau stenoza a arterei renale pe rinichi functional unic sunt tratati cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfunctia renala poate aparea numai și la modificari minore ale creatininei serice chiar și la pacientii cu stenoza unilaterala a arterei renale.
Hipersensibilitate/ Angioedem
Rar, la pacientii tratati cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate: angioedem al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui. Acesta poate aparea oricand In timpul tratamentului. In aceste cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie Intrerupt imediat, iar pacientul trebuie tinut sub observatie medicala, pana la disparitia completa a simptomelor, Inainte de externarea pacientului. In acele cazuri In care edemul s-a localizat la nivelul fetei si buzelor nu a fost necesar tratament, Insa antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Atunci cand implica limba, glota sau laringele, cu evolutie spre obstructia cailor respiratorii, terapia adecvata, ce poate include solutie de epinefrina, 0,3-0,5 ml (1:1000) administrata subcutanat si/sau masuri de eliberare a cailor respiratorii, ar trebui rapid efectuata.
Angioedemul determinat de inhibitorii ECA este mai frecvent la pacientii de rasa neagra, comparativ cu pacientii de alta rasa.
Pacientii cu antecedente de angioedem nedeterminat de utilizarea de inhibitor ECA pot prezenta risc crescut de angioedem In cazul tratamentului cu inhibitor ECA.(vezi pct 4.3)
Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacientii tratati cu inhibitori ECA. Acesti pacienti au prezentat durere abdominala (cu sau fara greata sau varsaturi); In unele cazuri, nu au prezentat anterior angioedem la nivel facial, iar concentratiile C-1 esterazei s-au situat In limite normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzand tomografie computerizata abdominala, investigatii cu ultrasunete sau prin interventie chirurgicala, iar simptomele s-au remis dupa Intreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus In diagnosticul diferential al pacientilor In tratament cu inhibitori ECA si care prezinta durere abdominala
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de ramipril/hidroclorotiazida. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazida nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptina poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptina la un pacient la care deja se administreaza un inhibitor ECA.
Reactii anafilactoide In timpul desensibilizarii
La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA si care efectueaza proceduri de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi) au aparut cazuri izolate de reactii de hipersensibilitate anafilactoide, care pot pune viata In pericol. De aceea, inhibitorii ECA trebuie utilizati cu precautie la pacientii alergici In tratament de desensibilizare si trebuie evitati In timpul imunoterapiei antiveninoase. Cu toate acestea, reactiile anafilactoide pot fi prevenite prin Intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitor al ECA cu 24 ore Inaintea initierii procedurilor de desensibilizare, care necesita si administrarea inhibitorilor ECA.
Reactii anafilactoide In timpul LDL-aferezei
Rareori, la pacientii In tratament cu inhibitori ECA, In timpul procedurii de LDL-afereza cu sulfat de dextran, au aparut cazuri de reactii anafilactoide care sa puna viata In pericol. Aceste reactii au fost evitate prin Intreruperea temporara a terapei cu inhibitor ECA, Inainte de initierea procedurii de afereza.
Pacienti care efectueaza sedinte de hemodializa
La pacientii care efectueaza sedinte de dializa In cadrul careia sunt utilizate membrane cu flux Inalt (de exemplu, AN 69®) si In tratament concomitent cu un inhibitor ECA, au aparut cazuri de reactii anafilactoide. La acesti pacienti trebuie luata In considerare utilizarea unui alt tip de membrana de dializa sau a unui medicament antihipertensiv din alta clasa.
Aldosteronism primar
Pacientii cu hiperaldosteronism primar, In general, nu vor raspunde la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandata.
Diuretice ce economisesc potasiul, saruri de potasiu
De regula, nu se recomanda asocierea de perindopril cu diuretice ce economisesc potasiul sau cu saruri de potasiu(vezi pct. 4.5).
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie Inceput In timpul sarcinii. In cazul In care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea In timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se Incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Legate de indapamida Encefalopatie hepatica
La pacientii cu disfunctie hepatica, diureticele tiazidice sau de tip tiazidic pot precipita encefalopatia
hepatica. In acest caz, tratamentul cu diuretic trebuie Intrerupt imediat.Fotosensibilitate
In timpul tratamentului cu tiazide sau diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reactii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Daca In timpul tratamentului apar reactii de fotosensibilitate, se recomanda Intreruperea tratamentului. Daca re-administrarea diureticului este considerata necesara, se recomanda protejarea zonelor cutanate expuse razelor solare sau radiatiilor UV artificiale.
Precautii la utilizare
Comune pentru perindopril si indapamida
Insuficienta renala
In caz de insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. La anumiti pacienti hipertensivi, fara leziuni renale preexistente aparente si la care testele sanguine renale au aratat o insuficienta renala functionala, tratamentul trebuie Intrerupt, cu posibilitatea reluarii tratamentului fie cu o doza mai scazuta, fie prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.
La acesti pacientii, se vor determina creatininemia si potasemia dupa 2 saptamani de tratament, ulterior pacientii trebuind monitorizati regulat, la intervale de 2 luni.
Insuficienta renala a fost raportata, mai ales In caz de insuficienta cardiaca severa sau de insuficienta renala produsa de patologia renala preexistenta, inclusiv stenoza arterei renale.
De obicei, medicamentul nu este recomandat In caz de stenoza bilaterala de artera renala sau pe rinichi unic functional.
Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidro-electrolitic
Exista un risc de hipotensiune arteriala aparuta brusc la pacientii cu dezechilibru hidro-electrolitic preexistent (In special, la pacientii cu stenoza arterei renale). In consecinta, trebuie cautate semne si simptome sugestive pentru depletie electrolitica si scaderea volumului circulant (aparute dupa un episod de varsaturi sau diaree) si trebuie monitorizata electrolitemia la acesti pacienti.
La aparitia unei hipotensiuni arteriale severe, trebuie administrata o perfuzie cu solutie salina izotona. Hipotensiunea arteriala tranzitorie nu exclude continuarea tratamentului. Dupa normalizarea tensiunii arteriale si refacerea volumului circulant, tratamentul poate fi reluat cu doza cea mai mica sau prin administrarea unei singure componente active a medicamentului.
Kaliemie
Asocierea de perindopril si indapamida nu previne hipokaliemia initiala indusa de indapamida, In special la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala. Similar altor combinatii antihipertensive care contin diuretic, trebuie monitorizata regulat potasemia.
Atentionari speciale privind excipientii cu efect propriu ai medicamentului Lactoza
Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg comprimate contine lactoza monohidrat. Pacientii cu afectiuni ereditare rare
de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica poate fi considerat "fara sodiu".
Legate de perindopril
Tuse
In timpul tratamentului cu inhibitori ECA a fost raportata aparitia unei tuse uscate. Este caracterizata prin persistenta si se remite la Intreruperea tratamentului. Cand apare acest simptom, trebuie luata In considerare si o etiologie iatrogena. Daca tratamentul cu inhibitor ECA este indispensabil, trebuie luata In considerare continuarea tratamentului.
Copii si adolescenti
Nu a fost stabilita eficacitatea si siguranta administrarii perindoprilului, In monoterapie sau In combinatie, la copii si adolescenti.
Riscul hipotensiunii arteriale si/sau a insuficientei renale (In cazuri de insuficienta cardiaca, dezechilibru hidro-electrolitic, etc.)
La pacientii cu dezechilibru hidro-electrolitic (determinat, de exemplu, prin restrictii dietetice de sare, terapie diuretica prelungita), In stenoza arterei renale, la pacientii cu tensiune arteriala initiala scazuta, In insuficienta cardiaca congestiva, precum si la cei cu ciroza hepatica cu edeme si ascita, s-a observat prezenta unei stimulari pronuntate a sistemului renina-angiotensina-aldosteron.
Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate induce, In special dupa administrarea dozei initiale si In primele 2 saptamani de tratament, o scadere brusca a tensiunii arteriale si/sau cresterea valorilor creatininemiei, ca urmare a unei insuficiente renale functionale.
Insuficienta renala poate aparea brusc (cu toate ca este mai putin frecventa) sau se poate dezvolta In cursul tratamentului. In aceste cazuri, se recomanda initierea tratamentului cu doze mici de perindopril, urmata de cresterea gradata a dozelor.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Varstnici
Inainte de initierea tratamentului, se recomanda evaluarea functiei renale si a potasemiei. Pentru evitarea debutului brusc al hipotensiunii arteriale, doza initiala trebuie ajustata In functie de raspunsul tensiunii arteriale la tratament, In special la pacientii cu depletie hidro-electrolitica.
Pacientii cu ateroscleroza diagnosticata
Riscul de hipotensiune arteriala exista la toti pacientii, dar se recomanda precautie speciala In caz de boala ischemica cardiaca si tulburari cerebrovasculare, iar initierea tratamentului se va face cu cea mai mica doza posibila.
Hipertensiune renovasculara
Tratamentul hipertensiunii renovasculare este revascularizarea. Totusi, inhibitori ai ECA pot fi utili la pacientii cu hipertensiune renovasculara In asteptarea interventiei chirurgicale sau la cei la care tratamentul chirugical nu este posibil. In caz de stenoza de artera renala diagnosticata sau suspectata, tratamentul va fi initiat In spital, cu doza mica si monitorizare continua a functiei renale si a potasemiei. O parte dintre acesti pacienti pot dezvolta insuficienta renala functionala, de obicei reversibila (la Intreruperea tratamentului).
Insuficienta cardiaca/insuficienta cardiaca severa
La pacientii cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (asociat cu tendinta spontana la hiperkaliemie), initierea tratamentului trebuie efectuata sub supraveghere medicala atenta si cu doze mici. La pacientii hipertensivi si la cei cu insuficienta coronariana (boala ischemica cardiaca), dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este necesara Intreruperea tratamentului cu beta-blocante.
Pacienti cu diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat dependent de insulina (tendinta spontana de creștere a nivelului de potasiu), tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala, cu o doza initiala redusa.
Nivelele glicemiei trebuie monitorizate cu atentie la pacientii cu diabet zaharat tratati anterior cu antidiabetice orale sau insulina, mai ales In timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.
Diferente etnice:
Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai putin eficace In scaderea tensiunii arteriale la pacientii de rasa neagra, comparativ cu cei de alta rasa, posibil din cauza prevalentei mai crescute la pacientii hipertensivi de rasa neagra a nivelelor scazute de renina.
Interventii chirurgicale/Anestezie:
Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arteriala In timpul anesteziei In special, daca anestezicul administrat are potential hipotensiv. Ca urmare, se recomanda, daca este posibil, Intreruperea administrarii de inhibitori ai ECA cu durata lunga de actiune cum este perindoprilul, cu o zi Inaintea interventiei chirurgicale.
Stenoza de valva aortica sau de valva mitrala /cardiomiopatie hipertrofica
Inhibitorii ECA trebuie utilizati cu precautie la pacientii care prezinta obstructie la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang.
Insuficienta hepatica
Utilizarea de inhibitori ai ECA a fost asociata rar cu aparitia unui sindrom care are ca prima manifestare icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si deces (uneori). Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacientii tratati cu inhibitori ai ECA care dezvolta icter sau crestere marcata a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie Intrerupt tratamentul cu inhibitor al ECA si trebuie sa li se administreze un tratament adecvat de Intretinere (vezi pct. 4.8).
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Pacientii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei, includ pacientii cu insuficienta renala, degradarea functiei renale, varstnici (mai mare de 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, In special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si pe cei care utilizeaza concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu continut de potasiu; sau acei pacienti care iau alte medicamente asociate cu cresteri ale potasiului seric (de exemplu, heparina, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol) și In special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensina, acid acetilsalicilic ≥3 g / zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, agenti imunosupresori, cum sunt ciclosporina sau tacrolimus. Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituentilor de sare cu continut de potasiu, In special de catre pacientii cu insuficienta renala, poate duce la o crestere semnificativa a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Daca utilizarea concomitenta a perindoprilului si a medicamentelor mai sus mentionate este considerata adecvata, administrarea trebuie facuta cu precautie si kaliemia monitorizata frecvent (vezi pct. 4.5).
Legate de indapamida Echilibrul hidro-electrolitic
Valoarea natremiei
Valoarea natremiei va fi determinata Inaintea initierii tratamentului, apoi monitorizata la intervale regulate. Toate diureticele pot produce hiponatremie, uneori cu consecinte grave. Initial, scaderea valorilor natremiei poate fi asimptomatica, de aceea, este esentiala monitorizarea regulata.
Determinarea valorilor natremiei trebuie efectuata mai frecvent la varstnici si la pacientii cu ciroza hepatica (vezi pct. 4.8 si 4.9).
Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabila de deshidratare și hipotensiune ortostatica. Pierderea concomitenta a ionilor de clor poate duce la alcaloza metabolica secundara compensatorie: incidenta și gradul acestui efect sunt ușoare.
Valoarea potasemiei
Scaderea potasiului pana la hipokaliemie reprezinta o reactie adversa principala a tiazidelor si a medicamentelor tiazidice Inrudite. La grupele de populatie cu risc mare, trebuie prevenita aparitia hipokaliemiei (mai mic de 3,4 mmol/l), de exemplu, la varstnici si/sau persoane cu malnutritie, ciroticii cu edeme si ascita, pacienti coronarieni si pacienti cu insuficienta cardiaca – indiferent daca li se administreaza sau nu medicatie concomitenta.
La acesti pacienti, hipokaliemia creste toxicitatea cardiaca a glicozidelor digitalice si riscul aritmiilor. Prelungire a intervalului QT
Pacientii cu interval QT prelungit prezinta, de asemenea, risc de aritmie, indiferent de etiologie (congenitala sau iatrogena). Hipokaliemia precum si bradicardia reprezinta factori predispozanti pentru aparitia unor aritmii severe, potential letale, mai ales torsada varfurilor. In toate cazurile este necesara determinarea mai frecventa a nivelelor potasiului. Prima determinare a nivelului potasiului trebuie efectuata In prima saptamana de la initierea tratamentului. La aparitia hipokaliemiei, aceasta va fi corectata terapeutic.
Calcemia
Tiazidele si diureticele Inrudite pot scadea excretia urinara a calciului, cu cresterea usoara si tranzitorie a calcemiei. O crestere marcata a calcemiei poate indica prezenta unui hiperparatiroidism nediagnosticat. La acesti pacienti, tratamentul trebuie Intrerupt si trebuie evaluata functia paratiroidiana.
Glicemia
Monitorizarea glicemiei la pacientii cu diabet zaharat este importanta, In special In prezenta hipokaliemiei.
Acid uric:
La pacientii cu hiperuricemie, frecventa atacurilor de guta poate creste.
Functia renala si diureticele
Tiazidele si diureticele Inrudite au eficacitate maxima numai daca functia renala este normala sau usor afectata (creatininemia mai mica decat aproximativ 25 mg/l, adica
mai mic de 220 µmol/l, la adult). La varstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate In functie de varsta, greutate si sex, utilizand formula Cockroft, dupa cum urmeaza:
Clcr = (140 - varsta) × greutate corporala/0,814 × creatininemie In care varsta este exprimata In ani, greutatea corporala este exprimata In kilograme, creatininemia este exprimata In µmol/l.
Aceasta formula este valabila pentru barbatii varstnici. La paciente, valoarea calculata folosind formula de mai sus, trebuie Inmultita cu 0,85.
Hipovolemia, secundara pierderii de lichide si sodiu induse de diuretic la initierea tratamentului, duce la scaderea filtrarii glomerulare. Aceasta determina cresterea uremiei si creatininemiei. La pacientii cu functie renala normala, aceasta disfunctie renala tranzitorie nu are efecte nedorite, dar poate agrava o insuficienta renala preexistenta.
Efuziune coroidiana, miopie acuta și glaucom secundar cu unghi Inchis
Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamida pot provoca o reactie idiosincratica ce duce la efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi Inchis. Simptomele includ scadere a vederii sau durere oculara, cu debut acut, și pot aparea In decurs de cateva ore pana la cateva saptamani de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi Inchis netratat poate duce la pierderea permanenta a vederii. Tratamentul primar consta In Intreruperea cat mai rapida a administrarii medicamentului. Daca presiunea intraoculara ramane necontrolata, pot fi luate prompt In considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru aparitia glaucomului acut cu unghi Inchis pot include antecedente alergice la sulfonamida sau penicilina.
Sportivi
Sportivii trebuie atentionati ca acest medicament contine o substanta activa care poate determina reactii fals pozitive la testele antidoping.
Interactiuni
Comune pentru perindopril si indapamida
Administrare concomitenta nerecomandata
Litiu
In timpul tratamentului concomitent cu litiu si inhibitori ai ECA, s-au raportat cresteri ireversibile ale litemiei si toxicitatii litiului. Utilizarea concomitenta de diuretice tiazidice cu inhibitori ai ECA si litiu, poate creste suplimentar valorile litemiei si riscul toxicitatii litiului. Nu se recomanda utilizarea combinatiei de perindopril si indapamida, concomitent cu litiul, dar, daca administrarea concomitenta de inhibitor al ECA si litiu este necesara, se recomanda monitorizarea litemiei (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitenta care necesita precautii speciale
Baclofen
Potentarea efectului antihipertensiv. Trebuie monitorizata tensiunea arteriala si functia renala si, la nevoie, trebuie ajustata doza de antihipertensiv.
Antiinflamatoarele nesteriodiene (cu administrare sistemica); doze mari de acid acetilsalicilic: La utilizarea concomitenta de inhibitori ECA si antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acid acetilsalicilic In doze antiinflamatoare, inhibitori COX-2 si AINS non-selective), poate aparea reducerea efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitenta de inhibitori ECA si AINS poate duce la cresterea riscului agravarii functiei renale, incluzand o posibila insuficienta renala acuta si cresterea nivelelor potasiului seric, In special la pacientii cu functia renala afectata anterior. Asocierea trebuie administrata cu precautie, In special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie luata In considerare monitorizarea functiei renale dupa initierea terapiei asociate si, ulterior, periodic.
Administrare concomitenta care necesita atentie
Antidepresivede tip imipraminic (triciclice), neuroleptice
Apare cresterea efectului antihipertensiv si cresterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice (efect aditiv).
Legate de perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Medicamente care induc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește incidenta hiperkaliemiei: aliskiren, saruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, agenti imunosupresori cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim.
Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.
Medicamente care cresc riscul de angioedem
Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Administrare concomitenta nerecomandata
Aliskiren
La pacientii fara diabet zaharat sau cu insuficienta renala, risc de hiperkaliemie, agravare a disfunctiei renale și creștere a morbiditatii și mortalitatii cardiovasculare (vezi pct. 4.4).
Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei
In literatura de specialitate sa raportat ca la pacientii cu boala aterosclerotica, insuficienta cardiaca sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor tinta, terapia concomitenta cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociata cu o frecventa mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), In comparatie cu utilizarea unui singur medicament care actioneaza pe sistemul renina-angiotensina-aldosteron.
Blocarea dubla (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitata la cazuri definite individual, cu monitorizare atenta a functiei renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Estramustina
Risc crescut de reactii adverse, de exemplu angioedem.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau Inlocuitori de sare care contin potasiu
Inhibitorii ECA atenueaza pierderea de potasiu determinata de diuretice. Deși potasiul seric ramane de obicei In limite normale, la anumiti pacienti tratati cu perindopril poate aparea hiperkaliemie.
Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, este necesara atentie cand perindoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc potasemia, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece se știe ca trimetoprimul actioneaza ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomanda asocierea perindoprilului cu medicamentele mentionate mai sus. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta și cu monitorizare frecventa a potasemiei si a ECG.
Co-trimoxazol (trimetoprim / sulfametoxazol)
Pacientii la care se administreaza concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitenta care necesita precautii speciale
Medicamente antidiabetice (insulina, sulfonamide hipoglicemiante): Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare sa apara mai probabil In primele saptamani de tratament concomitent și la pacientii cu insuficienta renala.
Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacientii care utilizeaza diuretice, și In special cei care prezinta depletie a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa initierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusa prin Intreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare Inainte de initierea tratamentului cu perindopril, In doze mici și progresive.
In cazul hipertensiunii arteriale, atunci cand terapia diuretica anterioara s-ar fi putut sa produca depletie de sodiu/volum circulant, fie trebuie Intrerupt diureticul Inainte de initierea tratamentului cu inhibitor ECA (caz In care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul), fie initierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie facuta cu doza mica și crescuta progresiv.
In cazul insuficientei cardiace congestive tratata cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie initiat la o doza foarte mica, posibil dupa reducerea dozei diureticului care nu economiseste potasiul, asociat tratamentului.
In toate cazurile, trebuie monitorizata functia renala (creatininemia) In primele cateva saptamani de tratament cu inhibitori ECA.
Diuretice care economisesc potasiul (eplerenona, spironolactona): Cu eplerenona sau spironolactona In doze cuprinse Intre 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: In tratamentul insuficientei cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fractie de ejectie mai mic de 40% și tratata anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansa, apare risc de hiperkaliemie, potential letala, In special In cazul nerespectarii recomandarilor privind aceasta combinatie. Inainte de a initia tratamentul cu aceasta combinatie, este necesara verificarea absentei hiperkaliemiei și a insuficientei renale. Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei și a creatininemiei la Inceputul tratamentului, o data pe saptamana In prima luna de tratament și, ulterior, la intervale lunare.
Racecadotril: este cunoscut faptul ca inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determina angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitenta de racecadotril (un medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute).
Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacientii la care se administreaza concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitenta care necesita precautii
Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare
Utilizarea concomitenta a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitenta cu nitroglicerina și alte nitrati sau alte vasodilatatoare, poate reduce In continuare tensiunea arteriala.
Alopurinol, medicamente citostatice sau imunodepresive, corticosteroizii (de uz sistemic) sau procainamida
Administrarea concomitenta a acestor medicamente cu inhibitori ai ECA poate duce la cresterea riscului leucopeniei.
Anestezice
Inhibitorii ECA pot creste efectele hipotensive ale anumitor anestezice.
Aur
La pacientii In tratament cu preparate injectabile de aur (aurotiomalat de sodiu) In asociere cu un inhibitor ECA, incluzand perindopril, au fost rareori raportate reactii nitritoide (simptomele includ eritem facial, greata, varsaturi si hipotensiune).
Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): Risc crescut de angioedem, din cauza scaderii activitatii dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) determinate de gliptina, la pacientii tratati concomitent cu un inhibitor ECA.
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot sa scada efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Ciclosporina
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.
Heparina
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina, pot aparea hiperkaliemii. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.
Legate de indapamida
Administrare concomitenta care necesita precautii speciale
Medicamente care induc torsada varfurilor
Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrata cu precautie concomitent cu medicamente care pot induce torsada varfurilor, cum sunt: antiaritmice de clasa IA (chinidina, hidrochinidina, disopiramida), antiaritmice de clasa III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilium, sotalolul), unele neuroleptice (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamide (amisulprida, sulpirida, tiaprida), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozida), alte substante, cum sunt bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina administrata intravenos, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina administrata intravenos, metadona, astemizol, terfenadina.
Se recomanda prevenirea si corectarea valorilor mici ale potasemiei, la nevoie monitorizarea intervalului QT.
Hipokaliemie iatrogena (amfotericina B administrata intravenos, glucocorticoizi si mineralocorticoizi (cu administrare sistemica), tetracosactid, laxative stimulante):
Crestere a riscului de hipokaliemie (efect aditiv). Potasemia trebuie monitorizata si corectata daca este necesar; la pacientii tratati cu glicozide digitalice, se recomanda precautie speciala. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.
Glicozide cardiace
Hipokaliemia favorizeaza efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Se recomanda monitorizarea potasemiei si a ECG si, daca este necesar, tratamentul va fi reconsiderat.
Administrare concomitenta care necesita precautii
Metformina: Acidoza lactica indusa de metformina determinata de posibila insuficienta renala functionala legata de utilizarea diureticelor (In special de diureticele de ansa). Metformina nu trebuie utilizata cand valorile creatininemiei depasesc 15 mg/l (135 µmol/l) la barbati si 12 mg/l (110 µmol/l) la femei.
Substante de contrast iodate: In cazul aparitiei deshidratarii cauzata de diuretice, apare un risc crescut de insuficienta renala acuta, In special la utilizarea unor doze mari de substante de contrast iodate.
Trebuie efectuata rehidratarea pacientului Inainte de administrarea substantelor de contrast iodate.
Saruri de calciu: Risc de hipercalcemie, din cauza reducerii eliminarii urinare de calciu.
Ciclosporina, tacrolimus: Risc de crestere a creatininemiei, cu modificarea concentratiei plasmatice a ciclosporinei, chiar In absenta depletiei de sodiu/apa.
Corticosteroizi, tetracosactid (In administrare sistemica): Reducerea efectului antihipertensiv (retentie hidrosalina din cauza corticosteroizilor).
Sarcina
Din cauza efectelor individuale ale componentelor din medicament asupra sarcinii si alaptarii, Co- Prenessa nu este recomandata In timpul primului trimestru de sarcina. Co-Prenessa este contraindicata In timpul trimestrelor doi si trei de sarcina.
Co-Prenessa este contraindicata In timpul alaptarii. In functie de importanta tratamentului pentru mama, trebuie luata decizia fie de a Intrerupe alaptarea, fie de a Intrerupe tratamentul cu Co-Prenessa.
Sarcina
Legate de perindopril
Utilizarea IECA nu este recomandata In primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA In al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut In urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) In primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu exceptia cazului In care continuarea tratamentului cu IECA este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea In timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se Incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA In trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scadere a functiei renale, oligohidroamnios, Intarziere In osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc In al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati In vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Efecte legate de indapamida
Nu exista date sau acestea sunt limitate (sub 300 de sarcini Incheiate) In legatura cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungita la tiazide In timpul trimestrului trei de sarcina poate reduce volumul plasmatic al mamei, precum si debitul uteroplacentar, care pot determina ischemie feto-placentara si reducere a cresterii fetale. Studiile la animale nu indica efecte nocive directe sau indirecte ale toxicitatii asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca masura de precautie, este preferabila evitarea utilizarii indapamidei In perioada sarcinii.
Alaptarea
Co-Prenessa este contraindicat In timpul alaptarii.
Efecte legate de perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului In timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea perindoprilui si este de preferat ca In aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, In special In cazul alaptarii unui nou-nascut sau unui prematur.
Efecte legate de indapamida
Nu exista date suficiente privind excretia indapamidei/metabolitilor In laptele uman. Este posibil sa apara hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamida și hipokaliemie. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-nascuti/sugari. Indapamida este Inrudita cu diureticele tiazidice, care au fost asociate, In cazul utilizarii In timpul alaptarii, cu scaderea sau chiar Intreruperea lactatiei. Indapamida este contraindicata In timpul alaptarii.
Condus auto
Efecte legate de perindopril, indapamida si combinatia acestora
Niciuna dintre aceste substante active nu afecteaza starea de alerta – nici In administrare individuala, nici In combinatie. Totusi, la unii pacienti pot aparea reactii individuale legate de reducerea tensiunii arteriale, In special la initierea tratamentului sau In caz de tratament In asociere cu alte medicamente antihipertensive. Ca rezultat, capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje poate fi afectata.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Perindoprilul inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron si reduce pierderea potasiului produsa de indapamida. In studiile clinice, hipokaliemia (potasemie mai mic de 3,4 mmol/l) a fost observata la 2% - 4% dintre pacientii tratati cu combinatia perindopril/indapamida In doza de 4 mg/1,25 mg, respectiv de 4 mg/1,25 mg.
Cele mai frecvent raportate reactii adverse observate sunt:
la perindopril: ameteli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburari vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arteriala, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipatie, dispepsie, diaree, greata, varsaturi, prurit, eruptii cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.
la indapamida: reactii de hipersensibilitate, In principal dermatologice, la subiectii cu predispozitie la reactii alergice și astmatice și eruptii maculopapulare.
Reactiile adverse care pot aparea In cursul tratamentului cu combinatia perindopril/indapamida se clasifica In urmatoarele grupe, In functie de frecventa:
Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10)
Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100) Rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000)
Foarte rare (mai mic de 1/10000)
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)
| MedDRAAparate, sisteme si organe | Reactii adverse | Frecventa | |
| Perindopril | Indapamida | ||
| Infectii si infestari | Rinita | Foarte rare | - |
| Tulburari hematologice si limfatice | Eozinofilie | Mai putin frecvente* | - |
| Agranulocitoza (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | Foarte rare | |
| Anemie aplastica | - | Foarte rare | |
| Pancitopenie | Foarte rare | - | |
| Leucopenie | Foarte rare | Foarte rare | |
| Neutropenie (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | - | |
| Anemie hemolitica | Foarte rare | Foarte rare | |
| Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | Foarte rare | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate (reactii, mai ales dermatologice, la persoane cu predispozitie lareactii alergice și astmatice) | - | Frecvente |
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) | Mai putin frecvente* | - |
| Hiperkaliemie, reversibila laIntreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) | Mai putin frecvente* | - | |
| Hiponatremie (vezi pct. 4.4) | Mai putin frecvente* | Cu frecventa necunoscuta | |
| Hipercalcemie | - | Foarte rare | |
| Depletie de potasiu cu hipokaliemie, In special laanumite grupe de populatie cu risc Inalt (vezi pct. 4.4) | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari psihice | Tulburari ale dispozitiei | Mai putin frecvente | - |
| Tulburari ale somnului | Mai putin frecvente | - | |
| Confuzie | Foarte rare | - | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Ameteli | Frecvente | - |
| Cefalee | Frecvente | Rare | |
| Tremor | - | - | |
| Hipoestezie | - | - | |
| Parestezii | Frecvente | Rare | |
| Disgeuzie | Frecvente | - | |
| Somnolenta | Mai putin frecvente* | - | |
| Sincopa | Mai putinfrecvente* | Cu frecventanecunoscuta | |
| Accident vascular cerebral, posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacientii cu risc Inalt (vezipct. 4.4) | Foarte rare | - | |
| Posibilitate de debut al unei encefalopatii hepatice In cazul insuficientei hepatice (vezi pct.s 4.3 and 4.4) | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari oculare | Afectarea vederii | Frecvente | Cu frecventa necunoscuta |
| Miopie (vezi pct. 4.4) | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Vedere Incetoșata | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Glaucom cu unghi Inchis | - | Cu frecventanecunoscuta | |
| Efuziune coroidiana | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari acusticesi vestibulare | Vertij | Frecvente | Rare |
| Tinitus | Frecvente | - | |
| Tulburari cardiace | Palpitatii | Mai putin frecvente* | - |
| Tahicardie | Mai putin frecvente* | - | |
| Angina pectorala (vezi pct.4.4) | Foarte rare | - | |
| Aritmii (inclusiv bradicardie,tahicardie ventriculara, fibrilatie atriala) | Foarte rare | Foarte rare | |
| Infarct miocardic posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacientiicu risc Inalt (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | - | |
| Torsada varfurilor (potential | - | Cu frecventa |
| letala) (vezi pct. 4.4 și 4.5) | necunoscuta | ||
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala (și efecte legate de hipotensiuneaarteriala) (vezi pct. 4.4) | Frecvente | Foarte rare |
| Vasculita | Mai putin frecvente* | - | |
| Sindrom Raynaud | Cu frecventa necunoscuta | - | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Tuse (vezi pct. 4.4) | Frecvente | - |
| Dispnee | Frecvente | - | |
| Bronhospasm | Mai putin frecvente | - | |
| Pneumonie cu eozinofile | Foarte rare | - | |
| Tulburari gastro- intestinale | Durere abdominala | Frecvente | - |
| Constipatie | Frecvente | Rare | |
| Diaree | Frecvente | - | |
| Dispepsie | Frecvente | - | |
| Greata | Frecvente | Rare | |
| Varsaturi | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Xerostomie | Mai putinfrecvente | Rare | |
| Pancreatita | Foarte rare | Foarte rare | |
| Tulburari hepatobiliare | Hepatita (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | Cu frecventa necunoscuta |
| Disfunctie hepatica | - | Foarte rare | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Prurit | Frecvente | - |
| Eruptie cutanata tranzitorie | Frecvente | - | |
| Eruptie cutanata tranzitorie maculo-papulara | - | Frecvente | |
| Urticarie (vezi pct. 4.4) | Mai putinfrecvente | Foarte rare | |
| Angioedem (vezi pct. 4.4) | Mai putin frecvente | Foarte rare | |
| Purpura | -- | Mai putin frecvente | |
| Hiperhidroza | Mai putin frecvente | - | |
| Reactie de fotosensibilitate | Mai putin frecvente* | Cu frecventa necunoscuta | |
| Pemfigoid | Mai putin frecvente* | - | |
| Agravare a psoriazisului | Rare* | - | |
| Eritem polimorf | Foarte rare | - | |
| Necroliza epidermica toxica | - | Foarte rare | |
| Sindrom Stevens Johnson | - | Foarte rare |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Crampe musculare | Frecvente | - |
| Posibila agravare a unui lupus eritematos diseminat acut | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Artralgie | Mai putinfrecvente* | - | |
| Mialgie | Mai putin frecvente* | - | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Insuficienta renala | Mai putin frecvente | - |
| Insuficienta renala acuta | Foarte rare | Foarte rare | |
| Tulburari ale aparatului genitalsi sanului | Disfunctie erectila | Mai putin frecvente | - |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Astenie | Frecvente | - |
| Durere toracica | Mai putin frecvente* | - | |
| Indispozitie | Mai putin frecvente* | - | |
| Edem periferic | Mai putinfrecvente* | - | |
| Hipertermie | Mai putin frecvente* | - | |
| Fatigabilitate | - | Rare | |
| Investigatii diagnostice | Crester ea uremiei | Mai putin frecvente* | - |
| Crestere a creatininemiei | Mai putin frecvente* | - | |
| Crestere a bilirubinemiei | Rare | - | |
| Crestere a concentratiilorenzimelor hapatice | Rare | Cu frecventanecunoscuta | |
| Scadere a hemoglobinemiei si a hematocritului (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | - | |
| Crestere a glicemiei | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Crestere a uricemiei | - | Cu frecventanecunoscuta | |
| Prelungire a intervalului QT pe EKG (vezi pct. 4.4 si 4.5) | - | Cu frecventa necunoscuta | |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurileutilizate | Cadere | Mai putin frecvente* | - |
*Frecventa calculata din studiile clinice pentru reactiile adverse detectate din raport spontan in cazul altor inhibitori ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerata o complicatie foarte rara, dar posibila, asociata cu terapia cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril. Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Simptome
Manifestarea cea mai obisnuita a supradozajului este hipotensiunea arteriala. in plus, pot aparea greata, varsaturi, crampe musculare, ameteli, somnolenta, confuzie mentala, oligurie cu evolutie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot aparea tulburari ale echilibrului electrolitic si ale volumului circulant (hiponatremie si hipokaliemie).
Tratament
Lavaj gastric si/sau administrare de carbune activat, impreuna cu refacerea echilibrului hidro- electrolitic. Daca apare hipotensiune arteriala marcata, pacientul trebuie plasat in decubit dorsal, cu capul mai jos decat restul corpului si trebuie sa se administreze o perfuzie cu solutie salina izotona sau alte metode de refacere a volumului circulant.
Perindoprilatul poate fi indepartat prin dializa (vezi pct. 5.2).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: perindopril si diuretice, codul ATC: C09BA04.
Co-Prenessa este o combinatie de sare de perindopril tert-butilamina, inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei si indapamida, un diuretic clorosulfamoil. Proprietatile farmacologice ale combinatiei deriva din cele ale fiecarei componente in parte, in completarea celor derivate din actiunea sinergica a ambelor substante active din combinatie.
Mecanism de actiune farmacologica
Legat de Co-Prenessa
Co-Prenessa produce efecte antihipertensive aditive sinergice prin cele doua componente.
Legat de perindopril
Mecanism de actiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA) care converteste angiotensina I in angiotensina II cu proprietati vasoconstrictoare.
Inhibarea ECA reduce concentratiile plasmatice de angiotensina II si astfel creste activitatea reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ asupra eliberarii reninei) si diminua secretia de aldosteron. Aceasta actiune determina reducerea rezistentei periferice totale, cu actiune preferentiala asupra patului vascular din muschi si rinichi, fara retentie suplimentara de sodiu si apa sau tahicardie reflexa, in cazul tratamentului de lunga durata.
Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA determina si cresterea activitatii sistemelor kininice-kalicreinice circulante si locale (si astfel activeaza sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la actiunea hipotensoare a inhibitorilor ECA si, partial, la aparitia unor reactii adverse (de exemplu, tusea).
Efecte farmacodinamice
Actiunea antihipertensiva a perindoprilului se manifesta si la pacientii cu concentratii plasmatice mici sau normale de renina.
Perindoprilul actioneaza prin metabolitul sau activ, perindoprilat. Ceilalti metaboliti sunt inactivi. Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin:
efect vasodilator venos, determinat probabil de modificarile metabolismului prostaglandinelor, rezultand reducerea presarcinii;
reducerea rezistentei periferice totale, rezultand reducerea postsarcinii. Eficacitate si siguranta clinica
Studiile efectuate la pacientii cu insuficienta cardiaca au aratat:
o reducere a presiunilor de umplere ale ventriculilor stang si drept;
o reducere a rezistentei vasculare periferice totale;
o crestere a debitului cardiac si ameliorare a indexului cardiac;
o crestere a fluxului sanguin regional muscular. Testele de efort arata, de asemenea, ameliorari.
Legat de indapamida
Indapamida este un derivat de sulfonamida cu un inel indol, inrudit farmacologic cu diureticele tiazidice. Indapamida inhiba reabsorbtia de sodiu din segmentul cortical de dilutie. Creste excretia urinara de sodiu si cloruri si, intr-o masura mai mica, excretia de potasiu si magneziu, in acest mod crescand debitul de urina si avand actiune antihipertensiva.
Caracteristicile actiunii antihipertensive
Legate de Co-Prenessa
La pacientii hipertensivi, indiferent de varsta, medicamentul exercita un efect antihipertensiv dependent de doza asupra tensiunii arteriale sistolice si diastolice, in ortostatism sau clinostatism. Efectul antihipertensiv dureaza 24 ore. Controlul reducerii tensiunii arteriale se obtine in mai putin de o luna si fara tahifilaxie; intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound. in studiile clinice, administrarea concomitenta de perindopril si indapamida a produs efect antihipertensiv cu caracter sinergic, comparativ cu fiecare substanta administrata in monoterapie.
Efectele unei doze mici de perindopril si indapamida asupra morbiditatii cardiovasculare si mortalitatii nu au fost studiate.
Eficacitate si siguranta clinica
PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat activ a evaluat ecocardiografic efectul combinatiei perindopril/indapamida asupra hipertrofiei ventriculare stangi (HVS), comparativ cu enalapril administrat in monoterapie.
in PICXEL, pacientii hipertensivi cu HVS [exprimata prin indicele masei ventriculare stangi (IMVS)
> 120 g/m2 la barbati si > 100 g/m2 la femei] au fost distribuiti randomizat fie in grupul de tratament cu perindopril 2 mg/indapamida 0,625 mg fie in grupul de tratament cu enalapril 10 mg, o data pe zi, timp de un an. Doza a fost ajustata conform valorilor tensiunii arteriale, pana la perindopril 8 mg si indapamida 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o data pe zi. Numai 34% dintre subiecti au ramas in tratament cu perindopril 2 mg/indapamida 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).
La sfarsitul tratamentului, IMVS a scazut semnificativ mai mult la grupul tratat cu perindopril/indapamida (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toti pacientii randomizati. Diferenta medie dintre grupuri in modificarea IMVS a fost de -8,3 [iI 95% (- 11,5-5,0), p < 0,0001].
Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins la doze mai mari de perindopril/indapamida decat cele aprobate pentru Prelectal si BiPrelectal.
Referitor la tensiunea arteriala, diferenta medie estimata intre grupurile din populatia distribuita randomizat a fost de -5,8 mmHg (iI 95% (-7,9,-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterialasistolica si -
2,3 mmHg [iI 95% (-3,6,-0,9), p = 0,0004] pentru tensiunea arteriala diastolica, in favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamida.
Legate de perindopril
Efecte farmacodinamice
Perindoprilul este activ in toate gradele de hipertensiune arteriala (usoara, moderata si severa). Reducerea tensiunii arteriale sistolice si diastolice este observata atat in pozitie sezand, cat si in ortostatism. Activitatea antihipertensiva dupa administrarea unei doze unice este maxima in interval de 4 - 6 ore dupa administrare si este mentinuta timp de 24 ore. Gradul de inhibare a ECA este de aproximativ 80% din valoarea maxima, chiar si dupa 24 ore. La pacientii care raspund la tratament, controlul tensiunii arteriale este atins in decurs de o luna de tratament si persista fara aparitia tahifilaxiei.
intreruperea tratamentului nu are un efect de rebound al hipertensiunii arteriale.
Perindoprilul are proprietati vasodilatatoare si reface elasticitatea arterelor mari, corecteaza modificarile histomorfometrice din arteriolele de rezistenta si reduce hipertrofia ventriculara stanga. Daca este necesar, introducerea unui diuretic tiazidic duce la un efect aditiv sinergic.
Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic tiazidic scade riscul hipokaliemiei asociata utilizarii in monoterapie a diureticului.
Eficacitate si siguranta clinica
Blocarea dubla a sistemul renina-angiotensina-aldosteron (RAAS)
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Legate de indapamida
Efecte farmacodinamice
Indapamida, administrata in monoterapie, prezinta un efect antihipertensiv care dureaza 24 ore. Efectul apare la doze la care proprietatile diuretice sunt minime.
Actiunea antihipertensiva este proportionala cu ameliorarea compliantei arteriale si cu reducerea rezistentei vasculare totale si arteriolare periferice. Indapamida reduce hipertrofia ventriculara stanga. La depasirea dozei de diuretic tiazidic sau a unui diuretic inrudit cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, in timp ce reactiile adverse continua sa creasca. Daca tratamentul nu este eficace, dozele nu trebuie crescute.
in plus, s-a demonstrat ca, pe termen scurt, mediu si lung, la pacientii hipertensivi, indapamida:
nu prezinta efecte asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol si HDL-colesterol;
nu prezinta efecte asupra metabolismului hidrocarbonatilor, nici la pacientii cu diabet zaharat hipertensivi.
Copii si adolescenti
Nu exista date disponibile cu privire la utilizarea Co-Prenessa la copii.
Proprietati farmacocinetice
Legate de to Co-Prenessa
Administrarea combinatiei de perindopril si indapamida nu modifica proprietatile farmacocinetice ale acestora, in comparatie cu administrarea acestora separata, in monoterapie.
Legate de perindopril
Absorbtie si biodisponibilitate
Dupa administrarea orala, absorbtia perindoprilului este rapida, iar concentratia plasmatica maxima este atinsa in decurs de 1 ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al perindoprilului este de 1 ora.
Distributie
Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%, in principal de enzima de conversie a angiotensinei si este dependenta de concentratia plasmatica.
Metabolizare
Perindoprilul este un pro-medicament. Douazeci si sapte la suta din doza administrata se regaseste in plasma sub forma de metabolit activ, perindoprilat. Pe langa perindoprilatul activ, perindoprilul mai are alti 5 metaboliti, inactivi. Concentratia plasmatica maxima de perindoprilat este atinsa in decurs de 3 - 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade transformarea in perindoprilat, deci si biodisponibilitatea, perindopril tert-butilamina trebuie administrat oral, in doza unica, dimineata, inainte de micul dejun.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urina, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al fractiunii libere este de aproximativ 17 ore, cu atingerea starii de echilibru in decurs de 4 zile.
Grupe speciale de populatie Persoane varstnice
Eliminarea perindoprilatului este scazuta la varstnici si la pacientii cu insuficienta cardiaca sau
insuficienta renala.
Insuficienta renala
in insuficienta renala este necesara ajustarea dozelor, in functie de gradul insuficientei renale (clearance-ul creatininei).
in cazul procedurii de dializa
Clearance-ul perindoprilatului in timpul unei sedinte de dializa este de 70 ml/min.
Ciroza hepatica
Cinetica perindoprilului este modificata la pacientii cu ciroza: clearance-ul hepatic al substantei nemodificate este redus la jumatate. Totusi, cantitatea de perindoprilat formata nu scade, de aceea nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Linearitate/non-linearitate
S-a demonstrat existenta unei relatii liniare intre doza de perindopril si expunerea plasmatica.
Legate de indapamida
Absorbtie
Indapamida este rapid si complet absorbita din tractul digestiv.Concentratia plasmatica maxima este atinsa la om in aproximativ o ora dupa administrarea orala a medicamentului.
Distributie
Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.
Metabolizare si eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este cuprins intre 14 si 24 ore (in medie 18 ore). Administrarea unor doze repetate nu produce acumulare. Eliminarea se face in principal prin urina (70
% din doza) si materii fecale (22 %), sub forma unor metaboliti inactivi. Grupe speciale de populatie
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, farmacocinetica nu este modificata.
Date preclinice de siguranta
Combinatia de perindopril si indapamida prezinta o toxicitate usor crescuta fata de cea a componentelor individuale. Manifestarile renale nu par a fi potentate la sobolan. Totusi, combinatia produce toxicitate gastro-intestinala la caine si efectele toxice asupra mamei par mai mari la femela de sobolan (comparativ cu perindoprilul administrat in monoterapie).
Cu toate acestea, aceste reactii adverse apar la doze corespunzatoare unor limite superioare de siguranta foarte mari in comparatie cu dozele terapeutice utilizate.
Studiile preclinice efectuate separat pentru perindopril si indapamida nu demonstreaza existenta unui potential genotoxic, carcinogen sau teratogen.