Co-Roswera 20mg/10mg, 30 comprimate, KRKA

Indicatii
Tratamentul hipercolesterolemiei primare/hipercolesterolemiei familiale homozigote
Co-Roswera este indicat ca tratament adjuvant al regimului alimentar si a altor metode de tratament non-farmacologic (cum sunt exercitiile fizice, scaderea in greutate) la pacientii cu hipercolesterolemie primara (forma heterozigota familiala si non-familiala), sau hipercolesterolemie familiala - forma homozigota, care raspund adecvat la tratamentul cu substantele active administrate in monoterapie, in aceleasi doze ca si in combinatia in doza fixa.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Co-Roswera este indicat ca terapie de substitutie la pacientii adulti care raspund adecvat la tratamentul cu rosuvstatina si ezetimib administrate concomitent in monoterapie, in aceleasi doze ca si in combinatia in doza fixa, pentru a reduce riscul de evenimente cardiovasculare la pacientii cu boala coronariana (BAC) si un istoric de sindrom coronarian acut (SCA).
 
Dozaj
Doze

Inainte de inceperea tratamentului, pacientul trebuie sa urmeze un regim hipocolesterolemiant standard care trebuie continuat si in timpul tratamentului.

Doza recomandata de Co-Roswera este de un comprimat pe zi. Co-Roswera poate fi administrat in oricare perioada a zilei, cu sau fara alimente.

Inainte de a trece la administrarea Co-Roswera, pacientii trebuie controlati cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent. Doza de Co-Roswera trebuie sa corespunda dozelor componentelor individuale ale combinatiei la momentul comutarii.

Co-Roswera nu este adecvat pentru terapie initiala. Tratamentul initial sau ajustarea dozei, daca este necesara, se va face numai cu monocomponente si, dupa stabilirea dozelor adecvate, este posibila trecerea la o combinatie in doza fixa, la concentratiile corespunzatoare.

Administrarea concomitenta cu chelatori ai acizilor biliari
Doza de Co-Roswera trebuie administrata fie cu cel putin 2 ore inainte, fie nu mai putin de 4 ore dupa administrarea unui chelator al acizilor biliari (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici
La pacientii cu varsta mai mare de 70 ani se recomanda o doza initiala de rosuvastatina de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesara nicio alta ajustare a dozei in relatie cu varsta pacientului.

Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacienti cu insuficienta renala usoara sau moderata.
Doza initiala de rosuvastatina recomandata la pacienti cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml/min) este de 5 mg. Utilizarea dozei de 40 mg/10 mg este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala moderata. Utilizarea Co-Roswera la pacientii cu insuficienta renala severa este contraindicata la orice doza (vezi pct. 4.3 si pct. 5.2).

Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacienti cu insuficienta hepatica usoara (scoruri Child-Pugh de 5- 6). Tratamentul cu Co-Roswera nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scoruri Child-Pugh de 7-9) sau insuficienta hepatica severa (scoruri Child-Pugh peste 9) (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Co-Roswera este contraindicat la pacientii cu afectiune hepatica activa (vezi pct. 4.3).

Rasa
Cresterea concentratiilor plasmatice de rosuvastatina a fost observata la pacientii de origine asiatica (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2). Doza initiala recomandata de rosuvastatina pentru pacientii de origine asiatica este de 5 mg. Doza de 40 mg/10 mg este contraindicata la acesti pacienti.

Polimorfism genetic
Se stie ca prezenta anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacientii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomanda administrarea unor doze mai mici de rosuvastatina.

Doze la pacienti cu factori de risc de miopatie
La pacienti cu factori de risc de miopatie doza intiala recomandata este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Doza de Co-Roswera de 40 mg/10 mg este contraindicata la unii dintre acesti pacienti (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent
Rosuvastatina reprezinta substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 si BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliza) este crescut in cazul administrarii concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creste concentratiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interactiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina si anumiti inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinatii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir si/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 si 4.5). Atunci cand este posibil, se recomanda luarea in consideratie a unui tratament alternativ si, daca este necesar, taerapia cu rosuvastatina poate fi intrerupta. In situatiile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente si rosuvastatina nu poate fi evitata, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent si ajustarea cu atentie a dozelor de rosuvastatina (vezi pct. 4.5).

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Co-Roswera la copii si adolescentii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Co-Roswera nu este recomandat la pacientii cu varsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Administrare orala.
 
Contraindicatii
Co-Roswera este contraindicat:

• la pacientii cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
• la pacienti cu o afectiune hepatica activa, incluzand cresterea inexplicabila, persistenta, a transaminazelor plasmatice si orice crestere a transaminazelor plasmatice care depaseste de 3 ori limita superioara a normalului (LSN)
• la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min)
• la pacienti cu miopatie
• la pacienti carora li se administreaza in asociere o combinatie de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct 4.5)
• la pacienti care primesc tratament concomitent cu ciclosporina
• in timpul sarcinii si alaptarii si la femei aflate in perioada fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive corespunzatoare.

Co-Roswera 40 mg/10 mg este contraindicat la pacienti cu factori de risc de miopatie/rabdomioliza. Astfel de factori de risc sunt:

• insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml/min)
• hipotiroidie
• antecedente personale sau familiale de afectiuni ereditare musculare
• antecedente personale de toxicitate musculara la un alt inhibitor al HMG-CoA reductaza sau fibrati
• consum de alcool etilic in cantitate mare
• situatii in care poate sa apara o crestere a concentratiei plasmatice a medicamentului
• pacienti cu origine asiatica
• utilizare concomitenta de fibrati. (Vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2).

Atentionari
Efecte renale

Proteinuria, evidentiata prin teste de tip dipstick si de cele mai multe ori de origine tubulara, a fost observata la pacientii tratati cu doze mai mari de rosuvastatina, in particular 40 mg, si in cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitenta. Nu s-a demonstrat ca proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenta raportarilor de reactii adverse severe renale la utilizarea dozei de 40 mg, in perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului, este mai mare. In cazul pacientilor tratati cu doze de 40 mg, la efectuarea controlului de rutina, trebuie avuta in vedere si evaluarea functiei renale.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice

La pacientii tratati cu rosuvastatina au fost raportate efecte asupra muschilor scheletici, de exemplu, mialgie, miopatie si, rareori, rabdomioliza la toate dozele si in special la doze de peste 20 mg.

In cadrul experientei acumulate dupa punerea pe piata a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Majoritatea pacientilor care au dezvoltat rabdomioliza, au luat o statina concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportata foarte rar in monoterapia cu ezetimib si foarte rar dupa adaugarea ezetimibului la terapia cu alte substante cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliza.

In cazul in care miopatia este suspectata, pe baza simptomelor musculare sau este confirmata de un nivel al creatin-fosfokinazei (CPK) mai mare de de 10 ori LSN, ezetimibul, orice statina si oricare dintre aceste medicamente pe care pacientul le administreaza concomitent, trebuie intrerupte imediat. Toti pacientii care incep terapia cu Co-Roswera trebuie avertizati cu privire la riscul de miopatie si li se recomanda sa raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slabiciune musculara inexplicabile (vezi pct. 4.8).

Determinarea valorilor creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie masurata dupa efectuarea unor exercitii fizice intense sau in prezenta unei cauze evidente care ar putea sa duca la cresterea valorilor CK si care ar putea modifica interpretarea rezultatului. In cazul in care concentratiile plasmatice initiale ale CK sunt crescute in mod semnificativ (>5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare in urmatoarele 5-7 zile. Daca repetarea testului confirma o valoare initiala de >5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie inceput.

Inainte de tratament

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Co-Roswera trebuie recomandat cu prudenta la pacientii care prezinta factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Acesti factori includ:

• insuficienta renala
• hipotiroidie
• antecedente personale sau heredocolaterale de afectiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculara la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibratilor
• consum exagerat de alcool etilic
• varsta mai mare de 70 ani
• situatii in care poate apare o crestere a concentratiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.2)
• utilizarea concomitenta a fibratilor.

La acesti pacienti, riscul trebuie evaluat in functie de posibilele beneficii ale tratamentului si este recomandata monitorizarea clinica. Daca nivelele CK sunt semnificativ crescute fata de valorile bazale (mai mare de 5 x LSN) tratamentul nu trebuie initiat.

In timpul tratamentului

Pacientilor trebuie sa li se recomande sa raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculara sau crampele, mai ales daca acestea se asociaza cu stare de rau general sau febra. La acesti pacienti trebuie masurate concentratiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie intrerupt daca: concentratiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5 x LSN) sau daca simptomele musculare sunt severe si determina un disconfort zilnic (chiar si in cazul in care concentratiile plasmatice ale CK sunt mai mic sau egal de 5 ori limita superioara a normalului). Daca simptomele se remit si concentratiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avuta in vedere reluarea tratamentului cu Co-Roswera sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza, in cea mai mica doza si sub o monitorizare atenta. Monitorizarea de rutina a concentratiilor plasmatice ale CK la pacientii asimptomatici nu este justificata.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozanta prin mecanism imunitar (IMNM) in timpul sau dupa tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. IMNM este caracterizat clinic prin astenie musculara proximala si cresterea concentratiilor plasmatice ale CK, care persista, chiar daca tratamentul cu statine este intrerupt.

In studiile clinice, la numarul mic de pacienti tratati cu rosuvastatina si un alt tratament concomitent, nu s-a inregistrat o incidenta mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacientii tratati cu alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibrati cum este gemfibrozilul, ciclosporina, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor si antibiotice macrolidice s-a constatat o incidenta crescuta a miozitei si miopatiei. Gemfibrozilul creste riscul de miopatie atunci cand este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, asocierea Co-Roswera si gemfibrozil nu este recomandata. Beneficiul privind scaderea suplimentara a lipidemiei prin administrarea concomitenta de Co-Roswera si fibrati trebuie atent evaluat, comparativ cu potentialele riscuri ale acestei asocieri. Doza de rosuvastatina de 40 mg este contraindicata la utilizare concomitenta cu fibrati (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).

Co-Roswera nu trebuie utilizat la niciun pacient cu afectiune acuta severa, sugestiva pentru miopatie sau care predispune la evolutie spre insuficienta renala secundara rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arteriala, interventii chirurgicale majore, traume, tulburari metabolice, endocrine si electrolitice severe; convulsii necontrolate).

Acid fusidic

Co-Roswera nu trebuie administrat concomitent cu formulari sistemice ale acidului fusidic sau in decurs de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea sistemica a acidului fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii care au primit o combinatie de acid fusidic si statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze imediat medicului daca prezinta vreun simptom de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate musculara.

Terapia cu statine poate fi reintrodusa la sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In situatii exceptionale, in cazul in care este nevoie de administrare sistemica prelungita de acid fusidic, de exemplu pentru tratamentul infectiilor severe, oportunitatea administrarii concomitente de Co-Roswera si acid fusidic trebuie luata in considerare numai in cazuri individuale si sub supraveghere medicala atenta.

Efecte hepatice

Ca si in cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Co-Roswera trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care consuma cantitati excesive de alcool etilic si/sau au antecedente de boala hepatica.

Se recomanda efectuarea de teste functionale hepatice inainte de inceperea tratamentului si la 3 luni dupa inceperea tratamentului. In cazul in care concentratia plasmatica a transaminazelor este de 3 ori mai mare decat limita superioara a normalului, tratamentul cu Co-Roswera trebuie intrerupt sau doza trebuie redusa. Incidenta reactiilor hepatice severe (in principal constand in cresterea transaminazelor hepatice) este mai mare in perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului, pentru doza de 40 mg.

La pacientii cu hipercolesterolemie secundara determinata de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afectiunea de baza trebuie tratata inaintea inceperii tratamentului cu Co-Roswera.

In studiile controlate de administrare concomitenta, la pacientii tratati cu ezetimib si o statina, s-au observat cresteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (3 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN). La initierea tratamentului cu Co-Roswera se recomanda efectuarea de teste functionale hepatice (vezi pct. 4.8).

Rasa

Rezultatele studiilor de farmacocinetica arata o crestere a expunerii la pacientii de rasa asiatica, comparativ cu cei de rasa alba (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 si pct. 5.2).

Inhibitorii de proteaze

La pacientii la care s-au administrat concomitent rosuvastatina si diversi inhibitori ai proteazelor in asociere cu ritonavir, a fost observata cresterea concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate in considerare atat beneficiile scaderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacientii infectati cu HIV care primesc inhibitori de proteaza cat si posibilitatea de a avea concentratii plasmatice de rosuvastatina crescute la initierea si la cresterea treptata a dozelor de rosuvastatina la pacientii tratati cu inhibitori de proteaza. Nu se recomanda utilizarea concomitenta cu anumiti inhibitori de proteaza decat daca doza de rosuvastatina este ajustata. (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Pneumonie interstitiala

La utilizarea unor statine, in special la utilizare indelungata, au fost raportate cazuri exceptional de rare de pneumonie interstitiala (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale (fatigabilitate, pierdere in greutate si hipertermie). Daca se suspecteaza ca un pacient dezvolta o pneumonie interstitiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Diabet zaharat

Exista dovezi care sugereaza ca statinele cresc glicemia si, la unii pacienti cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc crescut (valori ale glicemiei in conditii de repaus alimentar intre 5,6 6,9 mmol /l, IMC mai mare de 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati clinic si paraclinic in acord cu ghidurile nationale.

In studiul clinic JUPITER, frecventa totala raportata a aparitiei diabetului zaharat a fost de 2,8% in grupul tratat cu rosuvastatina si de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales in cazul pacientilor cu glicemia à jeun de 5,6 6,9 mmol /l.

Fibrati

Siguranta si eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu fibrati nu au fost stabilite.

Daca se suspecteaza o colelitiaza la un pacient care primeste Co-Roswera si fenofibrat, se recomanda investigarea vezicii biliare si tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Anticoagulante

Daca Co-Roswera este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona, trebuie monitorizat corespunzator raportul international standardizat (INR) (vezi pct. 4.5).

Reactii adverse cutanate severe

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reactii adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si reactie la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Atunci cand li se prescrie, pacientii trebuie informati despre semnele si simptomele reactiilor cutanate severe si trebuie monitorizati cu atentie. Daca apar semne si simptome sugestive pentru aceasta reactie, administrarea Co-Roswera trebuie intrerupta imediat si trebuie luat in considerare un tratament alternativ.

In cazul in care un pacient a dezvoltat o reactie grava la administrarea Co-Roswera, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Co-Roswera nu mai trebuie reluat niciodata la pacientul respectiv.

Excipienti

Co-Roswera contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Co-Roswera contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.
 
Interactiuni
Administrari concomitente contraindicate

Ciclosporina

Co-Roswera este contraindicat la pacientii carora li se administreaza concomitent ciclosporina (vezi pct.4.3). In timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatina si ciclosporina, valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost in medie de 7 ori mai mari decat cele observate la voluntarii sanatosi (vezi tabelul 1). Administrarea concomitenta nu a afectat concentratiile plasmatice ale ciclosporinei.

Intr-un studiu efectuat la opt pacienti la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de mai mare de 50 ml/min, tratati cu o doza fixa de ciclosporina, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o crestere de 3,4 ori (interval cuprins intre 2,3 si 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu lotul de control compus din subiecti sanatosi, dintr-un alt studiu (n=17), la care s- a administrat doar ezetimib. Intr-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa, tratat cu ciclosporina si multe alte medicamente, a prezentat o crestere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu pacientii din grupul de control la care s-a administrat doar ezetimib.

Intr-un studiu clinic incrucisat, efectuat pe doua perioade de timp, la 12 subiecti sanatosi, administrarea zilnica a 20 mg ezetimib timp de 8 zile concomitent cu o doza unica de 100 mg ciclosporina in ziua 7 a dus la o crestere medie de 15% a ASC pentru ciclosporina (interval minus 10% pana la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doza unica de 100 mg de ciclosporina. Un studiu controlat cu privire la efectul administrarii concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporina la pacientii cu transplant renal nu a fost realizat.

Administrari concomitente nerecomandate

Inhibitori ai proteazelor

Cu toate ca nu se cunoaste exact mecanismul interactiunii, utilizarea concomitenta a unui inhibitor de proteaza poate determina o crestere puternica a concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi tabelul 1). De exemplu, intr-un studiu de farmacocinetica, administrarea concomitenta la voluntari tineri de rosuvastatina 10 mg si o combinatie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg si ritonavir 100 mg), a fost asociata cu o crestere de aproximativ trei ori, respectiv sapte ori, a ASC si, respectiv, Cmax a rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitenta de rosuvastatina si unele combinatii de inhibitori ai proteazelor poate fi luata in considerare numai dupa ajustarea atenta a dozelor de rosuvastatina, in functie de cresterea asteptata a concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1).

Inhibitori ai proteinelor de transport

Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzand transportorul hepatic de captare OATP1B1 si a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitenta a rosuvastatinei impreuna cu medicamente care inhiba activitatea proteinelor de transport poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei si la cresterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, si 4.5, Tabelul 1).

Fibrati

Administrarea concomitenta de rosuvastatina si gemfibrozil a determinat o crestere de 2 ori a Cmax si ASC pentru rosuvastatina (vezi pct.4.4).

Pe baza datelor obtinute din studiile de interactiune specifica nu sunt de asteptat interactiuni clinic semnificative in cazul administrarii concomitente de fenofibrat, cu toate acestea poate aparea o interactiune farmacodinamica.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alti fibrati si doze hipolipemiante (mai mare sau egal 1g/zi) de niacina (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie atunci cand sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil din cauza faptului ca acestia pot produce miopatie si in monoterapie. Doza de 40 mg/10 mg este contraindicata la utilizarea concomitenta a fibratilor (vezi pct. 4.3 si 4.4). De asemenea, acesti pacienti trebuie sa utilizeze doza initiala de 5 mg.

La pacientii la care se administreaza fenofibrat si ezetimib, medicii trebuie sa fie constienti de posibilele riscuri de colelitiaza si de afectiuni ale veziculei biliare (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Daca se suspecteaza o colelitiaza la un pacient care primeste ezetimib si fenofibrat, se recomanda investigarea vezicii biliare si tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct.4.8).

Administrarea concomitenta de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut moderat concentratiile totale ale ezetimibului (de aproximativ 1,5 si, respectiv, 1,7 ori). Administrarea concomitenta de ezetimib cu alti fibrati nu a fost studiata.Fibratii pot creste excretia de colesterol in bila, ceea ce poate duce la colelitiaza. In studiile la animale, ezetimibul a crescut uneori concentratia de colesterolul din bila prezenta in vezicula biliara, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc litogen asociat cu utilizarea terapeutica a ezetimibului.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza poate fi crescut la administrarea concomitenta de acid fusidic in forma farmacetica cu utilizare sistemica si statine. Mecanismul acestei interactiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacientii carora li se administreaza concomitent aceste medicamente.

Daca este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt pe durata tratamentului de acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Alte interactiuni

Antiacide

Administrarea concomitenta a antiacidelor scade viteza de absorbtie a ezetimibului, dar fara efecte asupra biodisponibilitatii ezetimibului. Aceasta scadere a ratei de absorbtie nu este considerata semnificativa clinic.

Administrarea simultana de rosuvastatina si o suspensie continand un antiacid cu hidroxid de aluminiu si magneziu a determinat scaderea concentratiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%.

Acest efect a fost mai mic atunci cand antiacidul a fost administrat la 2 ore dupa rosuvastatina. Nu a fost studiata importanta clinica a acestei interactiuni.

Anticoagulante

Intr-un studiu clinic efectuat la 12 adulti sanatosi de sex masculin, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei si a timpului de protrombina. Cu toate acestea, dupa punerea pe piata au existat raportari de crestere a raportului international standardizat (INR) la pacientii carora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarina sau fluindiona. In cazul in care ezetimib este administrat concomitent cu warfarina, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona, INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct.4.4).

Ca si in cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, initierea tratamentului sau cresterea dozei de rosuvastatina la pacienti tratati concomitent cu antagonisti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alt anticoagulant cumarinic) pot duce la cresterea International Normalised Ratio (INR). Intreruperea tratamentului sau scaderea dozelor de rosuvastatina poate duce la scaderea INR-ului. In astfel de situatii, se impune monitorizarea valorilor INR.

Eritromicina

Administrarea simultana de rosuvastatina si eritromicina a dus la scaderea cu 20% a ASC si scaderea cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Aceasta interactiune poate fi determinata de cresterea motilitatii intestinale de catre eritromicina.

Enzimele citocromului P450

Rezultatele din studiile in vitro si in vivo arata ca rosuvastatina nu este nici inhibitor si nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. In plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt asteptate interactiuni medicamentoase depinzand de metabolizarea mediata de citocromul P450. Nu s-au observat interactiuni clinic semnificative nici intre rosuvastatina si fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4) sau rosuvastatina si ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 si CYP3A4).

In studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizeaza medicamente. Nu s-a observat nicio interactiune farmacocinetica semnificativa clinic intre ezetimib si medicamente cunoscute a fi metabolizate de izoenzimele citocromului P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 sau N-acetiltransferaza.

Colestiramina

Administrarea concomitenta a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentratiei plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Scaderea progresiva a colesterolului de tip lipoproteina cu densitate mica (LDL-colesterol) determinate de administrarea concomitenta de ezetimib cu colestiramina poate fi diminuata de catre aceasta interactiune (vezi pct. 4.2).

Digoxina

Pe baza datelor obtinute din studiile de interactiune specifica, nu sunt de asteptat interactiuni clinic semnificative in cazul administrarii concomitente de digoxina.

Contraceptive orale/tratament de substitutie hormonala (HRT-hormone replacement therapy) Administrarea concomitenta de rosuvastatina si un contraceptiv oral a determinat cresterea ASC pentru etinilestradiol si norgestrel cu 26% si, respectiv, 34%. Aceasta crestere a concentratiilor plasmatice trebuie avuta in vedere cand se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetica pentru subiectii care utilizeaza concomitent rosuvastatina si HRT si, prin urmare, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, in studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizata la femei si a fost bine tolerata.

Interactiuni care necesita ajustarea dozei de rosuvastatina (vezi si Tabelul 1)

Atunci cand este necesara administrarea concomitenta de rosuvastatina si alte medicamente care determina cresterea cunoscuta a concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatina trebuie scazute. In cazul in care cresterea asteptata a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie initiat cu doza zilnica unica de 5 mg rosuvastatina. Doza zilnica maxima de rosuvastatina trebuie ajustata astfel incat concentratiile plasmatice de rosuvastatina asteptate sa nu depaseasca pe cele care apar dupa administrarea de rosuvastatina 40 mg pe zi, in monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitenta cu gemfibrozil, trebuie administrata o doza zilnica de 20 mg rosuvastatina (crestere de 1,9 ori a ASC) si de 10 mg rosuvastatina, in cazul administrarii concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (crestere de 3,1 ori a ASC).

Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excretia renala a rosuvastatinei, crescand riscul acumularii de rosuvastatina. Desi mecanismul exact nu este cunoscut, in unele cazuri, utilizarea concomitenta de ticagrelor si rosuvastatina a dus la scaderea functiei renale, cresterea nivelului plasmatic al CPK si rabdomioliza.

Daca medicamentul creste ASC pentru rosuvastatina de mai putin de 2 ori, nu este necesara scaderea dozei de initiere, insa este necesara precautie daca se creste doza de rosuvastatina la peste 20 mg.

Tabelul 1. Efectul administrarii concomitente a unor medicamente asupra concentratiilor plasmatice de rosuvastatina (ASC; in ordine descrescatoare a efectului) din studiile clinice publicate

Crestere de 2 ori sau mai mare a ASC pentru rosuvastatina

*Datele prezentate prin de x ori reprezinta un raport simplu intre administrarea concomitenta si monoterapia cu rosuvastatina. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezinta diferenta procentuala % relativa la monoterapia cu rosuvastatina.

Cresterea este indicata prin , iar scaderea, prin .

**In cazul unor studii clinice cu doze diferite de rosuvastatina, tabelul indica valoarea semnificativa.

ASC    =    aria    de    sub    curba                           

Urmatoarele substante/combinatii nu au avut un efect semnificativ clinic asupra ASC pentru rosuvastatina, la administrarea concomitenta: Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg, de trei ori pe zi, timp de 7 zile; Fluconazol 200 mg o data pe zi, timp de 11 zile; Fosamprenavir

700 mg/Ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, timp de 8 zile; Ketoconazol 200 mg, de doua ori pe zi, timp de 7 zile; Rifampicina 450 mg, o data pe zi, timp de 7 zile; Silimarina 140 mg, de trei ori pe zi, timp de 5 zile.

In studiile de interactiune clinica, ezetimibul nu a avut efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, in timpul administrarii concomitente. Cimetidina, administrata concomitent cu ezetimib, nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii ezetimibului.

Copii si adolescenti

Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti. Nu se cunoaste gradul de interactiune la copii si adolescenti.
 
Sarcina
Co-Roswera este contraindicat in sarcina si alaptare (vezi pct.4.3).

Sarcina

Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze metode contraceptive corespunzatoare.

Deoarece colesterolul si alti produsi ai biosintezei colesterolului sunt esentiali pentru dezvoltarea fatului, riscul potential al inhibarii HMG-CoA reductazei depaseste avantajul tratamentului in timpul sarcinii. Studiile la animale aduc informatii limitate despre toxicitatea asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Daca o pacienta ramane gravida in timpul administrarii acestui medicament, tratamentului trebuie intrerupt imediat.

Nu sunt disponibile date clinice asupra utilizarii ezetimibului in timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimibului in monoterapie nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embriofetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale (vezi pct.5.3).

Alaptarea

Co-Roswera nu trebuie utilizata in timpul alaptarii. Rosuvastatina se excreta in laptele de sobolan. Nu exista date privind excretia in laptele uman (vezi pct. 4.3).

Studiile la sobolan au aratat ca ezetimibul se excreta in laptele matern. Nu se cunoaste daca ezetimibul se excreta in laptele matern uman.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studii clinice privind efectele ezetimibului asupra fertilitatii la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolani masculi sau femele, iar rosuvastatina in doze mai mari a prezentat toxicitate testiculara la maimute si caini (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
Nu s-au efectuat studii care sa determine efectul administrarii rosuvastatinei sau ezetimibului asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut in vedere ca in timpul tratamentului pot sa apara ameteli.
 
Reactii adverse: Foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10), Frecvente (mai mare sau egal 1/100 la mai mic 1/10), Mai putin frecvente (1/1000 la mai mic 1/100), Rare (mai mare sau egal 1/10000 la mai mic 1/1000), Foarte rare (mai mic 1/10000), Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, in general, usoare si tranzitorii. In studiile clinice controlate, mai putin de 4% dintre pacientii tratati cu rosuvastatina au fost exclusi din cauza reactiilor adverse.

Profilul reactiilor adverse la rosuvastatina se bazeaza pe datele din studiile clinice si experienta vasta dupa punerea pe piata. Reactiile adverse pentru ezetimib au fost observate la pacientii tratati cu ezetimib (N = 2396) si la o incidenta mai mare decat placebo (N = 1159) sau la pacientii tratati concomitent cu ezetimib si o statina (N = 11308) si cu o incidenta mai mare decat statina, atunci cand ezetimibul este administrat in monoterapie (N = 9361). Reactiile adverse pentru ezetimib dupa punerea pe piata provin din rapoarte ale tratamentelor cu ezetimib, administrat fie in monoterapie, fie concomitent cu o statina.

[...]

Descrierea reactiilor adverse selectate

Efecte renale: proteinuria, evidentiata prin teste de tip "dipstick" si de cele mai multe ori de origine tubulara, a fost observata la pacientii tratati cu rosuvastatina. Modificari ale proteinelor urinare de la absente sau urme, la ++ sau mai mult, au fost observate la mai putin de 1% din pacienti, dupa o perioada de tratament cu 10 mg si 20 mg, si la aproximativ 3% din pacientii tratati cu 40 mg. O crestere minora a modificarilor de la absente sau urme la + s-a observat la doze de 20 mg. In majoritatea cazurilor, proteinuria a scazut sau a disparut spontan in timpul tratamentului si nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afectiune renala acuta sau progresiva.

La pacientii tratati cu rosuvastatina a fost observata hematurie, insa studiile clinice au aratat ca aparitia este rara.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: la pacientii tratati cu rosuvastatina la toate dozele, dar mai frecvent la doze mai mare de 20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicata, miopatia (inclusiv miozita), si, rareori, rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta.

La un numar mic de pacienti tratati cu rosuvastatina s-a observat cresterea concentratiilor plasmatice de CK proportional cu doza; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii. In cazul in care concentratiile plasmatice de CK sunt crescute (mai mare de 5 ori LSN), tratamentul trebuie intrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: ca si in cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un numar mic de pacienti tratati cu rosuvastatina s-a observat cresterea transaminazelor proportional cu doza; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise urmatoarele reactii adverse:

• Disfunctii sexuale
• Cazuri exceptional de rare de pneumonie interstitiala, mai ales in cazul unui tratament indelungat (vezi pct. 4.4).

Incidenta cazurilor de rabdomioliza, reactii adverse renale severe si reactii adverse hepatice (reprezentate mai ales de cresterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Rezultatele testelor de laborator

In studiile clinice controlate cu ezetimib, incidenta cresterilor semnificative clinic ale valorilor transaminazelor serice (ALT si/sau AST mai mare sau egal 3 X LSVN, consecutive) a fost similara intre ezetimib (0,5%) si placebo (0,3%). In studiile de administrare concomitenta, incidenta a fost de 1,3% pentru pacientii tratati cu ezetimib administrat concomitent cu o statina si 0,4% pentru pacientii tratati numai cu o statina. Aceste cresteri au fost in general asimptomatice, nu s-au asociat cu colestaza si au revenit la valorile initiale spontan sau dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

In studiile clinice cu ezetimib, CPK mai mare de 10 X LSN a fost raportat la 4 din 1674 (0,2%) pacienti carora li s-a administrat ezetimib in monoterapie fata de 1 din 786 (0,1%) pacienti carora li s-a administrat placebo si la 1 din 917 (0,1% ezetimib plus o statina fata de 4 din 929 (0,4%) pacienti li s-a administrat numai o statina. Nu a existat cazuri suplimentare de miopatie sau de rabdomioliza asociate cu utilizarea ezetimib in comparatie cu bratul de control relevant (placebo sau statina in monoterapie) (vezi pct.4.4).

Copii si adolescenti
Cresterea creatinkinazei de peste 10 x LSN si simptomele musculare dupa efort fizic sau cresterea activitatii fizice au fost observate mai frecvent intr-un studiu clinic de 52 saptamani, in care s-au facut comparatii intre copii si adulti (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul sigurantei rosuvastatinei a fost similar la copii si adolescenti, comparativ cu adultii.

Intr-un studiu cu ezetimib care a inclus pacienti copii cu varste cuprinse intre 6 si 10 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota sau hipercolesterolemie non- familiala (n = 138), s-au observat cresteri ale ALT si/sau AST ( 3X LSN consecutive) la 1,1% (1 pacient) dintre pacientii tratati cu ezetimib, comparativ cu 0% in grupul placebo. Nu au existat cresteri ale CPK ( 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
 
Supradozaj
In caz de supradozaj, trebuie efectuat tratament simptomatic si masuri de sustinere a functiilor organismului.

Rosuvastatina

Functiile hepatice si nivelurile CK trebuie monitorizate. Hemodializa este putin probabil sa fie benefica.

Ezetimib

In studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi, la 15 subiecti sanatosi timp de pana la 14 zile sau 40 mg/zi la 18 pacienti cu hipercolesterolemie primara, timp de pana la 56 de zile, a fost in general bine tolerata.

La animale, nu s-a observat toxicitate dupa doze orale unice de ezetimib de 5000 mg/kg la sobolani si soareci si de 3000 mg/kg la caini.

Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj cu ezetimib. Majoritatea acestora nu au fost asociate cu reactii adverse. Reactiile adverse raportate nu au fost severe.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: agenti hipolipemianti, inhibitori ai HMG-CoA reductazei in combinatie cu alti agenti hipolipemianti, codul ATC: C10BA06.

Rosuvastatina

Mecanism de actiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv si competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie in procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de actiune al rosuvastatinei este ficatul, organul tinta pentru scaderea colesterolului.

Rosuvastatina creste numarul receptorilor LDL de pe suprafata celulelor hepatice, crescand captarea si catabolismul LDL si inhiba sinteza hepatica de VLDL, reducand in acest mod numarul total al particulelor de VLDL si LDL.

Efecte farmacodinamice

Rosuvastatina scade concentratiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total si trigliceride si creste HDL-colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.

Tabelul 3. Raspunsul pacientilor cu hipercolesterolemie primara (tip IIa si IIb) in functie de doza (modificarea procentuala medie fata de valoarea initiala ajustata)

Efectul terapeutic se obtine intr-o saptamana de la inceperea tratamentului si 90% din raspunsul maxim este atins dupa 2 saptamani. Raspunsul maxim este atins de obicei dupa 4 saptamani si se mentine ulterior.

Eficacitate si siguranta clinica

Rosuvastatina este eficace la adultii cu hipercolesterolemie, cu si fara hipertrigliceridemie, indiferent de rasa, sex sau varsta si la anumite grupe speciale de pacienti cum sunt diabeticii, sau pacientii cu hipercolesterolemie familiala.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de faza III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacientilor cu hipercolesterolemie de tip IIa si IIb (valoarea initiala medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci cand tratamentul a urmarit atingerea valorilor tinta recomandate de catre Societatea Europeana de Ateroscleroza (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacientii tratati cu 10 mg au atins nivelele tinta recomandate de EAS pentru LDL-C (mai putin de 3 mmol/l).

Intr-un studiu mare care a inclus 435 pacienti cu hipercolesterolemie familiala - forma heterozigota au fost tratati cu rosuvastatina in doze intre 20 mg si 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici si asupra valorilor tinta terapeutice. Dupa cresterea treptata pana la o doza zilnica de 40 mg (la 12 saptamani de tratament), concentratia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienti au atins valorile recomandate pentru LDL-C de catre EAS (mai putin de 3 mmol/l).

Intr-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienti cu hipercolesterolemie familiala - forma homozigota au fost evaluati privind raspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg rosuvastatina. In toata populatia, scaderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

Ezetimib

Mecanism de actiune

Ezetimib inhiba absorbtia intestinala a colesterolului. Ezetimibul este activ dupa administrare orala si are un mecanism de actiune care difera de cel al altor clase de substante active cu efect hipolipemiant (de exemplu statine, chelatori ai acizilor biliari [rasini], derivati de acid fibric si stanoli din plante).

Tinta moleculara a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-PiCPK C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de captarea intestinala a colesterolului si fitosterolilor.

Ezetimib se localizeaza la nivelul marginii in perie a intestinului subtire si inhiba absorbtia colesterolului, ducand la scaderea aportului de colesterol intestinal catre ficat; statinele reduc sinteza hepatica de colesterol si, impreuna, aceste mecanisme distincte asigura o scadere suplimentara a colesterolului. Intr-un studiu clinic cu durata de 2 saptamani efectuat la 18 pacienti cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbtia intestinala a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

Efecte farmacodinamice

Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbtiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbtia colesterolului marcat cu [14C] fara a avea un efect asupra absorbtiei trigliceridelor, acizilor grasi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A si D.

Administrarea ezetimibului concomitent cu o statina este eficienta in reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare la pacientii cu boala coronariana si antecedente de sindrom coronarian acut.

Eficacitate si siguranta clinica

In studiile clinice controlate, ezetimib administrat fie in mototerapie sau in combinatie cu o statina a redus semnificativ valorile de colesterol total (CT), LDL-colesterol (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) si trigliceride (TG) a crescut HDL-colesterolul (HDL-C) la pacientii cu hipercolesterolemie.

Hipercolesterolemie primara

Intr-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 saptamani, 240 de pacienti cu hipercolesterolemie, tratati anterior cu statina in monoterapie, la care nu s-a atins criteriul de evaluare

a eficacitatii tratamentului pentru LDL-C, conform National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 pana la 4,1 mmol/l [100 pana la 160 mg/dl], in functie de valorile de baza initiale) au fost distribuiti randomizat pentru tratament cu ezetimib 10 mg sau administrare de placebo, suplimentar fata de tratamentul lor in curs cu statina.

Dintre pacientii tratati cu statina si care nu isi atinsesera criteriul de evaluare a eficacitatii tratamentului de aducere a valorilor LDL-C la cele initiale (~ 82%), semnificativ mai multi pacienti din grupul de tratament cu ezetimib si statina au atins valorile LDL-C la finalul studiului, comparativ cu pacientii din grupul cu administrare de placebo, 72% si respectiv 19%.

Reducerea valorilor LDL-C pentru ezetimib sau placebo a fost, de asemenea, semnificativ diferita pentru cele doua grupuri (25% si, respectiv 4%). In plus, ezetimibul, administrat concomitent cu statina, a scazut semnificativ CT, Apo B, si TG si a crescut HDL-C, comparativ cu placebo.

In plus, ezetimibul, adaugat la terapia cu statine in curs de desfasurare, a scazut semnificativ CT, Apo B, TG si a crescut HDL-C, comparativ cu placebo. Ezetimibul sau placebo adaugat la terapia cu statina a redus valorile medii ale proteinei C reactive cu 10% sau 0% fata de valoarea initiala.