Indicatii
Colistina Atb este indicata la adulti, copii si adolescenti, inclusiv la nou-nascuti, pentru tratamentul infectiilor severe cauzate de agenti patogeni Gram negativi aerobi selectionati la pacienti cu optiuni de tratament limitate (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 si 5.1).
Trebuie luate in considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antibacteriene.
Dozaj
Doza care trebuie administrata si durata tratamentului trebuie sa tina seama de gravitatea infectiei, precum si de raspunsul clinic. Trebuie respectate indicatiile terapeutice.
Doza este exprimata in unitati internationale (UI) de colistimetat de sodiu (CMS). La sfarsitul acestei sectiuni este inclus un tabel de conversie din CMS exprimata in UI in mg de CMS, precum si in mg de activitate a colistinei baza (CBA).
Doze
Urmatoarele recomandari cu privire la doze se fac pe baza datelor de farmacocinetica limitate la pacientii in stare critica (vezi pct 4.4):
Adulti si adolescenti
Doza de intretinere este de 9 MUI/zi divizata in 2-3 doze.( MUI = milioane UI)
La pacientii in stare critica, trebuie administrata o doza de incarcare de 9 MUI.
Intervalul de timp cel mai potrivit pentru administrarea primei doze de intretinere nu a fost stabilit.
Modelele experimentale sugereaza ca pot fi necesare, in anumite cazuri, doze de incarcare si de intretinere de pana la 12 MUI la pacientii cu functie renala normala. Experienta clinica cu astfel de doze este insa extrem de limitata, iar siguranta nu a fost stabilita.
Doza de incarcare se aplica la pacientii cu functie renala normala si insuficienta renala, inclusiv la pacienti cu terapie de substitutie renala.
Insuficienta renala:
In insuficienta renala este necesara ajustarea dozei, dar datele farmacocinetice disponibile pentru pacientii cu insuficienta renala sunt foarte limitate.
Urmatoarele ajustari ale dozelor sunt sugerate ca si model orientativ.
La pacientii cu un clearance de creatinina mai putin de 50 ml/min este recomandata reducerea dozelor:
Se recomanda o schema cu doua administrari pe zi.
| Clearance al creatininei (ml/min) | Doza zilnica |
| mai putin de 50-30 | 5,5-7,5 MUI |
| mai putin de 30-10 | 4,5-5,5 MUI |
| mai putin de 10 | 3,5 MUI |
MUI = milioane UI
Hemodializa si hemo(dia)filtrare continua
Colistina pare sa fie dializabila prin hemodializa conventionala si hemo(dia)filtrare continua venovenoasa (HFCVV, HDFCVV). Exista date extrem de limitate din studiile populationale de farmacocinetica la un numar foarte mic de pacienti cu terapie de substitutie renala. Nu pot fi facute recomandari ferme cu privire la doza. Ar putea fi luate in considerare urmatoarele scheme de administrare.
Hemodializa (HD)
Zilele fara HD: 2,25 MUI/zi (2,2-2,3 MUI/zi).
Zilele cu HD: 3 MUI/zi in zilele cu hemodializa, de administrat dupa sedinta de HD. Se recomanda o schema cu doua administrari pe zi.
HFCVV/HDFCVV
Ca si pacientii cu functie renala normala. Se recomanda o schema cu trei administrari pe zi.
Insuficienta hepatica
Nu exista date la pacientii cu insuficienta hepatica. Se recomanda prudenta la administrarea colistimetatului de sodiu la acesti pacienti.
Pacienti varstnici
Nu sunt considerate necesare ajustari ale dozelor la pacientii in varsta cu functie renala normala.
Copii si adolescenti
Datele care sustin schema de administrare la copii si adolescenti sunt foarte limitate. Atunci cand se selecteaza doza ar trebui sa fie luata in considerare maturitatea renala. Doza trebuie sa se bazeze pe greutatea corporala.
Copii si adolescenti ≤ 40 kg
75.000-150.000 UI/kg/zi, divizate in 3 doze.
Pentru copii si adolescenti cu o greutate corporala de peste 40 kg, ar trebui luata in considerare schema de administrare recomandata pentru adulti.
Utilizarea unor doze> 150.000 UI/kg/zi a fost raportata la copiii cu fibroza chistica.
Nu exista date referitoare la utilizarea sau valoarea unei doze de incarcare la copii in stare critica.
Nu au fost stabilite recomandari de doze la copiii cu insuficienta renala.
Administrarea intratecala si intraventriculara
Pe baza datelor limitate, urmatoarele doze sunt recomandate la adulti:
Cale de administrare intraventriculara: 125.000 UI/zi
Dozele administrate intratecal nu trebuie sa le depaseasca pe cele recomandate pentru utilizarea intraventriculara.
Nu se poate face nicio recomandare specifica cu privire la doza la copii si adolescenti in ceea ce priveste administrarea intratecala si intraventriculara.
Mod de administrare
Colistina Atb este administrata intravenos sub forma de perfuzie lenta timp de 30 - 60 de minute. Colistimetatul de sodiu va fi hidrolizat in substanta activa colistina in solutie apoasa. Pentru prepararea dozelor, in special in cazul in care sunt necesare mai multe flacoane, reconstituirea dozei necesare trebuie sa fie efectuata in conditii aseptice stricte (vezi pct. 6.6).
Tabel de conversie a dozelor:
In UE, doza de colistimetat de sodiu (CMS) trebuie prescrisa si administrata numai in unitati internationale (UI). Eticheta produsului precizeaza numarul de UI pe flacon.
Din cauza diferitelor exprimari ale dozei in termeni de potenta au aparut confuzii si erori de administrare a medicamentului. In SUA si in alte parti ale lumii, doza este exprimata in miligrame de activitate a colistinei baza (mg CBA).
Urmatorul tabel de conversie este pregatit pentru informatii si valorile trebuie considerate numai nominale si aproximative.
Tabel de conversie CMS
| Potenta | ≈ masa CMS (mg)* | |
| UI | ≈ mg CBA | |
| 12.500 | 0,4 | 1 |
| 150.000 | 5 | 12 |
| 1.000.000 | 34 | 80 |
| 4.500.000 | 150 | 360 |
| 9.000.000 | 300 | 720 |
* Potenta nominala a substantei medicamentoase = 12.500 UI/mg
Contraindicatii
Hipersensibilitate la colistina, colistimetat de sodiu, polimixina B.
Atentionari
Trebuie luata in considerare administrarea concomitenta intravenoasa a colistimetatului de sodiu cu un alt agent antibacterian, ori de cate ori acest lucru este posibil, tinand seama de sensibilitatile ramase ale agentului (agentilor) patogen(i) in tratament. Pe masura ce dezvoltarea rezistentei la colistina administrata
intravenos a fost raportata in special atunci cand este utilizata in monoterapie, trebuie luata in considerare administrarea concomitenta cu alti agenti antibacterieni pentru a preveni dezvoltarea rezistentei.
Exista date clinice limitate privind eficacitatea si siguranta colistimetatului de sodiu administrat intravenos. Dozele recomandate, la toate subpopulatiile de pacienti, se bazeaza in egala masura pe date limitate (clinice si farmacocinetice/farmacodinamice). In special, exista date limitate privind siguranta pentru utilizarea de doze mari (> 6 MUI/zi) si utilizarea unei doze de incarcare, precum si pentru populatii speciale (pacienti cu insuficienta renala si la copii si adolescenti).
Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat numai atunci cand alte antibiotice, mai frecvent prescrise, nu sunt eficiente sau nu sunt adecvate.
Monitorizarea functiei renale trebuie efectuata la inceputul tratamentului si in mod regulat in timpul tratamentului, la toti pacientii. Doza de colistimetat de sodiu trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct 4.2). Pacientii hipovolemici sau cei care primesc alte medicamente potential nefrotoxice au un risc crescut de nefrotoxicitate determinata de colistina (vezi pct 4.5 si 4.8). In unele studii, nefrotoxicitatea a fost raportata a fi asociata cu doza cumulata si cu durata tratamentului.
Raportul dintre beneficiul determinat de durata prelungita a tratamentului si riscul potential crescut de toxicitate renala trebuie cantarit cu atentie.
Se recomanda prudenta in cazul administrarii colistimetatului de sodiu la sugari cu varsta < de 1 an, deoarece functia renala nu este pe deplin matura in aceasta grupa de varsta. In plus, efectul functiei renale si metabolice imature privind transformarea colistimetatului de sodiu in colistina nu este cunoscut.
In cazul aparitiei unei reactii alergice, tratamentul cu colistimetat de sodiu trebuie intrerupt si trebuie adoptate masurile adecvate.
Concentratiile plasmatice mari de colistimetat de sodiu, care pot fi asociate cu supradozajul sau cu esecul de a reduce doza la pacientii cu insuficienta renala, au fost raportate ca determina efecte neurotoxice, cum sunt parestezii faciale, slabiciune musculara, vertij, tulburari de vorbire, instabilitate vasomotorie, tulburari de vedere, confuzie, psihoza si apnee.
Pacientii la care apar parestezii periorale si la nivelul extremitatilor, care sunt semne de supradozaj, trebuie monitorizati (vezi pct 4.9).
Colistimetatul de sodiu este cunoscut ca reduce eliberarea presinaptica de acetilcolina la nivelul jonctiunii neuro-musculare si trebuie utilizat cu cea mai mare precautie si numai daca este absolut necesar la pacientii cu miastenia gravis.
Stopul respirator a fost raportat dupa administrarea intramusculara de colistimetat de sodiu.
Insuficienta renala creste posibilitatea aparitiei apneei si blocajului neuromuscular dupa administrarea de colistimetat de sodiu.
Colistimetatul de sodiu trebuie utilizat cu precautie extrema la pacientii cu porfirie.
Colita asociata administrarii de antibiotice si colita pseudomembranoasa au fost raportate aproape la toti agentii antibacterieni si pot sa apara si dupa administrarea de colistimetat de sodiu. Severitatea acestora poate varia de la usoara la amenintatoare de viata. Este important sa se ia in considerare acest diagnostic la pacientii care prezinta diaree in timpul sau dupa utilizarea de colistimetat de sodiu (vezi pct 4.8).
Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului si administrarea unui tratament specific pentru
Clostridium difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhiba peristaltismul.
Colistimetatul de sodiu administrat intravenos nu traverseaza bariera hematoencefalica intr-o masura relevanta clinic. Administrarea intratecala sau intraventriculara de colistimetat de sodiu in tratamentul meningitei nu a fost investigata sistematic in studii clinice si este sustinuta numai de raportari de cazuri. Datele in ceea ce priveste schema de administrare sunt foarte limitate. Efectul advers cel mai frecvent observat dupa administrarea CMS a fost meningita aseptica (vezi pct 4.8).
Interactiuni
Utilizarea concomitenta de colistimetat de sodiu administrat intravenos cu alte medicamente potential nefrotoxice sau neurotoxice trebuie efectuata cu mare precautie.
Utilizarea concomitenta a colistimetatului de sodiu administrat in alte forme trebue efectuata cu mare precautie deoarece experienta existenta este mica si exista posibilitatea de toxicitate cumulata.
Nu au fost efectuate studii de interactiune in vivo. Mecanismul de conversie a colistimetatului de sodiu in substanta activa, colistina, nu este caracterizat. Mecanismul de clearance al colistinei, inclusiv gestionarea renala, este la fel de necunoscut. Colistimetatul de sodiu sau colistina nu a indus activitatea niciunei enzime P 450 (CYP) testate (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 si 3A4/5) in studiile efectuate in vitro in hepatocitele umane.
Potentialul de interactiuni medicamentoase trebuie avut in vedere atunci cand Colistina Atb este administrata concomitent cu medicamente cunoscute ca inhiba sau induc enzimele care metabolizeaza medicamente sau cu medicamente care reprezinta un substrat pentru mecanismele de transport renale.
Avand in vedere efectele colistinei cu privire la eliberarea de acetilcolina, relaxante musculare non- depolarizante trebuie utilizate cu precautie la pacientii carora li se administreaza colistimetat de sodiu, deoarece efectele acestora ar putea fi prelungite (vezi pct 4.4).
Administrarea concomitenta de colistimetat de sodiu si macrolide, cum sunt azitromicina si claritromicina sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina si ciprofloxacina, trebuie efectuata cu precautie la pacientii cu miastenia gravis (vezi pct 4.4).
Sarcina
Studiile la animale nu au evidentiat efecte teratogene, dar datele sunt insuficiente in ceea ce priveste efectul colistinei asupra functiei de reproducere si a dezvoltarii fetale (vezi pct. 5.3.).
Nu exista date concludente in ceea ce priveste utilizarea de colistina la femeile gravide. Studii realizate cu o doza unica administrata in timpul sarcinii au aratat ca colistina traverseaza bariera placentara. Astfel poate exista riscul de fetotoxicitate daca se administreaza doze repetate de colistina la femeile gravide.
Colistina Atb se va utiliza in timpul sarcinii doar daca beneficiul asteptat la mama depaseste riscul potential la fat.
Alaptarea
Colistina se excreta in laptele matern. Nu se recomanda administrarea de colistina la femeile care alapteaza.
Condus auto
In timpul administrarii parenterale de colistina, acesta poate determina neurotoxicitate cu posibilitatea aparitiei de ameteli, confuzie sau tulburari vizuale. Daca apar aceste reactii, pacientii nu trebuie sa conduca vehicule sau sa foloseasca utilaje.
Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt disfunctiile renale si mult mai rar insuficienta renala, de cele mai multe ori ca urmare a utilizarii unor doze mai mari decat cele recomandate la pacientii cu functie renala normala sau ca urmare a reducerii necorespunzatoare a dozelor la pacientii cu disfunctii renale sau care primesc si alte medicamente nefrotoxice. Acestea sunt reversibile de obicei la intreruperea tratamentului, dar in cazuri rare poate fi necesara o interventie terapeutica.
Supradozajul sau reducerea inadecvata a dozelor la pacientii cu disfunctie renala asociate cu concentratii serice crescute de colistimetat de sodiu pot conduce la instalarea unor efecte neurotoxice, parestezii faciale, slabiciune musculara, vertij, instabilitate vasomotorie, tulburari de vedere, confuzie, psihoza sau apnee.
Utilizarea concomitenta de miorelaxante sau antibiotice cu efecte neurotoxice similare poate conduce, de asemenea, la instalarea neurotoxicitatii. Reducerea dozei de colistimetat de sodiu poate reduce simptomele. Este posibil sa apara reactii de hipersensibilitate de tip eruptie cutanata tranzitorie. In acest caz, tratamentul cu colistimetat de sodiu trebuie intrerupt.
Reactiile adverse sunt prezentate in tabelul de mai jos pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa aparitiei. Categoriile de frecventa folosite sunt definite conform MedDRA astfel: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si mai putin de1/10); mai putin frecvente (1/1.000 si mai putin de 1/100); rare (1/10.000 si mai putin de 1/1.000) si foarte rare (mai putin de1/10.000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Baza de date MedDRA peaparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactie adversă |
| Tulburari ale sistemului nervos | Foarte frecvente | Neurotoxicitate (iritabiliate, parestezie periorală, si amortirea extremitatilor, somnolenta, tulburari vizuale) |
| Cu frecventa necunoscuta | Ataxie, vertij | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Cu frecventa necunoscuta | Apnee, stop respirator |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Foarte frecvente | Disfunctie renala manifestata prin cresterea creatininei serice/cresterea ureeiserice/scaderea clearance-ului la creatinina |
| Rare | Insuficienta renala | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: | Cu frecventa necunoscuta | Urticarie, eruptii cutanate tranzitorii |
| Foarte frecvente | Prurit | |
| Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv | Cu frecventa necunoscuta | Bloc neuromuscular, slabiciune musculara. |
| Tulburari vasculare | Cu frecventa necunoscuta | Hiperemie faciala |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Cu frecventa necunoscuta | Durere si iritatie la locul deinjectare |
| Tulburari ale sistemuluiimunitar | Cu frecventa necunoscuta | Reactii anafilactice, febra medicamentoasa |
| Tulburari psihice | Cu frecventa necunoscuta | Psihoza, confuzie |
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Supradozajul poate determina bloc neuromuscular caracterizat prin parestezii, confuzie, slabiciune, ataxie, nistagmus, tulburari de vorbire, oboseala musculara, apnee si chiar stop respirator. De asemenea poate determina insuficienta renala acuta caracterizata prin scaderea productiei de urina si cresterea concentratiei serice a creatininei si a ureei.
Tratamentul supradozajului
In caz de supradozaj se va intrerupe imediat administrarea colistinei. Nu exista un antidot specific. Tratamentul este simptomatic. Se pot avea in vedere si metode de crestere a eliminarii colistinei, de exemplu diureza osmotica cu manitol, dializa peritoneala sau hemodializa.
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene, polimixine., codul ATC: J01XB01
Mecanism de actiune
Colistina este un agent antibacterian de tip polipeptida ciclica care apartine grupului polimixine. Polimixinele actioneaza prin deteriorarea membranei celulare si efectele fiziologice rezultate sunt letale pentru bacterii. Polimixinele sunt selective pentru bacterii Gram-negative aerobe, care au o membrana externa hidrofoba.
Rezistenta
Bacteriile rezistente sunt caracterizate prin modificarea gruparilor fosfat lipopolizaharidice, care sunt substituite cu etanolamina sau aminoarabinoza. Bacteriile Gram-negative cu rezistenta naturala, precum Proteus mirabilis si Burkholderia cepacia, au prezentat o inlocuire completa a fosfatului de lipide cu etanolamina sau aminoarabinoza.
Este de asteptat aparitia rezistentei incrucisate intre colistina (polimixina E) si polimixina B.
Avand in vedere ca mecanismul de actiune al polimixinelor este diferit de cel al altor agenti antibacterieni, nu ar fi de asteptat ca rezistenta la colistina si polimixina datorata mecanismului de mai sus sa determine si rezistenta la alte clase de medicamente.
Relatia farmacocinetica/farmacodinamie
S-a raportat ca polimixinele au un efect bactericid dependent de concentratie asupra bacteriilor sensibile. fASC/CMI este considerata a fi corelat cu eficacitatea clinica.
Valori critice EUCAST
| Sensibilitate (S) | Rezistenta (R) | |
| Acinetobacter | S≤2 | R>2 mg/l |
| Enterobacteriaceae | S≤2 | R>2 mg/l |
| Pseudomonas spp | S≤4 | R>4 mg/l |
Valorile critice se aplica la doza de 2-3 MUI x 3. Poate fi necesara o doza de incarcare (9 MUI).
Sensibilitate
Prevalenta rezistentei dobandite poate varia geografic si in timp pentru speciile selectate, iar informatiile locale despre rezistenta sunt de dorit, mai ales atunci cand se trateaza infectii severe. Daca este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci cand prevalenta locala a rezistentei este de asa natura incat utilitatea medicamentului, cel putin in anumite tipuri de infecti, este discutabila.
| Specii frecvent sensibile |
| Acinetobacter baumannii |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella spp |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Specii pentru care rezistenta dobandita poate fi o problema |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Achromobacter xylosoxidans (cunoscut anterior ca Alcaligenes xylosoxidans) |
| Organisme cu rezistenta naturala |
| Burkholderia cepacia si speciile inrudite |
| Proteus spp |
| Providencia spp |
| Serratia spp |
Proprietati farmacocinetice
Informatiile asupra farmacocineticii colistimetatului de sodiu (CMS) si colistinei sunt limitate. Exista indicii ca farmacocinetica la pacientii in stare critica difera de cea la pacientii cu dereglare fiziologica mai putin severa si la voluntari sanatosi. Urmatoarele date sunt bazate pe studii folosind HPLC pentru a determina concentratiile plasmatice de CMS/colistina.
Dupa perfuzia de colistimetat de sodiu, substanta inactiva este convertita in substanta activa, colistina. Concentratiile plasmatice maxime de colistina s-a demonstrat ca apar cu o intarziere de pana la 7 ore dupa administrarea de colistimetatului de sodiu la pacientii in stare critica.
Distributie
Volumul de distributie a colistinei la subiectii sanatosi este scazut si corespunde aproximativ cu lichidul extracelular (ECF). Volumul de distributie este semnificativ crescut la subiectii stare critica. Legarea de proteinele plasmatice este moderata si scade la concentratii mai mari. In absenta inflamatiei meningeale, patrunderea in lichidul cefalorahidian (LCR) este minima, dar creste in prezenta inflamatiei meningeale.
Atat CMS, cat si colistina prezinta o farmacocinetica liniara in intervalul de doze relevante clinic. Eliminare
Se estimeaza ca aproximativ 30% din colistimetatul de sodiu este transformat in colistina la subiectii sanatosi, clearance-ul sau este dependent de clearance-ul creatininei si, pe masura ce functia renala scade, o portiune mai mare de CMS este convertit in colistina. La pacientii cu functie renala foarte slaba (clearance creatinina mai putin de 30 ml/min), gradul de conversie ar putea fi la crescut pana la 60 si 70%. CMS este eliminat in principal de rinichi prin filtrare glomerulara. La subiectii sanatosi, intre 60% si 70% din CMS este excretat nemodificat in urina in 24 de ore.
Eliminarea de colistina activa este incomplet caracterizata. Colistina sufera o reabsorbtie tubulara renala masiva si poate fi eliminata non-renal sau prezinta o metabolizare renala cu potential de acumulare renala. Clearance-ul de colistina este scazut in insuficienta renala, posibil din cauza conversiei crescute de CMS.
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a colistinei la subiectii sanatosi si la cei cu fibroza chistica este raportat a fi in jur de 3 ore si respectiv 4 ore, cu un clearance total de aproximativ 3 l/ora.
La pacientii in stare critica, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost raportat a fi prelungit la aproximativ 9-18 ore.
Date preclinice de siguranta
Datele privind genotoxicitate determinata de colistina sunt limitate.
Nu exista date privind carcinogenitatea. Colistina determina aberatii cromozomiale pe limfocitele umane, in vitro. Acest efect poate fi legat de reducerea indexului mitotic. Studii asupra functiei de reproducere la sobolani si la soareci nu au indicat proprietati teratogene. Totusi, colistina administrata intramuscular in doze cuprinse intre 4,15 si 9,3 mg/kg pe perioada organogenezei la iepuri determina modificari la nivelul picioarelor (talipes varus) la 2,6 – 2,9% dintre feti. Aceste doze reprezinta de 0,5-1,2 ori doza maxima zilnica recomandata la om.