Converide 300mg/12.5mg, 28 comprimate filmate, Medochemie

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

Aceasta combinatie in doza fixa este indicata la pacientii adulti a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu irbesartan sau cu hidroclorotiazida, administrate in monoterapie (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Converide se poate administra o data pe zi, cu sau fara alimente.

Se poate recomanda cresterea treptata a dozelor prin administrarea separata a fiecarui component (adica irbesartan si hidroclorotiazida).

Cand este adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luata in considerare trecerea directa de la monoterapie la combinatiile in doze fixe:

Converide 150 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu hidroclorotiazida sau cu irbesartan 150 mg, in monoterapie.

Converide 300 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacientii insuficient controlati terapeutic cu irbesartan 300 mg sau cu Converide 150 mg/12,5 mg.

Converide 300 mg/25 mg poate fi administrat la pacientii insuficient controlati terapeutic cu Converide 300 mg/12,5 mg.

Nu se recomanda doze mai mari de 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazida o data pe zi.

Cand este necesar, Converide se poate asocia cu un alt medicament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala:

Din cauza prezentei hidroclorotiazidei in compozitia sa, Converide nu se recomanda la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min). La aceasta grupa de pacienti, diureticele de ansa sunt de preferat tiazidelor. La pacientii cu insuficienta renala al caror clearance al creatininei este 30 ml/min, nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Insuficienta hepatica:

Converide nu este indicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa. Tiazidele trebuie folosite cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica. Nu este necesara ajustarea dozelor de Converide la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.3).

Varstnici:

Nu este necesara ajustarea dozei de Converide la persoanele varstnice.

Copii si adolescenti:

Nu se recomanda utilizarea Converide la copii si adolescenti, deoarece siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orala.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la alte substante derivate de sulfonamida (hidroclorotiazida este o substanta derivata de

sulfonamida);

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min)

Hipokaliemie refractara, hipercalcemie

Insuficienta hepatica severa, ciroza biliara si colestaza

Administrarea concomitenta a Converide cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (rata filtrarii glomerulare (RFG) mai mic de 60 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Atentionari
Hipotensiune arteriala - Pacienti cu depletie de volum: Converide a fost asociat rareori cu hipotensiune arteriala simptomatica la pacientii hipertensivi care nu au alti factori de risc pentru hipotensiune arteriala. Hipotensiunea arteriala simptomatica poate sa apara la pacientii cu depletie de

volum si/sau de sodiu, dupa tratament sustinut cu diuretice, dieta cu restrictie de sare, diaree sau varsaturi. Astfel de stari trebuie corectate inaintea initierii tratamentului cu Converide.

Stenoza a arterei renale - Hipertensiune arteriala renovasculara: exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala la pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional, daca acestia sunt tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II. Poate fi anticipat un efect similar pentru Converide, cu toate ca nu a fost dovedit.

Insuficienta renala si transplant renal: atunci cand Converide este utilizat la pacienti cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului, creatininei si acidului uric. Nu exista experienta privind administrarea Converide la pacienti cu transplant renal recent. Converide nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Retentia azotata asociata diureticelor tiazidice poate sa apara la pacientii cu insuficienta renala. Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala al caror clearance al creatininei este 30 ml/min. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei 30 ml/min, dar mai mic de 60 ml/min), aceasta combinatie in doza fixa trebuie administrata cu prudenta.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA):

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1). Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu

nefropatie diabetica.

Insuficienta hepatica: tiazidele trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu afectiune hepatica evolutiva, deoarece chiar si modificarile minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot declansa coma hepatica. Nu exista experienta clinica privind utilizarea Converide la pacienti cu insuficienta hepatica.

Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva: ca si in cazul altor vasodilatatoare, se recomanda precautie speciala la pacientii cu stenoza aortica sau mitrala sau cu cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar: in general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la medicamentele antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, nu se recomanda folosirea Converide.

Efecte metabolice si endocrine: tratamentul cu tiazide poate afecta toleranta la glucoza. La pacientii diabetici, poate fi necesara ajustarea dozelor de insulina sau de antidiabetice orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest in timpul tratamentului cu tiazide.

Tratamentul cu diuretice tiazidice s-a asociat cu cresteri ale concentratiilor plasmatice de colesterol si trigliceride; cu toate acestea, pentru doza de 12,5 mg hidroclorotiazida continuta de Converide nu s-au raportat asemenea efecte sau acestea au fost minime.

La anumiti pacienti tratati cu tiazide, poate sa apara hiperuricemie sau poate fi declansat un atac de guta.

Dezechilibru electrolitic: ca in cazul oricarui pacient tratat cu diuretice, este necesara determinarea periodica a electrolitilor plasmatici, la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Semnele de avertizare care preced dezechilibrul hidric sau electrolitic sunt uscaciunea gurii, setea, slabiciunea, letargia, somnolenta, nelinistea, durerea sau crampele musculare, oboseala musculara, hipotensiunea arteriala, oliguria, tahicardia si tulburarile gastro-intestinale, cum sunt greata si varsaturile.

Cu toate ca poate sa apara hipokaliemie in timpul utilizarii diureticelor tiazidice, tratamentul asociat cu irbesartan poate reduce hipokaliemia indusa de diuretice. Cel mai mare risc de aparitie a hipokaliemiei il au pacientii cu ciroza hepatica, cei care prezinta diureza excesiva, pacientii cu aport oral inadecvat de electroliti si cei care primesc tratament asociat cu glucocorticoizi sau ACTH. Dimpotriva, din cauza componentei irbesartan din Converide, poate sa apara hiperkaliemie, in special in prezenta insuficientei renale si/sau a insuficientei cardiace si a diabetului zaharat. La pacientii cu risc, se recomanda o monitorizare adecvata a potasiului plasmatic. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituentii de sare care contin potasiu trebuie sa se administreze cu prudenta la pacientii tratati cu Converide (vezi pct. 4.5).

Nu exista dovezi ca irbesartanul reduce sau previne hiponatremia indusa de diuretice. Deficitul de clor este, in general, usor si, de obicei, nu necesita tratament.

Tiazidele pot sa scada eliminarea urinara a calciului si pot determina o crestere usoara si tranzitorie a calcemiei, in absenta unor tulburari cunoscute ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcata poate fi dovada unui hiperparatiroidism nemanifest. Tratamentul cu tiazide trebuie intrerupt inaintea efectuarii testelor pentru functia glandei paratiroide.

S-a demonstrat ca tiazidele determina cresterea eliminarii urinare a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie.

Litiu: nu este recomandata administrarea concomitenta a litiului cu Converide (vezi pct. 4.5).

Generale: la pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu boala renala preexistenta, inclusiv stenoza a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, care afecteaza acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.5). Ca in cazul oricarui alt medicament antihipertensiv, scaderea pronuntata a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau cu boala cardiovasculara ischemica poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.

La pacientii cu sau fara antecedente de alergie sau de astm bronsic, pot sa apara reactii de hipersensibilitate la hidroclorotiazida, dar acestea sunt mai probabile la pacientii cu astfel de antecedente.

Dupa utilizarea de diuretice tiazidice, s-au raportat cazuri de agravare sau de activare a lupusului eritematos sistemic.

S-au raportat cazuri de reactii de fotosensibilitate la diureticele tiazidice (vezi pct. 4.8). Daca in timpul tratamentului apar reactii de fotosensibilitate, se recomanda intreruperea tratamentului. Daca se considera necesara readministrarea de diuretic, se recomanda protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Sarcina: tratamentul cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II) nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Cu exceptia cazului in care continuarea terapiei cu ARA II este considerata esentiala, tratamentul pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceputa terapia alternativa (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Efuziune coroidiana, miopie acuta si glaucomul secundar acut cu unghi inchis: medicamentele de tip sulfonamide sau medicamentele derivate din sulfonamide pot determina reactie indiosincratica, ce duce la efuziune coroidiana cu defect de camp vizual, miopie tranzitorie si glaucom acut cu unghi inchis. Avand in vedere ca hidroclorotiazida este o sulfonamida, numai cazuri izolate de glaucom acut cu unghi inchis au fost raportate pana in prezent la hidroclorotiazida. Simptomele includ debut acut al scaderii acuitatii vizuale sau durere oculara si, tipic, apar intr-un interval de ore pana la saptamani de la inceperea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi inchis netratat poate determina pierderea permanenta a vederii. Tratamentul principal consta in intreruperea administrarii medicamentului cat mai curand posibil. Poate fi necesar ca tratamentul medical sau chirurgical prompt sa fie luate in considerare daca tensiunea intraoculara ramane necontrolata. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi inchis pot include antecendente de alergie la sulfonamide sau peniciline (vezi pct. 4.8).

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza - galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Alte medicamente antihipertensive: efectul antihipertensiv al Converide poate fi crescut prin asocierea cu alte antihipertensive. Irbesartanul si hidroclorotiazida (in doze de pana la 300 mg irbesartan/25 mg hidroclorotiazida) s-au administrat in siguranta in asociere cu alte medicamente antihipertensive, inclusiv cu blocante ale canalelor de calciu si blocante beta-adrenergice. Tratamentul anterior cu diuretice in doze mari poate determina depletie de volum si exista risc de hipotensiune arteriala la initierea tratamentului cu irbesartan in monoterapie sau asociat cu diuretice tiazidice, cu exceptia cazurilor in care depletia de volum a fost corectata inainte de inceperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care contin aliskiren sau inhibitori ECA: datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului reninaangiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Litiu: in timpul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, s-au raportat cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice si toxicitatii litiului. Pana in prezent, efecte similare s-au raportat foarte rar pentru irbesartan. Mai mult, clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide, astfel ca riscul de toxicitate a litiului poate fi crescut de Converide.

De aceea, asocierea dintre litiu si Converide nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca asocierea se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei.

Medicamente care influenteaza kaliemia: efectul de depletie de potasiu al hidroclorotiazidei este atenuat de efectul de economisire a potasiului de catre irbesartan. Cu toate acestea, este de asteptat ca acest efect al hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic sa fie potentat de alte medicamente care determina pierdere de potasiu si hipokaliemie (de exemplu alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sodica). Dimpotriva, pe baza experientei cu alte medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a

diureticelor care economisesc potasiul, cu suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu sau cu alte medicamente care pot creste concentratia plasmatica de potasiu (de exemplu heparina sodica) poate duce la cresterea potasiului plasmatic. La pacientii cu risc se recomanda monitorizarea adecvata a potasiului plasmatic (vezi pct 4.4).

Medicamente ale caror efecte sunt influentate de modificarile potasiului plasmatic: se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului atunci cand se administreaza concomitent Converide cu medicamente ale caror efecte sunt influentate de modificarile potasiului plasmatic (de exemplu digitalice, antiaritmice).

Antiinflamatoare nesteroidiene: atunci cand se administreaza antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adica inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g/zi) si AINS neselective) poate sa apara scaderea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creste riscul de deteriorare a functiei renale, cu posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si a cresterii potasiului plasmatic, in special la pacientii cu afectare prealabila a functiei renale. Aceasta asociere trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie monitorizata functia renala dupa initierea tratamentului asociat si, ulterior, periodic.

Repaglinida: irbesartanul poate inhiba OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides 1B1). In cadrul unui studiu clinic, s-a raportat faptul ca irbesartanul a crescut valorile Cmax si ASC pentru rapaglinida (substrat al OATP1B1) de 1,8 ori si respectiv, de 1,3 ori atunci cand a fost administrat cu 1 ora inainte de regalinida. In cadrul unui alt studiu, nu s-a raportat nicio interactiune farmacinetica relevanta atunci cand cele doua medicamente au fost administrate concomitent. Prin umare, poate fi necesara ajustarea dozei in tratamentul antidiabetic, ca de exemplu cea de repaglinida (vezi pct. 4.4).

Informatii suplimentare privind interactiunile irbesartanului: in studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influentata de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat in principal de catre CYP2C9 si, in mai mica masura, prin glucuronoconjugare. Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative in cazul administrarii de irbesartan concomitent cu warfarina, un medicament metabolizat de CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificata prin administrarea concomitenta a irbesartanului.

Informatii suplimentare despre interactiunile hidroclorotiazidei: urmatoarele medicamente pot interactiona cu diureticele tiazidice, daca sunt administrate concomitent:

Alcool etilic: poate sa apara potentarea hipotensiunii arteriale ortostatice;

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale si insuline): poate fi necesara ajustarea dozelor de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4);

Rasini de tip colestiramina si colestipol: absorbtia hidroclorotiazidei este modificata in prezenta rasinilor schimbatoare de anioni. Converide trebuie administrat cu cel putin o ora inainte sau patru ore dupa administrarea acestor medicamente;

Glucocorticoizi, ACTH: depletia de electroliti, in special hipokaliemia, poate fi agravata;

Digitalice: hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazida favorizeaza declansarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4);

Antiinflamatoare nesteroidiene: la unii pacienti, administrarea unui antiinflamator nesteroidian poate reduce efectele diuretic, natriuretic si antihipertensiv ale diureticelor tiazidice;

Amine vasopresoare (de exemplu noradrenalina): efectul aminelor vasopresoare poate fi scazut, dar nu in asemenea masura incat sa impiedice utilizarea lor;

Curarizante antidepolarizante (de exemplu tubocurarina): efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potentat de hidroclorotiazida;

Medicamente antigutoase: poate fi necesara ajustarea dozelor de medicamente antigutoase, deoarece hidroclorotiazida poate creste concentratia plasmatica a acidului uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona. Administrarea concomitenta cu diureticele tiazidice poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la alopurinol;

Saruri de calciu: diureticele tiazidice pot creste concentratiile plasmatice ale calciului prin scaderea eliminarii calciului. Daca trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu tratament cu vitamina D), concentratiile plasmatice ale calciului trebuie monitorizate, iar dozele de calciu trebuie ajustate corespunzator;

Carbamazepina: administrarea concomitenta a carbamazepinei si hidroclorotiazidei a fost asociata cu riscul de hiponatremie simptomatica. Electrolitii trebuie monitorizati pe durata utilizarii concomitente. Daca este posibil, trebuie utilizata alta clasa de diuretice.

Alte interactiuni: efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor si al diazoxidului poate fi crescut de tiazide. Anticolinergicele (de exemplu atropina, beperiden) pot creste biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic prin scaderea motilitatii gastro-intestinale si a vitezei de golire a stomacului. Tiazidele pot creste riscul de reactii adverse determinate de amantadina. Tiazidele pot reduce eliminarea renala a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosfamida, metotrexat) si pot potenta efectele mielosupresive ale acestora.

Sarcina
Sarcina:

Folosirea ARA II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Folosirea ARA II este contraindicata in al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Antagonistii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II):

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate dupa expunerea la inhibitori ECA in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusa o crestere mica a riscului. Desi nu exista date epidemiologice controlate privind riscul tratamentului cu antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (ARA II), riscuri similare pot sa existe pentru aceasta clasa de medicamente. Cu exceptia cazului in care continuarea terapiei cu ARA II este considerata esentiala, tratamentul pacientelor care planifica sa ramana gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranta stabilit pentru folosirea in sarcina. Atunci cand este constatata prezenta sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat si, daca este cazul, trebuie inceputa terapia alternativa.

Este cunoscut faptul ca expunerea la terapia cu ARA II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina induce fetotoxicitate la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, osificarea intarziata a craniului) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie). (Vezi pct. 5.3).

Daca s-a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcina, se recomanda verificarea prin ecografie a functiei renale si a craniului.

Copiii ai caror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizati pentru hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Hidroclorotiazida

Exista experienta limitata cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei in timpul sarcinii, in special in primul trimestru de sarcina. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traverseaza bariera feto-placentara. Tinand cont de mecanismul farmacologic de actiune al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia in timpul celui de al doilea si al treilea trimestru de sarcina poate compromite perfuzia feto- placentara si poate provoca efecte fetale si neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic si trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru tratamentul edemului gestational, hipertensiunii arteriale de sarcina sau al preeclampsiei din cauza riscului de scadere a volumului plasmatic si de hipoperfuzie placentara, fara un efect benefic asupra evolutiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la gravide, cu exceptia situatiilor rare in care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.

Deoarece contine hidroclorotiazida, Converide nu este recomandat in primul trimestru de sarcina. Inainte de a se planifica o sarcina, trebuie efectuata schimbarea pe un tratament alternativ adecvat.

Alaptarea

Antagonistii receptorilor pentru angiotensina II (ARA II)

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Converide in timpul alaptarii, nu se recomanda administrarea Converide si sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite in timpul alaptarii, in special atunci cand sunt alaptati nou-nascuti sau sugari prematuri.

Nu se cunoaste daca irbesartanul sau metabolitii acestuia se excreta in laptele uman.

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la sobolan au evidentiat excretia irbesartanului sau a metabolitilor acestuia in lapte (pentru informatii detaliate, vezi pct. 5.3).

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida se excreta in laptele uman in cantitati mici. Provocand diureza intensa, tiazidele in doze mari pot inhiba productia de lapte matern. Utilizarea Converide nu este recomandata in timpul alaptarii. Daca Converide se utilizeaza in timpul alaptarii, dozele trebuie sa ramana cat mai mici posibil.

Fertilitatea

Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolanii tratati si nici asupra puilor acestora la doze pana la valori care determina primele semne de toxicitate la parinti (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Tinand cont de proprietatile sale farmacodinamice, este putin probabil ca medicamentul Converide sa afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in considerare ca, in timpul tratamentului hipertensiunii arteriale, pot sa apara, ocazional, ameteli sau oboseala.

Reactii adverse
Combinatia irbesartan/hidroclorotiazida

Dintre cei 898 de pacienti hipertensivi care au primit doze variate de irbesartan/hidroclorotiazida (cuprinse in intervalul 37,5 mg/6,25 mg si 300 mg/25 mg) in studiile clinice controlate cu placebo, 29,5% dintre pacienti au prezentat reactii adverse. Cele mai frecvente reactii adverse (RA) raportate au fost ameteala (5,6%), oboseala (4,9%), greata/varsaturi (1,8%) si mictiune anormala (1,4%). In plus, in studiile clinice au fost observate frecvent, de asemenea, cresteri ale azotului ureic sanguin (BUN) (2,3%), creatin-kinazei (1,7%) si creatininei (1,1%).

Tabelul 1 prezinta reactiile adverse observate din raportarile spontane si in studiile clinice controlate cu placebo.

Frecventa reactiilor adverse prezentate mai jos este definita conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10); frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC dependenta de doza cumulativa (vezi si pct. 4.4 si 5.1).

Reactiile adverse dependente de doza ale hidroclorotiazidei (in special dezechilibrele electrolitice) pot fi intensificate de cresterea dozei de hidroclorotiazida.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu Converide. Pacientul trebuie supravegheat atent, iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. Abordarea terapeutica depinde de timpul scurs de la ingestie si de severitatea simptomelor. Masurile terapeutice recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau efectuarea lavajului gastric. Carbunele activat poate fi util in tratamentul supradozajului. Concentratiile plasmatice ale electrolitilor si creatininei trebuie monitorizate frecvent. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie plasat in clinostatism si reechilibrat hidro-electrolitic cat mai repede.

Cele mai probabile semne ale supradozajului cu irbesartan sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia; de asemenea, poate sa apara bradicardie.

Supradozajul cu hidroclorotiazida se asociaza cu depletie de electroliti (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) si cu deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Semnele si simptomele cele mai frecvente ale supradozajului sunt greata si somnolenta. Hipokaliemia poate determina spasme musculare si/sau agrava aritmiile cardiace determinate de tratamentul asociat cu digitalice sau cu anumite antiaritmice.

Irbesartanul nu se elimina prin hemodializa. Nu s-a stabilit proportia in care hidroclorotiazida se elimina prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II, combinatii, codul ATC:C09DA04

Mecanism de actiune

Converide este o combinatie dintre un antagonist al receptorilor pentru angiotensina II, irbesartanul, si un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Asocierea acestor doua substante active are un efect antihipertensiv aditiv, scazand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat fiecare component utilizat in monoterapie.

Irbesartanul este un antagonist puternic si selectiv al receptorilor pentru angiotensina II (subtip AT1), activ dupa administrare pe cale orala. Se considera ca blocheaza toate actiunile angiotensinei II mediate prin receptorul AT1, indiferent de originea sau calea de sinteza a angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor pentru angiotensina II (AT1) determina cresterea concentratiilor plasmatice de renina si de angiotensina II si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron.

Concentratiile plasmatice ale potasiului nu sunt afectate semnificativ de irbesartan in monoterapie, la dozele recomandate, la pacientii fara risc de dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Irbesartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzima care genereaza formarea de angiotensina II si care metabolizeaza si bradikinina la metaboliti inactivi. Irbesartanul nu necesita activare metabolica pentru a-si exercita activitatea.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul actiunii antihipertensive a diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele actioneaza asupra mecanismelor renale tubulare de reabsorbtie a electrolitilor, crescand direct eliminarea sodiului si a clorului in cantitati aproximativ echivalente. Prin favorizarea diurezei, hidroclorotiazida reduce volumul plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, cu cresterea consecutiva a kaliurezei, a eliminarii de bicarbonat pe cale urinara si scaderea concentratiei plasmatice a potasiului. Administrarea concomitenta de irbesartan tinde sa reduca pierderile de potasiu induse de aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Pentru hidroclorotiazida, diureza incepe dupa 2 ore de la administrare, efectul maxim apare la aproximativ 4 ore si se mentine timp de aproximativ 6-12 ore.

Asocierea hidroclorotiazidei cu irbesartanul determina, in intervalul de doze terapeutice, scaderi ale tensiunii arteriale dependente de doza. Adaugarea a 12,5 mg hidroclorotiazida la 300 mg irbesartan, administrat o data pe zi, la pacientii insuficient controlati terapeutic cu 300 mg irbesartan in monoterapie, a dus la o scadere suplimentara a tensiunii arteriale diastolice inaintea dozei urmatoare (dupa 24 ore de la administrare), cu cel putin 6,1 mmHg in plus comparativ cu placebo. Asocierea de 300 mg irbesartan si 12,5 mg hidroclorotiazida a permis o scadere globala a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de pana la 13,6/11,5 mmHg comparativ cu placebo.

Date clinice limitate (7 din 22 de pacienti) sugereaza ca pacientii care nu sunt controlati terapeutic cu asocierea irbesartan/hidroclorotiazida in doza de 300 mg/12,5 mg, pot raspunde la o doza mai mare, de 300 mg/25 mg. La acesti pacienti, s-a observat o scadere suplimentara a tensiunii arteriale, atat a tensiunii arteriale sistolice (TAS) cat si a tensiunii arteriale diastolice (TAD) (13,3 si, respectiv,

8,3 mmHg).

La pacientii cu hipertensiune arteriala usoara pana la moderata, administrarea zilnica, in priza unica, de 150 mg irbesartan si 12,5 mg hidroclorotiazida a permis o scadere medie comparativ cu placebo de 12,9/6,9 mmHg a tensiunii arteriale sistolice/diastolice inaintea dozei urmatoare (dupa 24 ore de la administrare). Efectele maxime apar la 3-6 ore. In determinarile efectuate in cadrul monitorizarii ambulatorii a tensiunii arteriale, asocierea de 150 mg irbesartan si 12,5 mg hidroclorotiazida, administrata o data pe zi, a produs o scadere semnificativa a tensiunii arteriale pe 24 ore, cu o scadere medie pe 24 ore a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 15,8/10,0 mmHg comparativ cu placebo. In determinarile efectuate in cadrul monitorizarii ambulatorii a tensiunii arteriale, diferenta dintre efectul inaintea dozei urmatoare si efectul maxim al irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg a fost de 100%. Raportul intre efectul dinaintea dozei urmatoare si efectul maxim, masurate cu un manson in timpul vizitelor medicale a fost de 68% si 76% pentru irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg, respectiv irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/12,5 mg. Aceste efecte pe 24 ore s-au observat fara o scadere excesiva a tensiunii arteriale la momentul efectului maxim si sunt compatibile cu o scadere a

tensiunii arteriale in conditii de siguranta si eficacitate, pe parcursul intregului interval dintre doua administrari zilnice.

La pacientii care nu sunt suficient controlati terapeutic cu 25 mg hidroclorotiazida in monoterapie, adaugarea irbesartanului a determinat o scadere medie suplimentara a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de 11,1/7,2 mmHg.

Efectul antihipertensiv al irbesartanului in asociere cu hidroclorotiazida apare dupa prima doza, devine notabil din primele 1-2 saptamani de tratament si este maxim la 6-8 saptamani de la inceperea tratamentului. In studiile cu urmarire de lunga durata, efectul asocierii irbesartan/hidroclorotiazida s-a mentinut mai mult de un an. Cu toate ca nu s-a studiat specific pentru irbesartan/hidroclorotiazida, fenomenul hipertensiunii arteriale de rebound nu a fost evidentiat nici pentru irbesartan si nici pentru hidroclorotiazida.

Nu s-a studiat efectul asocierii dintre irbesartan si hidroclorotiazida asupra morbiditatii si mortalitatii. Studiile epidemiologice au evidentiat ca tratamentul de lunga durata cu hidroclorotiazida reduce riscul mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare.

Raspunsul la irbesartan/hidroclorotiazida nu depinde de varsta sau sex. Ca si in cazul altor medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina, pacientii hipertensivi de culoare prezinta un raspuns semnificativ mai scazut la monoterapia cu irbesartan. In cazul in care irbesartanul se administreaza in asociere cu o doza mica de hidroclorotiazida (de exemplu 12,5 mg pe zi), raspunsul pacientilor de culoare la terapia antihipertensiva se apropie de cel al pacientilor de alte rase.

Eficacitate si siguranta clinica

Intr-un studiu cu durata de 8 saptamani, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, s-a studiat eficacitatea si siguranta irbesartan/hidroclorotiazida ca si terapie initiala pentru hipertensiunea arteriala severa (definita prin valoarea tensiunii arteriale diastolice mai mare de 110 mmHg). Un numar total de 697 pacienti au fost randomizati in proportie de 2:1 cu irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg sau cu irbesartan 150 mg si crescute treptat dozele sistematic in mod fortat (inaintea obtinerii raspunsului la doze mai mici) dupa o saptamana, la irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg sau respectiv irbesartan 300 mg.

La studiu au participat 58% barbati. Varsta medie a pacientilor a fost de 52,2 ani, dintre care 13% cu varsta 65 de ani si numai 2% cu varsta 75 de ani. Doisprezece la suta (12%) dintre pacienti au fost diabetici, 34% prezentau hiperlipidemie si afectarea cardiovasculara cea mai frecventa a fost angina pectorala stabila prezenta la 3,5% dintre participanti.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost compararea numarului de pacienti a caror tensiune arteriala diastolica era controlata (TAD mai mic de 90 mmHg) in saptamana a 5 a de tratament. Patruzeci si sapte la suta (47,2%) dintre pacientii tratati cu terapie combinata au atins o valoare a TAD mai mic de 90 mmHg comparativ cu 33,2% dintre pacientii carora li s-a administrat irbesartan in monoterapie (p= 0,0005). In fiecare grup de tratament, media valorilor initiale ale tensiunii arteriale a fost de aproximativ 172/113 mmHg, iar scaderea TAS/TAD dupa cinci saptamani a fost de 30,8/24,0 mmHg pentru irbesartan/hidroclorotiazida si de 21,1/19,3 mmHg pentru irbesartan (p mai mic de 0,0001).

Tipul si incidenta evenimentelor adverse raportate la pacientii tratati cu terapie combinata au fost similare cu profilul evenimentelor adverse de la pacientii cu monoterapie. In niciunul din grupurile de tratament nu s-au raportat cazuri de sincopa pe perioada celor 8 saptamani de tratament. In grupul cu tratament combinat si, respectiv, cel cu monoterapie s-au raportat ca si reactii adverse la 0,6% si, respectiv, 0% dintre pacienti, hipotensiune arteriala, iar la 2,8%, respectiv 3,1% dintre pacienti ameteala.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.

Cancer cutanat de tip non-melanom:

Pe baza datelor disponibile obtinute din studiile epidemiologice, a fost observata o asociere intre HCTZ si NMSC, dependenta de doza cumulativa. Un studiu a inclus o populatie care a constat din 71 533 de cazuri de BCC si din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzand unei populatii de control de

1 430 833 si respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ ( 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (II 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC si de 3,98 (II 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, atat pentru BCC, cat si pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibila asociere intre cancerul de buza (SCC) si expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buza au corespuns unei populatii de control de 63 067, folosind o strategie de esantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrata o relatie clara doza cumulativa-raspuns, cu un RR de 2,1 (II 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) si RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativa cea mai mare (~100 000 mg) (vezi si pct. 4.4).

Proprietati farmacocinetice
Administrarea de hidroclorotiazida in asociere cu irbesartan nu are niciun efect asupra proprietatilor farmacocinetice ale celor doua substante active.

Absorbtie

Irbesartanul si hidroclorotiazida sunt medicamente active pe cale orala si nu necesita metabolizare pentru activarea lor. Dupa administrarea pe cale orala de irbesartan/hidroclorotiazida, biodisponibilitatea absoluta a irbesartanului este de 60-80%, iar a hidroclorotiazidei de 50-80%. Alimentele nu modifica biodisponibilitatea irbesartan/hidroclorotiazida Dupa administrarea orala, concentratia plasmatica maxima apare dupa 1,5-2 ore pentru irbesartan si dupa 1-2,5 ore pentru hidroclorotiazida.

Distributie

Legarea irbesartanului de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu legare neglijabila de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distributie al irbesartanului este de 53-93 de litri.

Hidroclorotiazida se leaga in proportie de 68% de proteinele plasmatice, iar volumul aparent de distributie este de 0,83-1,14 l/kg.

Liniaritate/non-liniaritate

Irbesartanul prezinta o farmacocinetica lineara, proportionala cu doza, la doze cuprinse intre 10 si 600 mg. S-a observat o crestere mai mica decat cea proportionala a absorbtiei orale, la doze peste 600 mg; mecanismul nu este cunoscut. Clearance-ul total este de 157-176 ml/min, iar clearance-ul renal este de 3-3,5 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al irbesartanului este de 11-15 ore. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in decurs de 3 zile de la initierea unei scheme de tratament cu administrare in doza unica, zilnica. Se observa o acumulare limitata a irbesartanului in plasma (mai mic de 20%), dupa administrari repetate, in doza unica, zilnica. Intr-un studiu la femeile hipertensive s-au observat concentratii plasmatice de irbesartan ceva mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferente in ceea ce priveste timpul de injumatatire plasmatica si acumularea irbesartanului. Nu este necesara ajustarea dozelor la femei. Valorile ASC si Cmax ale irbesartanului au fost ceva mai mari la subiectii varstnici ( 65 de ani) decat la subiectii tineri (18-40 de ani). Cu toate

acestea, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare terminal nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesara ajustarea dozelor la persoanele varstnice. Timpul mediu de injumatatire plasmatica al hidroclorotiazidei este cuprins intre 5 si 15 ore.

Metabolizare

Dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, 80-85% din radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuita irbesartanului netransformat. Irbesartanul este metabolizat in ficat prin glucuronoconjugare si oxidare. Metabolitul circulant major este irbesartan-glucuronidul (aproximativ 6%). Studiile in vitro evidentiaza ca irbesartanul este oxidat in primul rand de catre enzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect neglijabil.

Eliminare

Irbesartanul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara si pe cale renala. Dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regaseste in urina, iar restul in materiile fecale. Mai putin de 2% din doza se excreta prin urina sub forma de irbesartan nemodificat. Hidroclorotiazida nu este metabolizata, dar este eliminata rapid pe cale renala. Cel putin 61% din doza orala se elimina sub forma nemodificata, in primele 24 de ore dupa administrare. Hidroclorotiazida traverseaza bariera placentara, dar nu traverseaza bariera hemato-encefalica si se excreta prin laptele matern.

Insuficienta renala

la pacientii cu insuficienta renala sau la cei care efectueaza hemodializa, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificati semnificativ. Irbesartanul nu se elimina prin hemodializa. La pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min, s-a raportat o crestere de pana la 21 de ore a timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare al hidroclorotiazidei.

Insuficienta hepatica

la pacientii cu ciroza usoara pana la moderata, parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificati semnificativ. Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Date preclinice de siguranta
Irbesartan/hidroclorotiazida

Toxicitatea potentiala a asocierii irbesartan/hidroclorotiazida dupa administrarea orala s-a evaluat in studii cu durata de pana la 6 luni, efectuate la sobolan si maimuta Macaccus. Nu s-au evidentiat efecte toxicologice relevante pentru utilizarea terapeutica la om.

Urmatoarele modificari, observate la sobolan si maimuta Macaccus la care s-a administrat asocierea irbesartan/hidroclorotiazida in doze de 10/10 si 90/90 mg/kg si zi, au fost observate si la administrarea in monoterapie a uneia din cele doua substante active si/sau au fost secundare scaderii tensiunii arteriale (nu s-a observat nicio interactiune toxicologica semnificativa):

modificari renale, caracterizate prin cresteri usoare ale concentratiilor plasmatice de uree si creatinina si hiperplazie/hipertrofie a aparatului juxtaglomerular, care sunt consecinta directa a

actiunii irbesartanului asupra sistemului renina-angiotensina;

scadere usoara a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobina, hematocrit);

s-au observat decolorare a mucoasei gastrice, ulcere si necroze focale ale mucoasei gastrice la cativa sobolani dintr-un studiu de toxicitate cu durata de 6 luni, efectuat cu dozele de irbesartan 90 mg/kg si zi, hidroclorotiazida 90 mg/kg si zi si irbesartan/hidroclorotiazida 10/10 mg/kg si zi. Aceste leziuni nu s-au observat la maimuta Macaccus;

scaderea concentratiei plasmatice a potasiului, din cauza hidroclorotiazidei si prevenita partial atunci cand hidroclorotiazida s-a administrat in asociere cu irbesartan.

Majoritatea efectelor mentionate mai sus par sa fie din cauza actiunii farmacologice a irbesartanului (blocarea angiotensinei II inhiba eliberarea de renina, cu stimularea celulelor secretoare de renina) si apar si la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Aceste efecte nu par sa aiba relevanta pentru utilizarea in doze terapeutice a asocierii irbesartan/hidroclorotiazida la om.

Nu s-a observat niciun efect teratogen la sobolanii la care s-a administrat asocierea irbesartan si hidroclorotiazida in doze toxice pentru mama. Efectele asocierii irbesartan/hidroclorotiazida asupra fertilitatii nu s-au evaluat in studii la animale, intrucat nu exista dovezi ca irbesartanul sau hidroclorotiazida utilizate in monoterapie ar avea reactii adverse asupra fertilitatii la animale sau la om. Cu toate acestea, un alt antagonist al angiotensinei II, administrat in monoterapie, a afectat parametrii fertilitatii in studiile la animale. Aceste efecte s-au observat si la doze mai mici din acest alt antagonist al angiotensinei II, administrat in asociere cu hidroclorotiazida.

Nu s-a evidentiat mutagenitate sau clastogenitate pentru asocierea irbesartan/hidroclorotiazida. Potentialul carcinogen al asocierii irbesartan/hidroclorotiazida nu s-a evaluat in studii la animale.

Irbesartan

Nu s-a evidentiat toxicitate anormala sistemica sau de organ tinta, la dozele relevante clinic. In studiile non-clinice de siguranta, dozele mari de irbesartan ( 250 mg/kg si zi la sobolan si 100 mg/kg si zi la maimuta Macaccus) au produs o reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobina, hematocrit). La doze foarte mari ( 500 mg/kg si zi), irbesartanul a indus modificari degenerative ale rinichiului (cum sunt nefrita interstitiala, distensie tubulara, bazofilie tubulara, cresterea concentratiilor plasmatice ale ureei si creatininei) la sobolan si la maimuta Macaccus; acestea sunt considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la scaderea perfuziei renale. Mai mult, irbesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor juxtaglomerulare (la sobolani la doze 90 mg/kg si zi, la maimuta Macaccus la doze 10 mg/kg si zi). Toate aceste modificari au fost considerate ca fiind determinate de actiunea farmacologica a irbesartanului. La om, pentru dozele terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par sa aiba nicio relevanta.

Pentru irbesartan nu s-a evidentiat mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.

Fertilitatea si performantele privind functia de reproducere nu au fost afectate in studiile clinice la masculii si femelele de sobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoaca un grad de toxicitate la parinti (de la 50 pana la 650 mg/kg si zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative in ceea ce priveste numarul de corpi luteali, nidari sau feti vii.

Irbesartanul nu a afectat supravietuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indica faptul ca irbesartanul marcat radioactiv este detectat la fetii de sobolan si iepure. Irbesartanul se excreta in laptele femelelor de sobolan.

Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidentiat efecte toxice tranzitorii la fatul de sobolan (formarea frecventa de cavitati la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edem subcutanat), care s-au remis dupa nastere. La iepure, s-a observat avort sau resorbtie embrionara precoce, la doze care au provocat toxicitate materna semnificativa, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte teratogene la sobolan sau iepure.

Hidroclorotiazida

Cu toate ca in cateva modele experimentale s-au gasit dovezi echivoce pentru un efect genotoxic sau carcinogen, experienta indelungata cu hidroclorotiazida la om nu a demonstrat nicio asociere intre utilizarea acesteia si cresterea frecventei neoplasmelor.