Indicatii
Psoriazis in placi la adulti
Cosentyx este indicat pentru tratamentul psoriazisului in placi, moderat pana la sever, la adulti care sunt candidati pentru terapie sistemica.
Psoriazis in placi la copii si adolescenti
Cosentyx este indicat pentru tratamentul psoriazisului in placi, moderat pana la sever, la copii si adolescenti, incepand cu varsta de 6 ani, care sunt candidati pentru terapie sistemica.
Artrita psoriazica
Cosentyx, in monoterapie sau in combinatie cu metotrexat (MTX), este indicat in tratamentul artritei psoriazice active la pacientii adulti atunci cand raspunsul la terapia anterioara cu medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB) a fost inadecvat (vezi pct. 5.1).
Spondiloartrita axiala (SpAax)
Spondilita anchilozanta (SA, spondiloartrita axiala, cu afectare radiografica)
Cosentyx este indicat in tratamentul spondilitei anchilozante active la adultii care nu au raspuns corespunzator la terapia conventionala.
Spondiloartrita axiala fara afectare radiografica (SpAax-nr)
Cosentyx este indicat in tratamentul spondiloartritei axiale active, fara afectare radiografica, cu semne obiective de inflamatiei asa cum sunt indicate prin valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) si/sau de evaluarea imagistica prin rezonanta magnetica (RMN) la adultii cu raspuns inadecvat la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
Artrita idiopatica juvenila (AIJ)
Artrita asociata entezitei (AAE)
Cosentyx, in monoterapie sau in asociere cu metotrexat (MTX), este indicat in tratamentul artritei asociate entezitei active, la pacientii cu varsta de 6 ani si peste aceasta varsta, a caror boala a raspuns inadecvat la terapia conventionala sau care nu pot tolera terapia conventionala (vezi pct. 5.1).
Artrita psoriazica juvenila (APsJ)
Cosentyx, in monoterapie sau in asociere cu metotrexat (MTX), este indicat in tratamentul artritei psoriazice juvenile active, la pacientii cu varsta de 6 ani si peste aceasta varsta, a caror boala a raspuns inadecvat la terapia conventionala sau care nu pot tolera terapia conventionala (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Cosentyx se va utiliza sub indrumarea si supravegherea unui medic cu experienta in diagnosticarea si tratarea afectiunilor pentru care este indicat Cosentyx.
Doze
Psoriazis in placi la adulti
Doza recomandata este de secukinumab 300 mg, administrata prin injectare subcutanata, la o doza initiala in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmata de administrarea unei doze lunare de intretinere. In functie de raspunsul clinic, o doza de mentinere de 300 mg, la interval de 2 saptamani, poate asigura un beneficiu suplimentar la pacientii cu masa corporala de 90 kg sau peste. Fiecare doza de 300 mg este administrata sub forma unei injectii subcutanate a 300 mg sau a doua injectii subcutanate de 150 mg.
Psoriazis in placi la copii si adolescenti (copii si adolescenti, incepand cu varsta de 6 ani)
Doza recomandata este in functie de greutatea corporala (Tabelul 1) si se administreaza prin injectie subcutanata, in doza initiala in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmata de o doza lunara de intretinere.
Fiecare doza de 75 mg este administrata sub forma unei injectii subcutanate a 75 mg. Fiecare doza de 150 mg este administrata sub forma unei injectii subcutanate a 150 mg. Fiecare doza de 300 mg este administrata sub forma unei injectii subcutanate a 300 mg sau a doua injectii subcutanate a cate
150 mg.
Tabelul 1 Doza recomandata in psoriazisul in placi la copii si adolescenti
| Greutatea corporala la momentul administrarii dozei | Doza recomandata |
| sub 25 kg | 75 mg |
| 25 to sub 50 kg | 75 mg |
| ≥50 kg | 150 mg (*poate fi crescuta pana la 300 mg) |
*Unii pacienti pot avea beneficii suplimentare utilizand doza mai mare.
150 mg si 300 mg solutie injectabila in seringa preumpluta si in stilou preumplut nu sunt indicate pentru administrare la pacientii copii si adolescenti cu greutatea corporala sub 50 kg. Cosentyx poate fi disponibil in alte concentratii si/sau prezentari in functie de nevoile terapeutice ale pacientului.
Artrita psoriazica
Pentru pacientii cu psoriazis in placi, moderat pana la sever, va rugam sa cititi recomandarea privind psoriazisul in placi la adulti.
La pacientii care nu au raspuns corespunzator la terapia cu medicamente anti-TNFα, doza recomandata este de 300 mg administrata prin injectare subcutanata, cu administrarea dozei initiale in
saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmata de administrarea dozei de intretinere. Fiecare doza de 300 mg este administrata sub forma unei injectii subcutanate a 300 mg sau doua injectii subcutanate de 150 mg.
La alti pacienti, doza recomandata este de 150 mg administrata prin injectare subcutanata cu administrarea dozei initiale in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmata de administrarea unei dozei lunare de intretinere. In functie de raspunsul clinic, doza poate fi crescuta la 300 mg.
Spondiloartrita axiala (SpAax)
Spondilita anchilozanta (SA, spondiloartrita axiala, cu afectare radiografica)
Doza recomandata este de 150 mg administrata prin injectare subcutanata, cu administrarea unei doze initiale in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmata de administrarea unei doze lunare de intretinere. In functie de raspunsul clinic, doza poate fi crescuta pana la 300 mg. Fiecare doza de 300 mg este administrata sub forma unei injectii subcutanate a 300 mg sau doua injectii subcutanate de 150 mg.
Spondiloartrita axiala, fara afectare radiografica (SpAax-nr)
Doza recomandata este de 150 mg administrata prin injectare subcutanata, cu administrarea unei doze initiale in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmata de administrarea unei doze lunare de intretinere.
Artrita idiopatica juvenila (AIJ)
Artrita asociata entezitei (AAE) si artrita psoriazica juvenila (APsJ)
Doza recomandata este in functie de greutatea corporala (Tabelul 2) si se administreaza prin injectie subcutanata in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmata de doza lunara de intretinere. Fiecare doza de 75 mg este administrata sub forma unei injectii subcutanate a 75 mg. Fiecare doza de 150 mg este administrata sub forma unei injectii subcutanate a 150 mg.
Tabelul 2 Doza recomandata in artrita idiopatica juvenila
| Greutatea corporala la momentul administrarii | Doza recomandata |
| sub 50 kg | 75 mg |
| ≥50 kg | 150 mg |
150 mg si 300 mg solutie injectabila in seringa preumpluta si in stilou preumplut nu sunt indicate pentru administrare la pacientii copii si adolescenti cu greutatea corporala sub 50 kg. Cosentyx poate fi disponibil in alte concentratii si/sau prezentari in functie de nevoile terapeutice ale pacientului.
Pentru toate indicatiile de mai sus, datele disponibile sugereaza faptul ca, de obicei, se obtine un raspuns clinic intr-un interval de 16 saptamani de tratament. Trebuie avuta in vedere intreruperea definitiva a tratamentului la pacientii care nu prezinta raspuns intr-un interval de 16 saptamani de tratament. Unii pacienti care prezinta un raspuns initial partial pot obtine ulterior imbunatatiri la continuarea tratamentului dupa cele 16 saptamani.
Grupe speciale de pacienti
Pacienti varstnici (cu varsta de 65 ani si peste aceasta varsta)
Nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienta renala / insuficienta hepatica
Cosentyx nu a fost studiat la aceste grupe de pacienti. Nu pot fi facute recomandari privind administrarea dozelor.
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Cosentyx la copii cu varsta sub 6 ani, cu psoriazis in placi si in categoriile artritei idiopatice juvenile (AIJ) AAE si APsJ nu au fost stabilite.
Siguranta si eficacitatea Cosentyx la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani in alte indicatii nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Cosentyx se va administra prin injectare subcutanata. Daca este posibil, trebuie evitata injectarea in zonele de piele afectate de psoriazis. Nu agitati seringa sau stiloul injector.
Dupa o instruire adecvata in tehnica de injectare subcutanata, pacientii isi pot autoinjecta Cosentyx sau acesta poate fi administrat de un apartinator daca medicul considera ca acest lucru este adecvat. Cu toate acestea, medicul trebuie sa asigure urmarirea pacientilor. Pacientii sau apartinatorii trebuie instruiti sa injecteze intreaga cantitate de Cosentyx in conformitate cu instructiunile furnizate in prospect. Instructiuni complete de administrare sunt furnizate in prospect.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Infectie activa, importanta din punct de vedere clinic, de exemplu, tuberculoza activa (vezi pct. 4.4).
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Infectii
Secukinumab poate creste riscul de aparitie a infectiilor. Au fost observate infectii severe la pacientii care au administrat secukinumab dupa punerea pe piata. Trebuie avuta grija atunci cand se are in vedere utilizarea secukinumab la pacientii cu infectie cronica sau antecedente de infectie recurenta.
Pacientii trebuie sfatuiti sa solicite asistenta medicala daca apar semne sau simptome ale unei infectii. Daca un pacient prezinta o infectie grava, pacientul trebuie monitorizat atent si secukinumab nu trebuie administrat pana la rezolvarea infectiei.
In studiile clinice, au fost observate infectii la pacientii carora li s-a administrat secukinumab (vezi
pct. 4.8). Cele mai multe dintre aceste reactii au fost infectii usoare sau moderate ale cailor respiratorii, cum este rinofaringita, si nu au necesitat incetarea tratamentului.
In ceea ce priveste mecanismul de actiune al secukinumab, in studiile clinice referitoare la psoriazis candidozele mucocutanate, non-grave, au fost mai frecvent raportate la administrarea secukinumab decat la administrarea placebo, (3,55 la 100 pacienti ani pentru secukinumab 300 mg comparativ cu 1,00 la 100 pacienti ani pentru placebo) (vezi pct. 4.8).
In studiile clinice, nu a fost raportata susceptibilitatea la tuberculoza. Cu toate acestea, secukinumab nu trebuie administrat la pacientii cu tuberculoza activa. La pacientii cu tuberculoza latenta trebuie avuta in vedere terapia antituberculoasa inaintea initierii tratamentului cu Cosentyx.
Boala intestinala inflamatorie (inclusiv boala Crohn si colita ulcerativa)
Au fost raportate cazuri de debut sau exacerbari ale bolii inflamatorii intestinale la administrarea secukinumab (vezi pct. 4.8). Secukinumab nu este recomandat la pacientii cu boala inflamatorie intestinala. Daca un pacient dezvolta semne si simptome ale bolii inflamatorii intestinale sau prezinta o exacerbare a bolii inflamatorii intestinale preexistente, administrarea secukinumab trebuie intrerupta si trebuie initiat tratament medical adecvat.
Reactii de hipersensibilitate
In studiile clinice, au fost observate cazuri rare de reactii anafilactice la pacientii carora li s-a administrat secukinumab. Daca apare o reactie anafilactica sau alte reactii alergice grave, administrarea secukinumab trebuie incetata imediat si trebuie initiat tratament adecvat.
Persoane sensibile la latex numai Cosentyx 150 mg solutie injectabila in seringa preumpluta si 150 mg solutie injectabila in stilou injector preumplut
Capacul detasabil al acului Cosentyx 150 mg solutie injectabila in seringa preumpluta si Cosentyx 150 mg solutie injectabila in stilou injector preumplut contine un derivat din latex, cauciuc natural. Pana in prezent, nu a fost detectat latex, cauciuc natural la nivelul capacului detasabil al acului. Cu toate acestea, nu a fost studiata utilizarea in siguranta a Cosentyx 150 mg solutie injectabila in seringa preumpluta si Cosentyx 150 mg solutie injectabila in stilou injector preumplut la persoanele sensibile la latex si, prin urmare, exista un risc potential de aparitie a reactiilor de hipersensibilitate care nu poate fi exclus complet.
Vaccinari
Nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii concomitent cu secukinumab.
Pacientilor carora li se administreaza secukinumab li se pot administra concomitent vaccinuri cu virusuri inactivate sau non-vii. Intr-un studiu, dupa administrarea vaccinurilor antimeningococic si antigripal inactivat, un procent similar dintre voluntarii sanatosi tratati cu secukinumab 150 mg si dintre cei tratati cu placebo a putut obtine un raspuns imun adecvat la titruri de anticorpi de cel putin 4 ori mai mari la vaccinurile antimeningococice si antigripale. Datele sugereaza ca secukinumab nu suprima raspunsul imun umoral la vaccinurile antimeningococice si antigripale.
Inainte de inceperea terapiei cu Cosentyx, se recomanda ca pacientii copii si adolescenti sa aiba administrate toate imunizarile adecvate varstei, conform recomandarilor actuale privind imunizarea.
Terapie imunosupresoare concomitenta
In studiile privind psoriazisul, nu au fost evaluate siguranta si eficacitatea secukinumab in combinatie cu imunosupresoare, inclusiv biologice, sau fototerapie (vezi si pct. 4.5).
Interactiuni
Nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii concomitent cu secukinumab (vezi si pct. 4.4).
Intr-un studiu la pacienti adulti cu psoriazis in placi, nu s-a observat nicio interactiune intre secukinumab si midazolam (substrat CYP3A4).
Nu a fost observata nicio interactiune cand secukinumab a fost administrat concomitent cu metotrexat (MTX) si/sau corticosteroizi in studiile privind artrita (inclusiv la pacientii cu artrita psoriazica si spondiloartrita axiala).
Sarcina
Femei aflate in perioada fertila
Femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze o metoda eficienta de contraceptie in timpul tratamentului si timp de minimum 20 saptamani dupa tratament.
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea secukinumab la femeile gravide.
Studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe sau indirecte asupra toxicitatii asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea Cosentyx in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca secukinumab se excreta in laptele uman. Imunoglobulinele sunt excretate in laptele uman si nu se cunoaste daca secukinumab este absorbit sistemic dupa ingerare. Din cauza potentialului de aparitie a reactiilor adverse la sugari, determinate de secukinumab, decizia de a intrerupe alaptarea in timpul tratamentului si pana la 20 saptamani dupa tratament sau de a intrerupe tratamentul cu Cosentyx trebuie luata avandu-se in vedere beneficiul alaptarii pentru sugar si beneficiul pentru mama.
Fertilitatea
Efectul secukinumab asupra fertilitatii umane nu a fost evaluat. Studiile la animale nu indica efecte nocive, directe sau indirecte, asupra fertilitatii.
Condus auto
Cosentyx nu are nici o influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvent raportate reactii adverse sunt infectii ale cailor respiratorii superioare (17,7%) (cel mai frecvent, rinofaringita, rinita).
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Reactiile adverse din studiile clinice si din raportarile de dupa punerea pe piata (Tabelul 3) sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe. In cadrul fiecarei clase de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt enumerate in functie de frecventa, cu cele mai
frecvente reactii mentionate primele. In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. In plus, categoria de frecventa corespunzatoare fiecarei reactii adverse se bazeaza pe urmatoarea conventie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000); si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Peste 18000 pacienti au fost tratati cu secukinumab in studii clinice oarbe si deschise, in diverse indicatii (psoriazis in placi, artrita psoriazica, spondiloartrita axiala si alte afectiuni autoimune), reprezentand 30565 pacienti ani de expunere. Dintre acestia, peste 11700 pacienti au fost expusi la secukinumab timp de minimum un an. Profilul de siguranta al secukinumab este acelasi pentru toate indicatiile.
Tabelul 3 Lista reactiilor adverse din studii clinice1) si din experienta de dupa punerea pe piata
| Aparate, sisteme si organe | Frecventa | Reactii adverse |
| Infectii si infestari | Foartefrecvente | Infectii ale cailor respiratorii superioare |
| Frecvente | Herpes oral | |
| Tinea pedis | ||
| Mai putin frecvente | Candidoza orala | |
| Otita externa | ||
| Infectii ale cailor respiratorii inferioare | ||
| Cu frecventa necunoscuta | Candidoza mucocutanata (inclusiv candidoza esofagiana) | |
| Tulburarihematologice si limfatice | Mai putin frecvente | Neutropenie |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Rare | Reactii anafilactice |
| Tulburari ale sistemului nervos | Frecvente | Cefalee |
| Tulburari oculare | Mai putin frecvente | Conjunctivita |
| Tulburari respiratorii, toracice simediastinale | Frecvente | Rinoree |
| Tulburarigastro-intestinale | Frecvente | Diaree |
| Frecvente | Greata | |
| Mai putin frecvente | Boala intestinala inflamatorie | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Mai putinfrecvente | Urticarie |
| Eczema dishidrozica | ||
| Rare | Dermatita exfoliativa 2) | |
| Vasculita de hipersensibilitate | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Frecvente | Fatigabilitate |
| 1) Studii clinice controlate cu placebo (faza III) la pacientii cu psoriazis în placi, artrita psoriazica si SpAax-nr, expusi la 300 mg, 150 mg, 75 mg sau placebo timp de pana la 12 saptamani (psoriazis) sau 16 saptamani (artrita psoriazica si SpAax-nr) de tratament2) Au fost raportate cazuri la pacienti diagnosticati cu psoriazis | ||
Descrierea reactiilor adverse selectate
Infectii
In perioada controlata cu placebo a studiilor clinice privind psoriazisul in placi (un total de
1382 pacienti tratati cu secukinumab si 694 pacienti tratati cu placebo timp de pana la 12 saptamani), au fost raportate infectii la 28,7% dintre pacientii tratati cu secukinumab comparativ cu 18,9% dintre pacientii tratati cu placebo. Majoritatea infectiilor au constat in infectii ale cailor respiratorii superioare, usoare pana la moderate, non-grave, cum este rinofaringita, care nu au necesitat incetarea tratamentului. A existat o crestere a candidozei mucoaselor sau pielii, in concordanta cu mecanismul de actiune, dar cazurile au fost usoare sau moderate ca severitate, non-grave, care au raspuns la tratamentul standard si nu au necesitat incetarea tratamentului. Infectiile grave au aparut la 0,14% dintre pacientii tratati cu secukinumab si la 0,3% dintre pacientii tratati cu placebo (vezi pct. 4.4).
Pe intreaga durata a tratamentului (un total de 3430 pacienti tratati cu secukinumab timp de pana la 52 saptamani la majoritatea pacientilor), infectiile au fost raportate la 47,5% dintre pacientii tratati cu secukinumab (0,9 per pacient-an de urmarire). Au fost raportate infectii grave la 1,2% dintre pacientii tratati cu secukinumab (0,015 per pacient-an de urmarire).
Ratele de aparitie a infectiilor, observate in studiile clinice privind artrita psoriazica si spondiloartrita axiala (spondilita anchilozanta si spondiloartrita axiala, fara afectare radiografica), au fost similare celor observate in studiile privind psoriazisul.
Neutropenie
In studii clinice de faza 3 privind psoriazisul, neutropenia a fost observata mai frecvent la administrarea de secukinumab decat la administrarea de placebo, cu toate acestea, majoritatea cazurilor au fost usoare, tranzitorii si reversibile. Neutropenia sub 1,0-0,5x109/l (CTCAE Grad 3) a fost raportata la 18 din 3430 (0,5%) pacienti carora li s-a administrat secukinumab, fara dependenta de doza si fara relatie temporala cu infectiile in 15 din 18 cazuri. Nu au fost raportate cazuri de neutropenie mai severa. In celelalte 3 cazuri au fost raportate infectii usoare, cu raspuns obisnuit la tratamentul standard si care nu au necesitat intreruperea tratamentului cu secukinumab.
Frecventa neutropeniei in artrita psoriazica si spondiloartrita axiala (spondilita anchilozanta si spondiloartrita axiala, fara afectare radiografica) a fost similara frecventei in psoriazis.
Au fost raportate cazuri rare de neutropenie sub 0,5x109/l (grad 4 CTCAE).
Reactii de hipersensibilitate
In studiile clinice, au fost observate urticarie si cazuri rare de reactie anafilactica la secukinumab (vezi si pct. 4.4).
Imunogenitate
In studiile clinice privind psoriazisul, artrita psoriazica si spondiloartrita axiala (spondilita anchilozanta si spondiloartrita axiala, fara afectare radiografica), mai putin de1% dintre pacientii tratati cu secukinumabau dezvoltat anticorpi la secukinumab pana la 52 saptamani de tratament. Aproximativ jumatate din anticorpii determinati de tratament au fost neutralizanti, dar acest lucru nu a fost asociat cu pierderea eficacitatii sau cu anomaliile farmacocinetice.
Copii si adolescenti
Reactii adverse la pacientii copii si adolescenti, incepand cu varsta de 6 ani, cu psoriazis in placi Siguranta secukinumab a fost evaluata in doua studii de faza 3, la copii si adolescenti cu psoriazis in placi. Primul studiul (studiul 1 la copii si adolescenti) a fost un studiu dublu orb, controlat cu placebo, la 162 pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 18 ani, cu psoriasis sever in placi. Al doilea studiu (studiul 2 la copii si adolescenti) este un studiu deschis, care include 84 pacienti, cu varsta cuprinsa intre 6 si sub 18 ani, cu psoriazis in placi moderat pana la sever. Profilul de siguranta raportat in aceste doua studii a corespuns profilului de siguranta raportat la pacientii adulti cu psoriazis in placi.
Reactii adverse la pacientii copii si adolescenti cu AIJ
Siguranta secukinumab a fost evaluata si intr-un studiu de faza 3, la 86 pacienti cu artrita idiopatica juvenila, cu AAE si APsJ, cu varsta cuprinsa intre 2 si sub 18 ani. Profilul de siguranta raportat in acest studiu a corespuns profilului de siguranta raportat la pacientii adulti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
In studiile clinice, au fost administrate intravenos doze de pana la 30 mg/kg (aproximativ 2000 pana la 3000 mg), fara toxicitate care sa limiteze dozele administrate. In caz de supradozaj, se recomanda ca pacientul sa fie monitorizat pentru a se identifica orice semne sau simptome ale reactiilor adverse si sa se instituie imediat tratament simptomatic adecvat.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Imunosupresoare, inhibitori de interleukina, codul ATC: L04AC10 Mecanism de actiune
Secukinumab este un anticorp IgG1/κ monoclonal complet uman care se leaga selectiv si neutralizeaza citokina proinflamatorie interleukina-17A (IL-17A). Secukinumab functioneaza prin actiune asupra
IL-17A si inhibarea interactiunii sale cu receptorul IL-17, care este exprimat in diverse tipuri de celule, inclusiv keratinocite. Ca rezultat, secukinumab inhiba eliberarea citokinelor proinflamatorii, chemokinelor si mediatorilor deteriorarii tisulare si reduce contributiile mediate de IL-17A la bolile autoimune si inflamatorii. Concentratiile relevante clinic de secukinumab ajung la nivelul pielii si reduc markerii inflamatori locali. Ca o consecinta directa, tratamentul cu secukinumab reduce eritemul, induratia si descuamarea prezente la nivelul leziunilor specifice psoriazisului in placi.
IL-17A este o citokina naturala care este implicata in raspunsurile inflamatorii si imune normale.
IL-17A joaca un rol esential in patogeneza psoriazisului in placi, artritei psoriazice si spondiloartrita axiala (spondilitei anchilozante and spondiloartrita axiala, fara afectare radiografica) si este prezenta in concentratii crescute la nivelul pielii care prezinta leziuni spre deosebire de pielea care nu prezinta leziuni la pacientii cu psoriazis in placi precum si la nivelul tesutului sinovial la pacientii cu artrita psoriazica. De asemenea, frecventa celulelor care produc IL-17 a fost semnificativ mai mare in maduva osoasa subcondrala de la nivelul suprafetelor articulare la pacientii cu spondilita anchilozanta. De asemenea, a fost identificat un numar crescut de limfocite care produc IL-17A la pacientii cu spondiloartrita axiala, fara afectare radiografica. Inhibarea IL-17A s-a dovedit eficace in tratamentul spondilitei anchilozante, astfel stabilind rolul-cheie al acestei citokine in spondiloartrita axiala.
Efecte farmacodinamice
Concentratiile plasmatice ale IL-17A totale (IL-17A libera si legata de secukinumab) cresc initial la pacientii carora li se administreaza secukinumab. Aceasta crestere este urmata de o scadere lenta din cauza clearance-ului redus al IL-17A legata de secukinumab, indicand faptul ca secukinumab captureaza selectiv IL-17A libera, care joaca un rol esential in patogeneza psoriazisului in placi.
Intr-un studiu cu secukinumab, concentratiile de neutrofile epidermice infiltrante si diversi markeri asociati neutrofilelor care sunt crescute la nivelul leziunilor cutanate la pacientii cu psoriazis in placi au scazut semnificativ dupa una pana la doua saptamani de tratament.
S-a demonstrat ca secukinumab scade (in 1 pana la 2 saptamani de tratament) valorile proteinei C reactive, care este un marker al inflamatiei.
Eficacitate si siguranta clinica
Psoriazis in placi la adulti
Siguranta si eficacitatea secukinumab au fost evaluate in patru studii randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, de faza III, la pacienti cu psoriazis in placi moderat pana la sever, care sunt candidati pentru fototerapie sau terapie sistemica [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Eficacitatea si siguranta secukinumab 150 mg si 300 mg au fost evaluate comparativ fie cu placebo, fie cu etanercept. Suplimentar, un studiu a evaluat schema cronica de tratament comparativ cu o schema de readministrare a tratamentului la nevoie [SCULPTURE].
Dintre cei 2403 pacienti inrolati in studiile controlate cu placebo, 79% nu mai utilizasera tratament biologic, 45% prezentau esec la tratament non-biologic si 8% prezentau esec la tratament biologic (6% prezentau esec la terapie anti-TNF si 2% prezentau esec la terapie anti-p40). Aproximativ 15 pana la 25% dintre pacientii din studiile de faza III aveau artrita psoriazica (APs) la momentul initial.
Studiul 1 (ERASURE) privind psoriazisul a evaluat 738 pacienti. Pacientii randomizati in grupul in care s-a administrat secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmate de aceeasi doza in fiecare luna. Studiul 2 (FIXTURE) privind psoriazisul a evaluat
1306 pacienti. Pacientii randomizati in grupul in care s-a administrat secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmate de aceeasi doza in fiecare luna. Pacientii randomizati in grupul in care s-a administrat etanercept au primit doze de 50 mg de doua ori pe saptamana, timp de 12 saptamani, urmate de 50 mg o data pe saptamana. Atat in Studiul 1, cat si in Studiul 2, pacientii randomizati in grupul in care s-a administrat placebo si care nu au raspuns la tratament in saptamana 12, au fost trecuti ulterior in grupul in care s-a administrat secukinumab
(150 mg sau 300 mg) in saptamanile 12, 13, 14 si 15, urmate de aceeasi doza in fiecare luna, incepand cu saptamana 16. Toti pacientii au fost urmariti timp de pana la 52 saptamani dupa prima administrare a tratamentului de studiu.
Studiul 3 (FEATURE) privind psoriazisul a evaluat 177 pacienti care au utilizat seringa preumpluta comparativ cu placebo timp de 12 saptamani de tratament si a evaluat siguranta, tolerabilitatea si utilitatea auto-administrarii secukinumab cu ajutorul seringii preumplute. Studiul 4 (JUNCTURE) privind psoriazisul a evaluat 182 pacienti care au utilizat un stilou injector preumplut comparativ cu placebo timp de 12 saptamani de tratament si a evaluat siguranta, tolerabilitatea si utilitatea auto- administrarii secukinumab cu ajutorul stiloului injector preumplut. Atat in Studiul 3, cat si in Studiul 4, pacientii randomizati pentru a li se administra secukinumab au primit doze de 150 mg sau 300 mg in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmate de aceeasi doza in fiecare luna. Pacientii au fost, de
asemenea, randomizati pentru a li se administra placebo in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmat de aceeasi doza in fiecare luna.
Studiul 5 (SCULPTURE) privind psoriazisul a evaluat 966 pacienti. Toti pacientii au primit secukinumab in doze de 150 mg sau 300 mg in saptamanile 0, 1, 2, 3, 4, 8 si 12 si ulterior au fost randomizati pentru a li se administra fie o schema de intretinere cu aceeasi doza in fiecare luna, incepand cu saptamana 12, fie o schema de readministrare a tratamentului la nevoie in aceeasi doza. Pacientii randomizati pentru a li se administra o schema de readministrare a tratamentului la nevoie nu au obtinut o mentinere adecvata a raspunsului si, prin urmare, se recomanda o schema de intretinere lunara, fixa.
Criteriile finale principale compuse, in studiile cu placebo si controlate activ au fost procentul de pacienti care au obtinut un raspuns PASI 75 si un raspuns IGA mod 2011 curat sau aproape curat comparativ cu placebo in saptamana 12 (vezi Tabelele 4 si 5). Doza de 300 mg a asigurat o curatare imbunatatita a pielii, mai ales pentru piele curata sau aproape curata in ceea ce priveste criteriile finale de eficacitate PASI 90, PASI 100, si IGA mod 2011 0 sau 1 raspuns in toate studiile, cu efecte maxime observate in saptamana 16, prin urmare, se recomanda aceasta doza.
Tabelul 4 Rezumat al raspunsurilor PASI 50/75/90/100 si IGA mod 2011 curat si aproape curat in Studiile 1, 3 si 4 (ERASURE, FEATURE si JUNCTURE) privind psoriazisul
| Saptamana 12 | Saptamana 16 | Saptamana 52 | |||||
| Placebo | 150 mg | 300 mg | 150 mg | 300 mg | 150 mg | 300 mg | |
| Studiu 1 | |||||||
| Numar de pacienti | 246 | 244 | 245 | 244 | 245 | 244 | 245 |
| Raspuns PASI 50 n (%) | 22(8,9%) | 203(83,5%) | 222(90,6%) | 212(87,2%) | 224(91,4%) | 187(77%) | 207(84,5%) |
| Raspuns PASI 75 n (%) | 11(4,5%) | 174(71,6%)** | 200(81,6%)** | 188(77,4%) | 211(86,1%) | 146(60,1%) | 182(74,3%) |
| Raspuns PASI 90 n (%) | 3 (1,2%) | 95 (39,1%)** | 145 (59,2%)** | 130(53,5%) | 171(69,8%) | 88(36,2%) | 147(60,0%) |
| Raspuns PASI 100 n (%) | 2 (0,8%) | 31(12,8%) | 70(28,6%) | 51(21,0%) | 102(41,6%) | 49(20,2%) | 96(39,2%) |
| Raspuns IGA mod 2011„curat” sau „aproape curat” n (%) | 6(2,40%) | 125 (51,2%)** | 160 (65,3%)** | 142(58,2%) | 180(73,5%) | 101(41,4%) | 148(60,4%) |
| Studiu 3 | |||||||
| Numar de pacienti | 59 | 59 | 58 | - | - | - | - |
| Raspuns PASI 50 n (%) | 3 (5,1%) | 51(86,4%) | 51(87,9%) | - | - | - | - |
| Raspuns PASI 75 n (%) | 0 (0,0%) | 41(69,5%)** | 44(75,9%)** | - | - | - | - |
| Raspuns PASI 90 n (%) | 0 (0,0%) | 27(45,8%) | 35(60,3%) | - | - | - | - |
| Raspuns PASI 100 n (%) | 0 (0,0%) | 5(8,5%) | 25(43,1%) | - | - | - | - |
| Raspuns IGA mod 2011„curat” sau „aproape curat” n (%) | 0 (0,0%) | 31 (52,5%)** | 40 (69,0%)** | - | - | - | - |
| Studiu 4 | |||||||
| Numar de pacienti | 61 | 60 | 60 | - | - | - | - |
| Raspuns PASI 50 n (%) | 5 (8,2%) | 48(80,0%) | 58(96,7%) | - | - | - | - |
| Raspuns PASI 75 n (%) | 2 (3,3%) | 43(71,7%)** | 52(86,7%)** | - | - | - | - |
| Raspuns PASI 90 n (%) | 0 (0,0%) | 24(40,0%) | 33(55,0%) | - | - | - | - |
| Raspuns PASI 100 n(%) | 0 (0,0%) | 10(16,7%) | 16(26,7%) | - | - | - | - |
| IGA mod 2011 „curat” sau „aproape curat”n (%) | 0 (0,0%) | 32 (53,3%)** | 44 (73,3%)** | - | - | - | - |
| * IGA mod 2011 este o scala cu 5 categorii, incluzand „0 = curat”, „1 = aproape curat”, „2 = usor”, „3 = moderat” sau „4 = sever”, indicand evaluarea globala a medicului cu privire la severitatea psoriazisului, cu accent pe induratie, eritem si descuamare. Reusita tratamentului, si anume raspuns „curat” sau „aproape curat” a constat în absenta semnelor psoriazisului sau colorarea normala pana la culoarea roz a leziunilor, absenta îngrosarii placilor si absenta descuamarii minime focale.** valorile p comparativ cu placebo si ajustate pentru multiplicitate: p sub 0,0001. | |||||||
Tabelul 5 Rezumat al raspunsului clinic din Studiul 2 privind psoriazisul (FIXTURE)
| Saptamana 12 | Saptamana 16 | Saptamana 52 | ||||||||
| Placebo | 150 mg | 300 mg | Etanercept | 150 mg | 300 mg | Etanercept | 150 mg | 300 mg | Etanercept | |
| Numar de pacienţi | 324 | 327 | 323 | 323 | 327 | 323 | 323 | 327 | 323 | 323 |
| Raspuns PASI 50n (%) | 49(15,1%) | 266(81,3%) | 296(91,6%) | 226(70,0%) | 290(88,7%) | 302(93,5%) | 257 (79,6%) | 249(76,1%) | 274(84,8%) | 234 (72,4%) |
| Raspuns PASI 75n (%) | 16(4,9%) | 219(67,0%)** | 249(77,1%)** | 142(44,0%) | 247(75,5%) | 280(86,7%) | 189 (58,5%) | 215(65,7%) | 254(78,6%) | 179 (55,4%) |
| Raspuns PASI 90n (%) | 5 (1,5%) | 137(41,9%) | 175(54,2%) | 67 (20,7%) | 176(53,8%) | 234(72,4%) | 101 (31,3%) | 147(45,0%) | 210(65,0%) | 108 (33,4%) |
| Raspuns PASI 100n (%) | 0 (0%) | 47(14,4%) | 78(24,1%) | 14 (4,3%) | 84(25,7%) | 119(36,8%) | 24 (7,4%) | 65(19,9%) | 117(36,2%) | 32 (9,9%) |
| Raspuns IGA mod 2011„curat” sau„aproape curat” n (%) | 9 (2,8%) | 167(51,1%)** | 202(62,5%)** | 88 (27,2%) | 200(61,2%) | 244(75,5%) | 127 (39,3%) | 168(51,4%) | 219(67,8%) | 120 (37,2%) |
** valori p comparativ cu etanercept: p=0,0250
Intr-un studiu suplimentar privind psoriazisul (CLEAR) au fost evaluati 676 pacienti. Secukinumab 300 mg a indeplinit criteriile finale principale si secundare, demonstrand superioritate fata de ustekinumab, prin prisma raspunsului PASI 90 in saptamana 16(criteriu final principal), viteza debutului raspunsului PASI 75 in saptamana 4 si raspunsul PASI 90 pe termen lung in saptamana 52. La inceputul studiului, a fost observata o eficacitate mai mare a secukinumab comparativ cu ustekinumab pentru criteriile finale PASI 75/90/100 si raspuns IGA mod 2011 0 sau 1 (curat sau
aproape curat), care a continuat sa existe pana in saptamana 52.
Tabelul 6 Rezumat al răspunsului clinic din Studiul CLEAR
| Saptamana 4 | Saptamana 16 | Saptamana 52 | ||||
| Secukinumab 300 mg | Ustekinumab* | Secukinumab 300 mg | Ustekinumab* | Secukinumab 300 mg | Ustekinumab* | |
| Numar de pacienţi | 334 | 335 | 334 | 335 | 334 | 335 |
| Raspuns PASI 75n (%) | 166 (49,7%)** | 69 (20,6%) | 311 (93,1%) | 276 (82,4%) | 306 (91,6%) | 262 (78,2%) |
| Raspuns PASI 90 n (%) | 70 (21,0%) | 18 (5,4%) | 264 (79,0%)** | 192 (57,3%) | 250 (74,9%)*** | 203 (60,6%) |
| Raspuns PASI 100n (%) | 14 (4,2%) | 3 (0,9%) | 148 (44,3%) | 95 (28,4%) | 150 (44,9%) | 123 (36,7%) |
| Raspuns IGA mod 2011 „curat” sau„aproape curat” n (%) | 128 (38,3%) | 41 (12,2%) | 278 (83,2%) | 226 (67,5%) | 261 (78,1%) | 213 (63,6%) |
* Pacientilor tratati cu secukinumab li s-au administrat doze de 300 mg in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmate de aceeasi doza administrata la intervale de 4 saptamani pana in Saptamana 52. Pacientilor tratati cu ustekinumab li s-au administrat 45 mg sau 90 mg in saptamanile 0 si 4, apoi la intervale de 12 saptamani pana in saptamana 52 (dozele au fost calculate in functie de greutate si conform dozelor si modului de administrare aprobate)
** valori p comparativ cu ustekinumab: p sub 0,0001 pentru criteriul final principal PASI 90 in saptamana 16 si criteriul final secundar PASI 75 in saptamana 4
*** valori p comparativ cu ustekinumab: p=0,0001 criteriul final secundar PASI 90 in saptamana 52
Secukinumab a fost eficace la pacientii carora nu li s-a mai administrat tratament sistemic, la pacientii carora nu li s-a administrat tratament biologic anterior, la cei expusi la tratament biologic/anti-TNF si anterior si la pacientii la care tratamentul biologic/anti-TNF a esuat. Ameliorarile PASI 75 la pacientii cu artrita psoriazica concomitenta la momentul initial au fost similare cu cele asociate pacientilor cu psoriazis in placi.
Secukinumab a fost asociat cu instalarea rapida a eficacitatii cu o reducere de 50% a valorii PASI medii pana in saptamana 3 la o doza de 300 mg.
Figura 1 Modificarea procentuala in timp a mediei scorului PASI fata de valoarea initiala in Studiul 1 (ERASURE)
Saptamani de tratament
n = numar de pacienti evaluabili
secukinumab 150 mg (n=243) secukinumab 300 mg (n=245)
Placebo (n=245)
Modificare procentaj PASI fata de valoarea initiala
m = Numar de pacienti evaluable
Localizari specifice/forme specifice ale psoriazisului in placi
In doua studii suplimentare, controlate cu placebo, s-a observat o ameliorare atat a psoriazisului la nivelul unghiilor (TRANSFIGURE, 198 pacienti), cat si la nivelul psoriazisului palmoplantar in placi (GESTURE, 205 pacienti). In studiul TRANSFIGURE, secukinumab a fost superior placebo in saptamana 16 (46,1% pentru 300 mg, 38,4% pentru 150 mg si 11,7% pentru placebo), conform evaluarii imbunatatirii semnificative fata de valoarea initiala a Indicelui severitatii psoriazisului la nivelul unghiilor (Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %)) pentru pacientii cu psoriazis in placi moderat pana la sever, cu implicarea unghiilor. In studiul GESTURE, secukinumab a fost superior placebo in saptamana 16 (33,3% pentru 300 mg, 22,1% pentru 150 mg si 1,5% pentru placebo) conform evaluarii imbunatatirii semnificative a raspunsului ppIGA 0 sau 1 (curat sau aproape curat) pentru pacientii cu psoriazis palmoplantar in placi moderat pana la sever.
Un studiu controlat cu placebo a evaluat 102 pacienti cu psoriazis moderat pana la sever la nivelul scalpului, definit ca scor al Indicelui severitatii psoriazisului la nivelul scalpului (PSSI) 12, scor IGA mod 2011 privind scalpul de 3 sau mai mare si minimum 30% din suprafata scalpului afectata.
Secukinumab 300 mg a fost superior placebo in saptamana 12 conform evaluarii dupa ameliorarea semnificativa fata de valoarea initiala atat a raspunsului PSSI 90 (52,9% comparativ cu 2,0%), cat si a raspunsului IGA mod 2011 0 sau 1 numai la nivelul scalpului (56,9% comparativ cu 5,9%).
Imbunatatirea ambelor criterii finale a fost sustinuta la pacientii cu secukinumab care au continuat tratamentul pana in saptamana 24.
Calitatea vietii/rezultate raportate de pacienti
Au fost demonstrate imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic in saptamana 12 (Studiile 1-4) fata de valoarea initiala comparativ cu placebo ale DLQI (Dermatology Life Quality Index/Index al calitatii vietii din punct de vedere dermatologic). Scaderile medii (imbunatatiri) ale DLQI fata de valoarea initiala au variat de la -10,4 la -11,6 la administrarea secukinumab 300 mg, de la -7,7 la -10,1 la administrarea secukinumab 150 mg, comparativ cu -1,1 la -1,9 la administrarea
placebo in saptamana 12. Aceste imbunatatiri au fost mentinute timp de 52 saptamani (Studiile 1 si 2).
Patruzeci de procente dintre participantii la Studiile 1 si 2 au finalizat Psoriasis Symptom Diary©/Jurnalul simptomelor psoriazisului. Pentru participantii care au finalizat jurnalul in cadrul fiecaruia dintre aceste studii, au fost demonstrate imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic in saptamana 12 fata de valoarea initiala comparativ cu placebo in ceea ce priveste semnele si simptomele raportate de pacienti, si anume prurit, durere si descuamare.
Au fost evidentiate imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic ale DLQI in saptamana 4 fata de valoarea initiala la pacientii tratati cu secukinumab comparativ cu pacientii tratati cu ustekinumab (CLEAR), imbunatatiri care s-au mentinut pana la 52 saptamani.
Imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic privind semnele si simptomele raportate de pacienti, si anume prurit, durere si descuamare, in saptamana 16 si saptamana 52 (CLEAR) au fost evidentiate in Jurnalul simptomelor psoriazisului© la pacientii tratati cu secukinumab comparativ cu pacientii tratati cu ustekinumab.
In studiul privind psoriazisul scalpului au fost evidentiate imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic (scaderi) in saptamana 12 fata de valoarea initiala ale semnelor si simptomelor raportate de pacienti, si anume prurit, durere si descuamare la nivelul scalpului, comparativ cu placebo.
Flexibilitatea dozelor in psoriazisul in placi
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, a evaluat doua doze de mentinere a tratamentului (300 mg la 2 saptamani [Q2W] si 300 mg la 4 saptamani [Q4W]), administrate sub forma de seringa preumpluta 150 mg la 331 pacienti, cu masa corporala 90 kg, cu psoriazis moderat pana la sever. Pacientii au fost randomizati 1:1 dupa cum urmeaza:
secukinumab 300 mg in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4, urmat de aceeasi doza, la interval de 2 saptamani (Q2W) pana in saptamana 52 (n=165).
secukinumab 300 mg in saptamanile 0, 1, 2, 3 si 4 , urmat de aceeasi doza, la interval de 4 saptamani (Q4W) pana in saptamana 16 (n=166).
Pacientii randomizati pentru a li se administra secukinumab 300 mg Q4W, respondenti PASI 90 in saptamana 16, au continuat administrarea aceleiasi scheme de dozare pana in saptamana 52. Pacientii randomizati pentru a li se administra secukinumab 300 mg Q4W, non-respondenti PASI 90 in saptamana 16, fie au continuat administrarea aceleiasi scheme de dozare, fie au fost realocati pentru a administra secukinumab 300 mg Q2W pana in saptamana 52.
Per total, ratele de raspuns eficace pentru grupul tratat cu schema de tratament cu administrare la 2 saptamani au fost mai mari comparativ cu cele ale grupului tratat cu schema de tratament cu administrare la 4 saptamani (Tabelul 7).
Tabelul 7 Rezumat al raspunsului clinic in studiul privind flexibilitatea dozelor in psoriazisul in placi *
| Saptamana 16 | Saptamana 52 | |||
| secukinumab 300 mg Q2W | secukinumab 300 mg Q4W | secukinumab 300 mg Q2 | ||